stringtranslate.com

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор ( G-CSF или GCSF ), также известный как колониестимулирующий фактор 3 ( CSF 3 ), представляет собой гликопротеин , который стимулирует костный мозг вырабатывать гранулоциты и стволовые клетки и высвобождать их в кровоток . [5] [6]

Функционально это цитокин и гормон , тип колониестимулирующего фактора , который вырабатывается рядом различных тканей . Фармацевтические аналоги встречающегося в природе Г -КСФ называются филграстим и ленограстим .

G-CSF также стимулирует выживаемость, пролиферацию, дифференцировку и функцию предшественников нейтрофилов и зрелых нейтрофилов .

Биологическая функция

G-CSF продуцируется эндотелием , макрофагами и рядом других иммунных клеток. Природный человеческий гликопротеин существует в двух формах: белок , состоящий из 174 и 177 аминокислот , с молекулярной массой 19 600 граммов на моль . Более распространенная и более активная форма из 174 аминокислот использовалась при разработке фармацевтических продуктов с помощью технологии рекомбинантной ДНК (рДНК). [ нужна цитата ]

белые кровяные клетки
Рецептор G-CSF присутствует на клетках-предшественниках костного мозга и в ответ на стимуляцию G-CSF инициирует пролиферацию и дифференцировку в зрелые гранулоциты . G-CSF стимулирует выживание, пролиферацию, дифференцировку и функцию предшественников нейтрофилов и зрелых нейтрофилов . G-CSF регулирует их с помощью янус-киназы (JAK)/преобразователя сигнала и активатора транскрипции (STAT) и пути передачи сигнала Ras/ митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) и фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K)/ протеинкиназы B (Akt). . [ нужна цитата ]
Кроветворная система
Г-КСФ также является мощным индуктором мобилизации гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) из костного мозга в кровоток, хотя было показано, что он не влияет напрямую на мобилизуемые гемопоэтические предшественники. [7]
Нейроны
G-CSF также может действовать на нейрональные клетки как нейротрофический фактор. Действительно, его рецептор экспрессируется нейронами головного и спинного мозга. Действие G-CSF на центральную нервную систему заключается в индуцировании нейрогенеза , повышении нейропластичности и противодействии апоптозу . [8] [9] Эти свойства в настоящее время исследуются для разработки методов лечения неврологических заболеваний, таких как церебральная ишемия .

Генетика

Ген G-CSF расположен на хромосоме 17 , локус q11.2-q12. Нагата и др. обнаружили, что ген GCSF имеет четыре интрона и что два разных полипептида синтезируются из одного и того же гена путем дифференциального сплайсинга мРНК. [10]

Два полипептида различаются наличием или отсутствием трех аминокислот. Исследования экспрессии показывают, что оба обладают подлинной активностью GCSF.

Считается, что стабильность мРНК G-CSF регулируется элементом РНК, называемым элементом, дестабилизирующим стволовую петлю фактора G-CSF .

Медицинское использование

Нейтропения, вызванная химиотерапией

Химиотерапия может вызвать миелосупрессию и неприемлемо низкий уровень лейкоцитов ( лейкопению ), что делает пациентов восприимчивыми к инфекциям и сепсису . G-CSF стимулирует выработку гранулоцитов , типа лейкоцитов. В онкологии и гематологии рекомбинантная форма G-CSF используется у некоторых онкологических больных для ускорения выздоровления и снижения смертности от нейтропении после химиотерапии , что позволяет применять более интенсивные схемы лечения. [11] Его вводят онкологическим больным подкожно или внутривенно. [12] Модель QSP производства нейтрофилов и модель PK/PD цитотоксического химиотерапевтического препарата (Залипсис) были разработаны для оптимизации использования G-CSF в схемах химиотерапии с целью предотвращения легкой нейтропении. [13]

Впервые G-CSF был опробован в качестве терапии нейтропении, вызванной химиотерапией, в 1988 году. Лечение хорошо переносилось, и было отмечено дозозависимое увеличение количества циркулирующих нейтрофилов. [14]

Исследование на мышах показало, что G-CSF может снижать минеральную плотность костей . [15]

Было показано, что введение G-CSF ослабляет потерю теломер , связанную с химиотерапией. [16]

Использование при лекарственной нейтропении.

Нейтропения может быть серьезным побочным эффектом клозапина , антипсихотического препарата при лечении шизофрении . G-CSF может восстановить количество нейтрофилов. После возвращения к исходному уровню после прекращения приема препарата иногда его можно безопасно возобновить с добавлением Г-КСФ. [17] [18]

До сдачи крови

G-CSF также используется для увеличения количества гемопоэтических стволовых клеток в крови донора перед их сбором с помощью лейкафереза ​​для использования при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток . С этой целью G-CSF кажется безопасным во время беременности во время имплантации , а также во втором и третьем триместрах беременности . [19] Грудное вскармливание следует прекратить в течение трех дней после введения спинномозговой жидкости, чтобы обеспечить ее выведение из молока. [19] Люди, которым вводили колониестимулирующие факторы, не имеют более высокого риска развития лейкемии , чем люди, которым этого не делали. [19]

Трансплантация стволовых клеток

G-CSF также может вводиться реципиенту при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток , чтобы компенсировать режимы кондиционирования . [16]

Побочный эффект

Кожное заболевание синдром Свита является известным побочным эффектом применения этого препарата. [20]

История

Мышиный гранулоцитарно-колониестимулирующий фактор (G-CSF) был впервые обнаружен и очищен в Институте Уолтера и Элизы Холл , Австралия , в 1983 году [21] , а человеческая форма была клонирована группами из Японии и Германии / США в 1986 году. [10] ] [22]

FDA одобрило первый биоаналог Neulasta в июне 2018 года. Он производится компанией Mylan и продается под торговой маркой Fulphila. [23]

Фармацевтические варианты

Рекомбинантный человеческий G-CSF (rhG-CSF), синтезированный в системе экспрессии E. coli , называется филграстимом . Структура филграстима незначительно отличается от структуры природного гликопротеина. В большинстве опубликованных исследований использовался филграстим.

Филграстим впервые был продан компанией Amgen под торговой маркой Neupogen . Несколько биогенерических версий теперь также доступны на таких рынках, как Европа и Австралия. Филграстим (Нейпоген) и ПЭГ-филграстим (Нэуласта) представляют собой две коммерчески доступные формы rhG-CSF. Форма ПЭГ ( полиэтиленгликоля ) имеет гораздо более длительный период полураспада , что снижает необходимость ежедневных инъекций.

Другая форма rhG-CSF, называемая ленограстимом , синтезируется в клетках яичника китайского хомячка (клетки CHO). Поскольку это система экспрессии клеток млекопитающих, ленограстим неотличим от природного человеческого G-CSF, состоящего из 174 аминокислот. Никаких клинических или терапевтических последствий различий между филграстимом и ленограстимом пока не выявлено, но формальных сравнительных исследований нет.

Исследовать

G-CSF, если его вводить сразу после воздействия радиации, может улучшить количество лейкоцитов, и его накапливают для использования в случае радиационных инцидентов. [24] [25]

В 2004 году компания Mesoblast планировала использовать G-CSF для лечения дегенерации сердца путем введения его в кровоток, а также SDF (фактор, полученный из стромальных клеток) непосредственно в сердце. [26]

На мышиной модели болезни Альцгеймера было показано, что G-CSF уменьшает воспаление , снижает нагрузку на бета-амилоид и обращает вспять когнитивные нарушения . [27]

Благодаря своим нейропротекторным свойствам G-CSF в настоящее время исследуется при церебральной ишемии в клинической фазе IIb [28] , и опубликовано несколько клинических пилотных исследований по другим неврологическим заболеваниям, таким как боковой амиотрофический склероз [29]. Комбинация человеческого G-CSF Было показано, что клетки пуповинной крови уменьшают нарушения в результате хронической черепно-мозговой травмы у крыс. [30]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000108342 — Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000038067 — Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Деотаре Ю, Аль-Даусари Дж., Коубан С., Липтон Дж. Х. (сентябрь 2015 г.). «Костный мозг, обработанный G-CSF, как источник стволовых клеток для аллотрансплантации: новый взгляд на концепцию». Трансплантация костного мозга . 50 (9): 1150–6. дои : 10.1038/bmt.2015.80. PMID  25915812. S2CID  20774089.
  6. ^ Тэй Дж., Левеск Дж.П., Винклер И.Г. (декабрь 2016 г.). «Клеточные игроки мобилизации гемопоэтических стволовых клеток в нише костного мозга». Международный журнал гематологии . 105 (2): 129–140. дои : 10.1007/s12185-016-2162-4 . ПМИД  27943116.
  7. ^ Томас Дж., Лю Ф., Линк, округ Колумбия (май 2002 г.). «Механизмы мобилизации кроветворных предшественников с гранулоцитарным колониестимулирующим фактором». Современное мнение в гематологии . 9 (3): 183–9. дои : 10.1097/00062752-200205000-00002. PMID  11953662. S2CID  5774130.
  8. ^ Шнайдер А., Крюгер С., Штайгледер Т., Вебер Д., Питцер С., Лааге Р., Ароновски Дж., Маурер М.Х., Гасслер Н., Миер В., Хассельблатт М., Коллмар Р., Шваб С., Зоммер С., Бах А., Кун Х.Г., Шебитц. WR (август 2005 г.). «Гематопоэтический фактор G-CSF представляет собой нейрональный лиганд, который противодействует запрограммированной гибели клеток и управляет нейрогенезом». Журнал клинических исследований . 115 (8): 2083–98. дои : 10.1172/JCI23559. ПМЦ 1172228 . ПМИД  16007267. 
  9. ^ Питцер С, Крюгер С, Плаас С, Кирш Ф, Диттген Т, Мюллер Р, Лааге Р, Кастнер С, Зюсс С, Спельген Р, Энрикес А, Эренрайх Х, Шебитц В.Р., Бах А, Шнайдер А (декабрь 2008 г.). «Гранулоцитарно-колониестимулирующий фактор улучшает исход мышиной модели бокового амиотрофического склероза». Мозг . 131 (Часть 12): 3335–47. дои : 10.1093/brain/awn243. ПМК 2639207 . ПМИД  18835867. 
  10. ^ ab Нагата С, Цучия М, Асано С, Казиро Ю, Ямазаки Т, Ямамото О, Хирата Ю, Кубота Н, Охеда М, Номура Х (1986). «Молекулярное клонирование и экспрессия кДНК для колониестимулирующего фактора гранулоцитов человека». Природа . 319 (6052): 415–8. Бибкод : 1986Natur.319..415N. дои : 10.1038/319415a0. PMID  3484805. S2CID  4325026.
  11. ^ Лайман Г.Х., Дейл Д.К., Кулакова Е., Поневьерски М.С., Вольф Д.А., Кудерер Н.М., Хуанг М., Кроуфорд Дж. (октябрь 2013 г.). «Влияние гранулоцитарного колониестимулирующего фактора на интенсивность дозы химиотерапии и выживаемость при раке: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований». Анналы онкологии . 24 (10): 2475–84. doi : 10.1093/annonc/mdt226. ПМЦ 3841419 . ПМИД  23788754. 
  12. ^ «Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF)» . Исследования рака Великобритании . Проверено 12 ноября 2014 г.
  13. ↑ Крейг М., Хамфрис А.Р., Некка Ф., Белэр Дж., Ли Дж., Макки MC (21 ноября 2015 г.). «Динамика нейтрофилов во время одновременной химиотерапии и введения G-CSF: математическое моделирование помогает оптимизировать дозу для минимизации нейтропении». Журнал теоретической биологии . 385 : 77–89. Бибкод : 2015JThBi.385...77C. дои : 10.1016/j.jtbi.2015.08.015. ПМИД  26343861.
  14. ^ Морстин Дж., Кэмпбелл Л., Соуза Л.М., Алтон Н.К., Кич Дж., Грин М., Шеридан В., Меткалф Д., Фокс Р. (март 1988 г.). «Влияние гранулоцитарного колониестимулирующего фактора на нейтропению, вызванную цитотоксической химиотерапией». Ланцет . 1 (8587): 667–72. дои : 10.1016/S0140-6736(88)91475-4. PMID  2895212. S2CID  21255495.
  15. ^ Хирбе AC, Улучкан О, Морган Э.А., Иглтон MC, Прайор Дж.Л., Пивника-Вормс Д., Тринкаус К., Апичелли А., Вейлбахер К. (апрель 2007 г.). «Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор усиливает рост опухоли костей у мышей остеокласт-зависимым образом». Кровь . 109 (8): 3424–31. doi : 10.1182/blood-2006-09-048686. ПМЦ 1852257 . ПМИД  17192391. 
  16. ^ ab Шипер-Кравиц М., Узиэль О., Шапиро Х., Радней Дж., Кац Т., Роу Дж. М., Лишнер М., Лахав М. (январь 2003 г.). «Введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора повышает активность теломеразы в CD34+ кроветворных клетках и может предотвратить истощение теломер после химиотерапии». Британский журнал гематологии . 120 (2): 329–36. дои : 10.1046/j.1365-2141.2003.04043.x. PMID  12542495. S2CID  5785335.
  17. ^ Майлз Н. (октябрь 2017 г.). «Использование гранулоцитарно-колониестимулирующего фактора для предотвращения рецидивирующей нейтропении, вызванной клозапином, при повторном приеме препарата: систематический обзор литературы и клинических рекомендаций». Австралийский и новозеландский журнал психиатрии . 51 (10): 980–989. дои : 10.1177/0004867417720516 . ПМИД  28747065.
  18. ^ Лалли Дж. (октябрь 2017 г.). «Использование гранулоцитарного колониестимулирующего фактора при повторном применении клозапина: систематический обзор». Журнал клинической психофармакологии . 37 (5): 600–604. doi :10.1097/JCP.0000000000000767. PMID  28817489. S2CID  41269943.
  19. ^ abc Песах I, Шимони А, Наглер А (2013). «Гранулоцитарно-колониестимулирующий фактор для донорства гемопоэтических стволовых клеток от здоровых женщин-доноров во время беременности и лактации: что мы знаем?». Обновление репродукции человека . 19 (3): 259–67. дои : 10.1093/humupd/dms053 . ПМИД  23287427.
  20. ^ Пайдаш С., Сахин Б., Сейрек Э., Сойлу М., Гонлусен Г., Ачар А., Тунсер I (сентябрь 1993 г.). «Синдром Свита, связанный с G-CSF». Британский журнал гематологии . 85 (1): 191–2. doi :10.1111/j.1365-2141.1993.tb08668.x. PMID  7504506. S2CID  414133.
  21. ^ Меткалф Д. (июль 1985 г.). «Гранулоцитарно-макрофагальные колониестимулирующие факторы». Наука . 229 (4708): 16–22. Бибкод : 1985Sci...229...16M. doi : 10.1126/science.2990035. PMID  2990035. S2CID  45170361.
  22. ^ Соуза Л.М., Бун Т.К., Габрилове Дж., Лай П.Х., Жебо К.М., Мердок, округ Колумбия, Чазин В.Р., Брушевски Дж., Лу Х., Чен К.К. (апрель 1986 г.). «Рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор: влияние на нормальные и лейкемические миелоидные клетки». Наука . 232 (4746): 61–5. Бибкод : 1986Sci...232...61S. дои : 10.1126/science.2420009. ПМИД  2420009.
  23. ^ Комиссар Оо (11 сентября 2019 г.). «Сообщения для прессы — FDA одобряет первый биоаналог Neulasta, который поможет снизить риск заражения во время лечения рака». www.fda.gov .
  24. ^ Вайсдорф Д., Чао Н., Васеленко Дж.К., Дайняк Н., Армитидж Дж.О., Макнис I, Confer D (июнь 2006 г.). «Острое лучевое поражение: планирование на случай непредвиденных обстоятельств для сортировки, поддерживающей терапии и трансплантации». Биология трансплантации крови и костного мозга . 12 (6): 672–82. дои : 10.1016/j.bbmt.2006.02.006 . ПМИД  16737941.
  25. ^ Вайнсток DM, Дело C, Бадер Дж.Л., Чао Нью-Джерси, Коулман CN, Хэтчетт Р.Дж., Вайсдорф DJ, Confer DL (июнь 2008 г.). «Радиологические и ядерные события: планирование действий в чрезвычайных ситуациях для гематологов/онкологов». Кровь . 111 (12): 5440–5. doi : 10.1182/blood-2008-01-134817. ПМК 2424146 . ПМИД  18287516. 
  26. ^ Финкель Э (2005). Стволовые клетки: споры на границах науки . Воронье гнездо: ABC Books. ISBN 978-0-7333-1248-9.
  27. ^ Санчес-Рамос Дж., Сонг С., Сава В., Кэтлоу Б., Лин Икс, Мори Т., Цао С., Арендаш Г.В. (сентябрь 2009 г.). «Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор снижает амилоидную нагрузку в мозге и обращает вспять когнитивные нарушения у мышей с болезнью Альцгеймера». Нейронаука . 163 (1): 55–72. doi : 10.1016/j.neuroscience.2009.05.071. ПМК 5966834 . ПМИД  19500657. 
  28. ^ «AXIS 2: AX200 для лечения ишемического инсульта - полнотекстовый просмотр - ClinicalTrials.gov» . www.clinicaltrials.gov .
  29. ^ Чжан Ю, Ван Л, Фу Ю, Сун Х, Чжао Х, Дэн М, Чжан Дж, Фань Д (2009). «Предварительное исследование влияния гранулоцитарного колониестимулирующего фактора на боковой амиотрофический склероз». Боковой амиотрофический склероз . 10 (5–6): 430–1. дои : 10.3109/17482960802588059. PMID  19922135. S2CID  43087598.
  30. ^ Акоста С.А., Тадзири Н., Шинозука К., Исикава Х., Санберг П.Р., Санчес-Рамос Дж., Сонг С., Канеко Ю., Борлонган CV (2014). «Комбинированная терапия клетками пуповинной крови человека и гранулоцитарным колониестимулирующим фактором уменьшает гистопатологические и двигательные нарушения в экспериментальной модели хронической черепно-мозговой травмы». ПЛОС ОДИН . 9 (3): е90953. Бибкод : 2014PLoSO...990953A. дои : 10.1371/journal.pone.0090953 . ПМЦ 3951247 . ПМИД  24621603. 

дальнейшее чтение

Внешние ссылки