Транспортер ГАМК тип 1

Белкокодирующий ген у вида Homo sapiens

Транспортер 1 ГАМК ( GAT1 ), также известный как натрий- и хлорид-зависимый транспортер 1 ГАМК, представляет собой белок , который у человека кодируется геном SLC6A1 и принадлежит к семейству транспортеров растворенного переносчика 6 (SLC6). ^{[5] [6] [7]} Он опосредует транслокацию гамма-аминомасляной кислоты из внеклеточного во внутриклеточное пространство в тканях головного мозга и центральной нервной системы в целом. ^{[8] [9]}

Состав

GAT1 представляет собой белок из 599 аминокислот, состоящий из 12 трансмембранных доменов с внутриклеточным N-концом и С-концом . ^{[10] [8]}

Функция

GAT1 представляет собой переносчик гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), который удаляет ГАМК из синаптической щели, доставляя ее в пресинаптические нейроны (где ГАМК может быть переработана) и астроциты (где ГАМК может расщепляться). ^{[11] [12]} Транспортер ГАМК 1 использует энергию рассеяния градиента Na ⁺ , чему способствует наличие градиента Cl ^- , для перемещения ГАМК через мембраны нейронов ЦНС. Стехиометрия транспортера ГАМК 1 составляет 2 Na ⁺ : 1 Cl ⁻ : 1 ГАМК. ^[13] Наличие обмена Cl- ^/ Cl- ^также предполагается, поскольку Cl- ^, транспортируемый через мембрану, не влияет на суммарный заряд. ^[14] ГАМК также является основным тормозным нейромедиатором в коре головного мозга и имеет в ней самый высокий уровень экспрессии. ^[15] Аффинность ГАМК ( K m ) мышиной изоформы GAT1 составляет 8 мкМ. ^[16]

В мозгу взрослого млекопитающего глутамат превращается в ГАМК с помощью фермента глутаматдекарбоксилазы (GAD) вместе с добавлением витамина B6. Затем ГАМК упаковывается и высвобождается в постсинаптические окончания нейронов после синтеза. ГАМК также может использоваться для образования сукцината, который участвует в цикле лимонной кислоты . ^{[17] [10]} Было показано, что поглощение везикул отдает приоритет вновь синтезированной ГАМК над предварительно сформированной ГАМК, хотя причины этого механизма в настоящее время не до конца понятны.

Регуляция модульного функционирования GAT во многом зависит от множества вторичных мессенджеров и синаптических белков. ^[10]

Транслокационный цикл

На протяжении всего цикла транслокации GAT1 принимает три разные конформации:

1. Открытый выход. В этой конформации 2 внеклеточных иона Na ⁺ переносятся в нейрон совместно с 1 ГАМК и 1 Cl-, ^{которые} связываются с пустым транспортером, тем самым делая его полностью загруженным. У прокариот было обнаружено, что для транспорта не требуется ^Cl- . У млекопитающих ион Cl- ^{необходим} для компенсации положительного заряда Na ⁺ и поддержания надлежащего мембранного потенциала. ^[10]
2. Окклюдированный. После полной загрузки эта конформация предотвращает выброс ионов/субстрата в цитоплазму или внеклеточное пространство/синапс. Na ⁺ , Cl- ^и ГАМК связываются с транспортером до тех пор, пока он не изменит конформацию. ^[10]
3. Открыт для входа. Транспортер, который раньше был обращен к синапсу, становится обращенным внутрь и теперь может высвобождать ионы и ГАМК в цитоплазму нейрона. Опустев, транспортер закрывает место связывания и переворачивается наружу, чтобы начать новый цикл транслокации. ^[10]

Клиническое значение

Исследования показали, что у пациентов с шизофренией синтез и экспрессия ГАМК изменены, что привело к выводу, что транспортер ГАМК-1, который добавляет и удаляет ГАМК из синаптической щели, играет роль в развитии неврологических расстройств, таких как шизофрения . ^{[18] [19]} ГАМК и ее предшественник глутамат выполняют противоположные функции в нервной системе. Глутамат считается возбуждающим нейромедиатором, а ГАМК – тормозным нейромедиатором. Дисбаланс глутамата и ГАМК способствует развитию различных неврологических патологий. ^[17]

Дисбаланс ГАМКергической нейротрансмиссии участвует в патофизиологии различных неврологических заболеваний, таких как эпилепсия, болезнь Альцгеймера и инсульт. ^[20]

Исследование на крысах с генетической абсансной эпилепсией из Страсбурга ( GAERS ) показало, что плохое поглощение ГАМК GAT1 вызывает увеличение тонического тока ГАМК _А. В двух наиболее изученных формах абсанс-эпилепсии основную роль в развитии приступов играют синаптические рецепторы ГАМК _А , включая GAT1. Блокирование GAT1 у крыс из неэпилептического контроля (NEC) приводило к увеличению тонического тока до скорости, аналогичной скорости GAERS того же возраста. Этот общий участок клеточного контроля указывает на возможную цель для будущих методов лечения приступов. ^[21]

Также было обнаружено, что глутамат и ГАМК взаимодействуют в одиночном ядре (NTS), паравентрикулярном ядре (PVN) и ростральном вентролатеральном мозговом веществе (RVLM) головного мозга, модулируя артериальное давление. ^[22]

Взаимодействия

Было показано, что SLC6A1 взаимодействует с STX1A . ^{[23] [24] [25]}

Смотрите также

• Семейство растворенных носителей
• Транспортер ГАМК 2
• Транспортер ГАМК 3
• SLC6A1 эпилептическая энцефалопатия

Рекомендации

1. GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000157103 - Ensembl , май 2017 г.
2. GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000030310 - Ensembl , май 2017 г.
3. "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
4. "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
5. Хуан Ф., Ши Л.Дж., Хэн Х.Х., Фэй Дж., Го Л.Х. (сентябрь 1995 г.). «Присвоение локуса гена-переносчика ГАМК человека (GABATHG) хромосоме 3p24-p25». Геномика . 29 (1): 302–304. дои : 10.1006/geno.1995.1253. ПМИД  8530094.
6. «Ген Энтрез: семейство 6 растворенных носителей SLC6A1 (переносчик нейротрансмиттеров, ГАМК), член 1» .
7. Сцимеми А (2014). «Структура, функции и пластичность транспортеров ГАМК». Границы клеточной нейронауки . 8 : 161. дои : 10.3389/fncel.2014.00161 . ПМК 4060055 . ПМИД  24987330. 
8. Гонсалес-Бургос Дж. (2010). «Переносчик ГАМК GAT1: решающий фактор активации рецептора ГАМКА в корковых цепях?». Фармакология ГАМК-рецепторов – дань уважения Норману Бауэри . Достижения фармакологии. Том. 58. стр. 175–204. дои : 10.1016/S1054-3589(10)58008-6. ISBN 9780123786470. ПМИД  20655483.
9. Йоханнесен К.М., Гарделла Э., Линнанкиви Т., Кураж С., де Сен-Мартен А., Лехесйоки А.Е. и др. (февраль 2018 г.). «Определение фенотипического спектра мутаций SLC6A1». Эпилепсия . 59 (2): 389–402. дои : 10.1111/epi.13986. ПМЦ 5912688 . ПМИД  29315614. 
10. Зафар С, Джабин I (2018). «Структура, функция и модуляция транспортера 1 γ-аминомасляной кислоты (GAT1) при неврологических расстройствах: фармакоинформационная перспектива». Границы в химии . 6 : 397. Бибкод :2018FrCh....6..397Z. дои : 10.3389/fchem.2018.00397 . ПМК 6141625 . ПМИД  30255012. 
11. Хирунсатит Р., Джордж Э.Д., Липска Б.К., Эльвафи Х.М., Сандер Л., Ириголлен К.М. и др. (январь 2009 г.). «Полиморфизм вставки двадцати одной пары оснований создает энхансерный элемент и усиливает активность промотора транспортера SLC6A1 GABA». Фармакогенетика и геномика . 19 (1): 53–65. дои : 10.1097/FPC.0b013e328318b21a. ПМЦ 2791799 . ПМИД  19077666. 
12. Мэдсен К.К., Хансен Г.Х., Даниэльсен Э.М., Шусбо А. (февраль 2015 г.). «Субклеточная локализация транспортеров ГАМК и ее значение для управления судорогами». Нейрохимические исследования . 40 (2): 410–419. дои : 10.1007/s11064-014-1494-9. PMID  25519681. S2CID  19008879.
13. Джин XT, Гальван А, Вичманн Т, Смит Ю (28 июля 2011 г.). «Локализация и функция транспортеров ГАМК GAT-1 и GAT-3 в базальных ганглиях». Границы системной нейронауки . 5 : 63. дои : 10.3389/fnsys.2011.00063 . ПМЦ 3148782 . ПМИД  21847373. 
14. Лу Д.Д., Эскандари С., Бурер К.Дж., Саркар Х.К., Райт Э.М. (декабрь 2000 г.). «Роль Cl- в электрогенных Na+-связанных котранспортерах GAT1 и SGLT1». Журнал биологической химии . 275 (48): 37414–37422. дои : 10.1074/jbc.M007241200 . ПМИД  10973981.
15. Конти Ф, Минелли А, Мелоне М (июль 2004 г.). «Транспортеры ГАМК в коре головного мозга млекопитающих: локализация, развитие и патологические последствия». Исследования мозга. Обзоры исследований мозга . 45 (3): 196–212. doi : 10.1016/j.brainresrev.2004.03.003. PMID  15210304. S2CID  19003675.
16. Чжоу Ю, Данболт, Северная Каролина (2013). «Переносчики ГАМК и глутамата в мозге». Границы эндокринологии . 4 : 165. дои : 10.3389/fendo.2013.00165 . ПМЦ 3822327 . ПМИД  24273530. 
17. Аллен М.Дж., Сабир С., Шарма С. (2022). «ГАМК-рецептор». СтатПерлс . Остров сокровищ (Флорида): StatPearls Publishing. ПМИД  30252380 . Проверено 11 апреля 2022 г.
18. Волк Д., Остин М., Пьерри Дж., Сэмпсон А., Льюис Д. (февраль 2001 г.). «МРНК транспортера ГАМК-1 в префронтальной коре головного мозга при шизофрении: снижение экспрессии в подмножестве нейронов». Американский журнал психиатрии . 158 (2): 256–265. дои : 10.1176/appi.ajp.158.2.256. ПМИД  11156808.
19. Хашимото Т., Мацубара Т., Льюис Д.А. (2010). «[Шизофрения и кортикальная нейротрансмиссия ГАМК]». Сэйсин Синкейгаку Засси = Psychiatria et Neurologia Japonica . 112 (5): 439–452. ПМИД  20560363.
20. Кикингер С., Хеллсберг Э., Фрелунд Б., Шусбо А., Экер Г.Ф., Веллендорф П. (декабрь 2019 г.). «Структурные и молекулярные аспекты транспортера бетаин-ГАМК 1 (BGT1) и его связь с функцией мозга». Нейрофармакология . Транспортеры нейромедиаторов. 161 : 107644. doi :10.1016/j.neuropharm.2019.05.021. PMID  31108110. S2CID  156055973.
21. Коуп Д.В., Ди Джованни Дж., Файсон С.Дж., Орбан Г., Эррингтон AC, Лоринц М.Л. и др. (декабрь 2009 г.). «Усиленное тоническое ингибирование ГАМКА при типичной абсансной эпилепсии». Природная медицина . 15 (12): 1392–1398. дои : 10.1038/нм.2058. ПМЦ 2824149 . ПМИД  19966779. 
22. Dupont AG, Légat L (октябрь 2020 г.). «ГАМК является медиатором реакций артериального давления, опосредованных рецепторами АТ ₁ и АТ _{2 мозга».} Исследования гипертонии . 43 (10): 995–1005. дои : 10.1038/s41440-020-0470-9. PMID  32451494. S2CID  218864718.
23. Бекман М.Л., Бернштейн Э.М., Quick MW (август 1998 г.). «Протеинкиназа C регулирует взаимодействие между транспортером ГАМК и синтаксином 1А». Журнал неврологии . 18 (16): 6103–6112. doi : 10.1523/JNEUROSCI.18-16-06103.1998 . ПМЦ 6793212 . ПМИД  9698305. 
24. Quick MW (апрель 2002 г.). «Субстраты регулируют транспортеры гамма-аминомасляной кислоты синтаксин-зависимым образом». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (8): 5686–5691. Бибкод : 2002PNAS...99.5686Q. дои : 10.1073/pnas.082712899 . ПМЦ 122832 . ПМИД  11960023. 
25. Декен С.Л., Бекман М.Л., Боос Л., Квик М.В. (октябрь 2000 г.). «Скорость транспорта транспортеров ГАМК: регуляция N-концевым доменом и синтаксином 1А». Природная неврология . 3 (10): 998–1003. дои : 10.1038/79939. PMID  11017172. S2CID  11312913.

дальнейшее чтение

• Нельсон Х., Мандиян С., Нельсон Н. (август 1990 г.). «Клонирование транспортера ГАМК головного мозга человека». Письма ФЭБС . 269 ​​(1): 181–184. дои : 10.1016/0014-5793(90)81149-I . PMID  2387399. S2CID  34636220.
• Беннетт Э.Р., Каннер Б.И. (январь 1997 г.). «Топология мембраны GAT-1, (Na + + Cl-)-связанного переносчика гамма-аминомасляной кислоты из мозга крысы». Журнал биологической химии . 272 (2): 1203–1210. дои : 10.1074/jbc.272.2.1203 . ПМИД  8995422.
• Висмут Ю., член парламента Кавано, Каннер Б.И. (июнь 1997 г.). «Тирозин 140 транспортера гамма-аминомасляной кислоты GAT-1 играет решающую роль в распознавании нейротрансмиттера». Журнал биологической химии . 272 (26): 16096–16102. дои : 10.1074/jbc.272.26.16096 . ПМИД  9195904.
• ДеФелипе Дж., Гонсалес-Альбо MC (февраль 1998 г.). «Аксоны клеток-люстры иммунореактивны в отношении GAT-1 в неокортексе человека». НейроОтчёт . 9 (3): 467–470. дои : 10.1097/00001756-199802160-00020. PMID  9512391. S2CID  27446580.
• Конти Ф, Мелоне М, Де Биаси С, Минелли А, Бреча Н.К., Дукати А (июнь 1998 г.). «Нейрональная и глиальная локализация GAT-1, высокоаффинного транспортера плазматической мембраны гамма-аминомасляной кислоты, в коре головного мозга человека: с примечанием о его распространении в коре головного мозга обезьян». Журнал сравнительной неврологии . 396 (1): 51–63. doi :10.1002/(SICI)1096-9861(19980622)396:1<51::AID-CNE5>3.0.CO;2-H. PMID  9623887. S2CID  33438310.
• Огуд С.Дж., Вальдфогель Х.Дж., Мюнкль М.К., Фаулл Р.Л., Эмсон ПК (январь 1999 г.). «Локализация кальцийсвязывающих белков и информационной РНК транспортера ГАМК (GAT-1) в субталамическом ядре человека». Нейронаука . 88 (2): 521–534. дои : 10.1016/S0306-4522(98)00226-7. PMID  10197772. S2CID  2514970.
• Онг Вайоминг, Йео Т.Т., Балкар В.Дж., Гэри Л.Дж. (октябрь 1998 г.). «Световое и электронно-микроскопическое исследование GAT-1-положительных клеток коры головного мозга человека и обезьяны». Журнал нейроцитологии . 27 (10): 719–730. дои : 10.1023/А: 1006946717065. PMID  10640187. S2CID  39552099.
• Уитворт Т.Л., Quick MW (ноябрь 2001 г.). «Субстратно-индуцированная регуляция транспорта переносчиков гамма-аминомасляной кислоты требует фосфорилирования тирозина». Журнал биологической химии . 276 (46): 42932–42937. дои : 10.1074/jbc.M107638200 . ПМИД  11555659.
• Хачия Ю., Такашима С. (ноябрь 2001 г.). «Развитие ГАМКергических нейронов и их транспортера в височной коре человека». Детская неврология . 25 (5): 390–396. дои : 10.1016/S0887-8994(01)00348-4. ПМИД  11744314.
• Каннер Б.И. (февраль 2003 г.). «Трансмембранный домен I переносчика гамма-аминомасляной кислоты GAT-1 играет решающую роль в переходе между режимами утечки катионов и режимами транспорта». Журнал биологической химии . 278 (6): 3705–3712. дои : 10.1074/jbc.M210525200 . ПМИД  12446715.
• Зомот Э., Каннер Б.И. (октябрь 2003 г.). «Взаимодействие транспортера гамма-аминомасляной кислоты GAT-1 с нейротрансмиттером избирательно нарушается сульфгидрильной модификацией конформационно-чувствительного остатка цистеина, встроенного во внеклеточную петлю IV». Журнал биологической химии . 278 (44): 42950–42958. дои : 10.1074/jbc.M209307200 . ПМИД  12925537.
• Чжоу Ю, Беннетт Э.Р., Каннер Б.И. (апрель 2004 г.). «Доступность воды во внешней половине трансмембранного домена I транспортера ГАМК GAT-1 модулируется его лигандами». Журнал биологической химии . 279 (14): 13800–13808. дои : 10.1074/jbc.M311579200 . ПМИД  14744863.
• Ху Дж.Х., Ма Ю.Х., Цзян Дж., Ян Н., Дуань Ш., Цзян Ч.Ж. и др. (январь 2004 г.). «Когнитивные нарушения у мышей со сверхэкспрессией транспортера 1 гамма-аминомасляной кислоты (GAT1)». НейроОтчет . 15 (1): 9–12. дои : 10.1097/00001756-200401190-00003. PMID  15106822. S2CID  6407617.
• Корхов В.М., Фархан Х., Фрейссмут М., Ситте Х.Х. (декабрь 2004 г.). «Олигомеризация переносчика {гамма}-аминомасляной кислоты-1 обусловлена ​​взаимодействием полярных и гидрофобных взаимодействий в трансмембранной спирали II». Журнал биологической химии . 279 (53): 55728–55736. дои : 10.1074/jbc.M409449200 . ПМИД  15496410.

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .