stringtranslate.com

ГАТА3

GATA3 — это фактор транскрипции , который у людей кодируется геном GATA3 . Исследования на животных моделях и людях показывают, что он контролирует экспрессию широкого спектра биологически и клинически важных генов. [5] [6] [7]

Фактор транскрипции GATA3 имеет решающее значение для эмбрионального развития различных тканей, а также для воспалительных и гуморальных иммунных реакций и правильного функционирования эндотелия кровеносных сосудов . GATA3 играет центральную роль в аллергии и иммунитете против инфекций, вызываемых червями. [8] [9] Гаплонедостаточность GATA3 (т. е. потеря одного или двух унаследованных генов GATA3 ) приводит к врожденному заболеванию, называемому синдромом Бараката . [10] [11] [12]

Текущие клинические и лабораторные исследования сосредоточены на определении преимуществ прямого или косвенного блокирования действия GATA3 при воспалительных и аллергических заболеваниях, таких как астма. [10] Также предполагается, что он является клинически важным маркером для различных типов рака, особенно рака груди. Однако роль GATA3, если таковая имеется, в развитии этих видов рака изучается и остается неясной. [13]

Ген

Ген GATA3 расположен близко к концу короткого плеча хромосомы 10 в позиции p14. Он состоит из 8 экзонов и кодирует два варианта, а именно, GATA3, вариант 1, и GATA3, вариант 2. [14] Экспрессия GATA3 может регулироваться частично или время от времени антисмысловой РНК , GATA3-AS1, ген которой расположен близко к гену GATA3 на коротком плече хромосомы 10 в позиции p14. [15] Различные типы мутаций, включая точечные мутации , а также мелко- и крупномасштабные делеционные мутации, вызывают аутосомно-доминантное генетическое заболевание , синдром Бараката (также называемый синдромом гипопаратиреоза, глухоты и почечной дисплазии). Расположение GATA3 граничит с другими критическими сайтами на хромосоме 10, в частности сайтом, расположенным в 10p14-p13. Мутации в этом сайте вызывают врожденное расстройство синдром ДиДжорджи/велокардиофациальный синдром комплекс 2 (или синдром ДиДжорджи 2). [16] Крупномасштабные делеции в GATA3 могут охватывать область синдрома ДиДжорджи 2 и тем самым вызывать сложный синдром с признаками синдрома Бараката в сочетании с некоторыми признаками синдрома ДиДжорджи 2. [12] [17] Нокаут обоих генов GATA3 у мышей фатален: эти животные умирают на 11-й и 12-й день эмбрионального развития из-за внутреннего кровотечения. У них также наблюдаются грубые деформации головного и спинного мозга, а также аберрации в фетальном печеночном кроветворении. [18]

Белок

GATA3 вариант 1 представляет собой линейный белок, состоящий из 444 аминокислот . Белок GATA3 вариант 2 представляет собой идентично структурированную изоформу , но на 1 аминокислоту короче, чем GATA3 вариант 1. Различия, если таковые имеются, в функциях этих двух вариантов не были зарегистрированы. [19] Что касается наиболее изученного варианта, варианта 1, но, предположительно, также варианта 2, один из структурных мотивов цинкового пальца , ZNF2, расположен на С-конце белка и связывается со специфическими последовательностями ДНК промотора гена для регулирования экспрессии генов, контролируемых этими промоторами. Другой цинковый палец, ZNF1, находится на N-конце белка и взаимодействует с различными ядерными факторами, включая белок цинкового пальца 1 (т. е. ZFPM1, также называемый друзьями GATA1 [т. е. FOG-1]) и ZFPM2 (т. е. FOG-2), которые модулируют стимулирующее ген действие GATA3. [20]

Патофизиология

Фактор транскрипции GATA3 регулирует экспрессию генов, участвующих в развитии различных тканей, а также генов, участвующих в физиологических и патологических гуморальных воспалительных и аллергических реакциях. [12] [10]

Функция

GATA3 принадлежит к семейству факторов транскрипции GATA . Исследования делеции генов на мышах показывают, что Gata3 (ген мыши, эквивалентный GATA3) имеет решающее значение для эмбрионального развития и/или функционирования различных типов клеток (например, жировых клеток , клеток нервного гребня , лимфоцитов ) и тканей (например, почек, печени, головного мозга, спинного мозга, молочной железы). [11] Исследования на людях указывают на участие GATA3 в следующем:

Клиническое значение

Мутации

Инактивирующие мутации в одном из двух родительских генов GATA3 вызывают врожденное заболевание гипопаратиреоз с сенсоневральной глухотой и пороками развития почек , т. е. синдром Бараката . Этот редкий синдром может возникать в семьях или как новая мутация у человека из семьи, в которой не было истории этого заболевания. Мутации в GATA3 вызывают различные степени гипопаратиреоза, глухоты и врожденных дефектов заболевания почек из-за 1) индивидуальных различий в пенетрантности мутации, 2) спорадической и пока необъяснимой связи с пороками развития матки и влагалища и 3) мутаций, которые выходят за пределы гена GATA3 в хромосомные области, где мутации ответственны за развитие других типов аномалий, которые являются характерными для синдрома ДеДжорджа 2. Синдром Бараката обусловлен гаплонедостаточностью уровней GATA3, т. е. уровней фактора транскрипции, которые недостаточны для нормального развития указанных тканей во время эмбриогенеза . [11] [12] [17]

Аллергия

Исследования на мышах показывают, что ингибирование экспрессии GATA3 с использованием методов антисмысловой РНК подавляет аллергическое воспаление. Белок сверхэкспрессируется в пораженных тканях людей с различными формами аллергии, включая астму, ринит, носовые полипы и атопическую экзему. Это говорит о том, что он может играть роль в продвижении этих расстройств. [26] В клиническом исследовании фазы IIA людей, страдающих астмой, вызванной аллергеном, ингаляция дезоксирибозима ST010, который специфически инактивирует информационную РНК GATA3 , в течение 28 дней снижала ранние и поздние иммунные реакции легких на вдыхаемый аллерген. Считается, что клиническая польза ингибирования GATA3 при этом расстройстве обусловлена ​​вмешательством в функцию ILC группы 2 и клеток Th2, например, путем снижения их продукции IL-4, IL-13 и особенно IL-5. Предполагается, что снижение уровня этих эозинофил -стимулирующих интерлейкинов снижает способность этих клеток стимулировать аллергическую реактивность и ответы. [10] [27] По аналогичным причинам это лечение может также оказаться клинически полезным для лечения других аллергических расстройств. [26]

Опухоли

Опухоли молочной железы

Разработка

GATA3 — один из трех генов, мутировавших в >10% случаев рака молочной железы (Атлас генома рака). [28] Исследования на мышах показывают, что этот ген имеет решающее значение для нормального развития ткани молочной железы и напрямую регулирует дифференцировку люминальных клеток (т. е. клеток, выстилающих молочные протоки) при экспериментально вызванном раке молочной железы. [18] [29] Аналитические исследования тканей рака молочной железы человека показывают, что GATA3 необходим для определенного типа рака молочной железы с низким риском (т. е. люминального А), является неотъемлемой частью экспрессии эстрогенового рецептора альфа и (в эстрогеновых рецептор-отрицательных/андрогеновых рецептор-положительных видах рака) сигнализации андрогеновых рецепторов . [30] [31] [32] Эти исследования показывают, что GATA3 участвует в развитии по крайней мере определенных типов рака молочной железы у людей. Однако по этому поводу существуют разногласия: некоторые исследования предполагают, что экспрессия GATA3 действует как ингибитор, а другие — что она действует как стимулятор развития, роста и/или распространения этого вида рака. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить роль GATA3 в развитии рака молочной железы, если таковая имеется. [18]

Маркер

Иммуноцитохимический анализ белка GATA3 в клетках молочной железы является ценным маркером для диагностики первичного рака молочной железы, который тестируется как положительный в 94% случаев. Он особенно ценен для рака молочной железы, положительного по рецепторам эстрогена, но менее чувствителен (повышенный на 435-66%), хотя все еще более ценен, чем многие другие маркеры, для диагностики тройного негативного рака молочной железы . Этот анализ широко используется как клинически ценный маркер рака молочной железы. [33] [34]

Другие типы опухолей

Подобно опухолям молочной железы, роль GATA3 в генезе других типов опухолей неясна, но обнаружение продукта его транскрипционного фактора может быть диагностически полезным. Иммуноцитохимический анализ белка GATA3 считается ценным маркером для определенных типов рака мочевого пузыря и уретры , а также для опухолей паращитовидных желез (раковых или доброкачественных). Отчеты об отдельных сериях показывают, что этот анализ также может быть ценным для диагностики опухолей слюнных желез , карцином слюнных протоков , аналоговых секреторных карцином молочной железы , доброкачественных опухолей Бреннера яичников , доброкачественных остатков клеток Вальтхарда и параганглиом . [35] [13]

Взаимодействия

Было показано, что GATA3 взаимодействует со следующими регуляторами факторов транскрипции: ZFPM1 и ZFPM2 ; [20] LMO1 ; [36] [37] и FOXA1 . [38] Эти регуляторы могут способствовать или препятствовать GATA3 в стимуляции экспрессии его целевых генов.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000107485 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000015619 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Joulin V, Bories D, Eléouet JF, Labastie MC, Chrétien S, Mattéi MG и др. (июль 1991 г.). «Т-клеточный специфический связывающий ДНК-белок TCR delta является членом семейства человеческих GATA». The EMBO Journal . 10 (7): 1809–16. doi :10.1002/j.1460-2075.1991.tb07706.x. PMC 452855. PMID  2050118 . 
  6. ^ Ямашита М., Укай-Таденума М., Миямото Т., Сугая К., Хосокава Х., Хасегава А. и др. (июнь 2004 г.). «Важная роль GATA3 для поддержания продукции цитокинов хелперами Т-клеток 2-го типа (Th2) и ремоделирования хроматина в локусах генов цитокинов Th2». Журнал биологической химии . 279 (26): 26983–90. doi : 10.1074/jbc.M403688200 . PMID  15087456.
  7. ^ "GATA3 GATA-связывающий белок 3". Entrez Gene . Национальный центр биотехнологической информации (NCBI), Национальные институты здравоохранения США.
  8. ^ Zheng W, Flavell RA (май 1997). «Транскрипционный фактор GATA-3 необходим и достаточен для экспрессии гена цитокина Th2 в Т-клетках CD4». Cell . 89 (4): 587–596. doi : 10.1016/s0092-8674(00)80240-8 . PMID  9160750. S2CID  18342599.
  9. ^ Zheng WP, Flavell RA (июнь 2016 г.). «Статья в Pillars: фактор транскрипции GATA-3 необходим и достаточен для экспрессии гена цитокина Th2 в Т-клетках CD4. Cell. 1997. 89: 587-596». Журнал иммунологии . 196 (11): 4426–4435. PMID  27207805.
  10. ^ abcd Barnes PJ (июль 2018 г.). «Цитокины для лечения астмы и хронической обструктивной болезни легких». Nature Reviews. Иммунология . 18 (7): 454–466. doi :10.1038/s41577-018-0006-6. PMID  29626211. S2CID  4647119.
  11. ^ abcdef "GATA-связывающий белок; GATA3". Онлайн Менделевское наследование у человека (OMIM) . Запись 131320.
  12. ^ abcde Belge H, Dahan K, Cambier JF, Benoit V, Morelle J, Bloch J, et al. (Май 2017). «Клинический и мутационный спектр синдрома гипопаратиреоза, глухоты и почечной дисплазии». Нефрология, диализ, трансплантация . 32 (5): 830–837. doi : 10.1093/ndt/gfw271 . PMID  27387476.
  13. ^ ab Ordóñez NG (сентябрь 2013 г.). «Значение иммуноокрашивания GATA3 в диагностике опухолей: обзор». Advances in Anatomic Pathology . 20 (5): 352–60. doi :10.1097/PAP.0b013e3182a28a68. PMID  23939152. S2CID  8874053.
  14. ^ "Homo sapiens GATA-связывающий белок 3 (GATA3)". RefSeqGene на хромосоме - нуклеотид . Национальный центр биотехнологической информации (NCBI), Национальные институты здравоохранения США. 2019-05-21.
  15. ^ "GATA3-AS1 GATA3 антисмысловая РНК 1 [Homo sapiens (человек)". Entrez Gene . Национальный центр биотехнологической информации (NCBI), Национальные институты здравоохранения США.
  16. ^ "Комплекс синдрома ДиДжорджи/велокардиофациального синдрома 2 - Состояния". Реестр генетического тестирования (GTR) . Национальный центр биотехнологической информации (NCBI), Национальные институты здравоохранения США.
  17. ^ ab Lindstrand A, Malmgren H, Verri A, Benetti E, Eriksson M, Nordgren A, et al. (май 2010 г.). «Молекулярная и клиническая характеристика пациентов с перекрывающимися делециями 10p». American Journal of Medical Genetics. Часть A. 152A ( 5): 1233–43. doi :10.1002/ajmg.a.33366. PMID  20425828. S2CID  22213304.
  18. ^ abc Du F, Yuan P, Wang T, Zhao J, Zhao Z, Luo Y и др. (ноябрь 2015 г.). «Значение и терапевтический потенциал экспрессии и мутации GATA3 при раке молочной железы: систематический обзор». Medicinal Research Reviews . 35 (6): 1300–15. doi :10.1002/med.21362. PMID  26313026. S2CID  11668034.
  19. ^ "Homo sapiens GATA-связывающий белок 3 (GATA3), транскрипт варианта 2, мРНК - нуклеотид". Национальный центр биотехнологической информации (NCBI), Национальные институты здравоохранения США. 2019-05-19.
  20. ^ ab "транс-действующий Т-клеточно-специфический фактор транскрипции GATA-3 изоформа 1 [Ho - Белок - NCBI". Национальный центр биотехнологической информации (NCBI), Национальные институты здравоохранения США.
  21. ^ Zhu J (2017). «GATA3 регулирует развитие и функции врожденных подмножеств лимфоидных клеток на нескольких стадиях». Frontiers in Immunology . 8 : 1571. doi : 10.3389/fimmu.2017.01571 . PMC 5694433. PMID  29184556. 
  22. ^ Яги Р., Чжу Дж., Пол У. Э. (июль 2011 г.). «Обновленный взгляд на регуляцию дифференцировки клеток Th1 и Th2, опосредованную транскрипционным фактором GATA3». Международная иммунология . 23 (7): 415–20. doi :10.1093/intimm/dxr029. PMC 3123974. PMID  21632975 . 
  23. ^ Kouros-Mehr H, Slorach EM, Sternlicht MD, Werb Z (декабрь 2006 г.). «GATA-3 поддерживает дифференциацию судьбы люминальных клеток в молочной железе». Cell . 127 (5): 1041–55. doi :10.1016/j.cell.2006.09.048. PMC 2646406 . PMID  17129787. 
  24. ^ Asch-Kendrick R, Cimino-Mathews A (февраль 2016 г.). «Роль GATA3 в карциномах груди: обзор». Human Pathology . 48 : 37–47. doi : 10.1016/j.humpath.2015.09.035. PMID  26772397.
  25. ^ Ho IC, Pai SY (февраль 2007 г.). «GATA-3 — теперь не только для клеток Th2». Cellular & Molecular Immunology . 4 (1): 15–29. PMID  17349208.
  26. ^ ab Bachert C, Zhang L, Gevaert P (декабрь 2015 г.). «Текущие и будущие варианты лечения хронического риносинусита у взрослых: фокус на полипоз носа». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 136 (6): 1431–1440. doi : 10.1016/j.jaci.2015.10.010. PMID  26654192.
  27. ^ Garn H, Renz H (январь 2017 г.). «GATA-3-специфический ДНКзим — новый подход к стратифицированной терапии астмы». European Journal of Immunology . 47 (1): 22–30. doi : 10.1002/eji.201646450 . PMID  27910098.
  28. ^ Кобольдт DC, Фултон RS, Маклеллан MD (октябрь 2012 г.). «Комплексные молекулярные портреты опухолей молочной железы человека». Nature . 490 (7418): 61–70. Bibcode :2012Natur.490...61T. doi :10.1038/nature11412. PMC 3465532 . PMID  23000897. 
  29. ^ Kouros-Mehr H, Bechis SK, Slorach EM, Littlepage LE, Egeblad M, Ewald AJ и др. (февраль 2008 г.). «GATA-3 связывает дифференциацию опухоли и распространение в модели люминального рака груди». Cancer Cell . 13 (2): 141–52. doi :10.1016/j.ccr.2008.01.011. PMC 2262951 . PMID  18242514. 
  30. ^ Wilson BJ, Giguère V (2008). «Метаанализ микрочипов человеческого рака показывает, что GATA3 является неотъемлемой частью пути эстрогенового рецептора альфа». Molecular Cancer . 7 : 49. doi : 10.1186/1476-4598-7-49 . PMC 2430971. PMID  18533032 . 
  31. ^ Диденсборг AB, Роуз А.А., Уилсон Б.Дж., Гроте Д., Паке М., Жигер В. и др. (июль 2009 г.). «GATA3 подавляет рост рака молочной железы и метастазирование рака молочной железы в легкие». Онкоген . 28 (29): 2634–42. дои : 10.1038/onc.2009.126. PMID  19483726. S2CID  2923763.
  32. ^ Sanga S, Broom BM, Cristini V, Edgerton ME (2009). «Метаанализ экспрессии генов подтверждает существование молекулярного апокринного рака молочной железы с ролью андрогенового рецептора и подразумевает взаимодействие с семейством ErbB». BMC Medical Genomics . 2 : 59. doi : 10.1186/1755-8794-2-59 . PMC 2753593 . PMID  19747394. 
  33. ^ Liu H, Shi J, Wilkerson ML, Lin F (июль 2012 г.). «Иммуногистохимическая оценка экспрессии GATA3 в опухолях и нормальных тканях: полезный иммуномаркер для карцином молочной железы и уротелиальных карцином». American Journal of Clinical Pathology . 138 (1): 57–64. doi : 10.1309/AJCP5UAFMSA9ZQBZ . PMID  22706858.
  34. ^ Peng Y, Butt YM, Chen B, Zhang X, Tang P (август 2017 г.). «Обновление иммуногистохимического анализа при поражениях молочной железы». Архивы патологии и лабораторной медицины . 141 (8): 1033–1051. doi : 10.5858/arpa.2016-0482-RA . PMID  28574279.
  35. ^ Инамура К (апрель 2018 г.). «Рак мочевого пузыря: новые взгляды на его молекулярную патологию». Раковые заболевания . 10 (4): 100. doi : 10.3390/cancers10040100 . PMC 5923355. PMID  29614760 . 
  36. ^ Оно Y, Фукухара N, Йоши O (декабрь 1998 г.). «Таl1 и LIM-only белки синергически индуцируют экспрессию ретинальдегиддегидрогеназы 2 при остром лимфобластном лейкозе Т-клеток, действуя как кофакторы для GATA3». Молекулярная и клеточная биология . 18 (12): 6939–50. doi :10.1128/MCB.18.12.6939. PMC 109277. PMID  9819382 . 
  37. ^ Оно Y, Фукухара N, Йоши O (февраль 1997 г.). «Транскрипционная активность TAL1 при остром лимфобластном лейкозе Т-клеток (T-ALL) требует RBTN1 или -2 и индуцирует TALLA1, высокоспецифичный опухолевый маркер T-ALL». Журнал биологической химии . 272 ​​(7): 4576–81. doi : 10.1074/jbc.272.7.4576 . PMID  9020185.
  38. ^ Albergaria A, Paredes J, Sousa B, Milanezi F, Carneiro V, Bastos J и др. (2009). «Экспрессия FOXA1 и GATA-3 при раке груди: прогностическое значение при опухолях, отрицательных по гормональным рецепторам». Breast Cancer Research . 11 (3): R40. doi : 10.1186/bcr2327 . PMC 2716509. PMID  19549328 . 
Атрибуция

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , находящийся в общественном достоянии .


Дальнейшее чтение

Внешние ссылки