stringtranslate.com

Гликофорин С

Гликофорин C ( GYPC ; CD236 / CD236R ; гликопротеин бета ; гликоконнектин ; PAS-2 ' ) играет функционально важную роль в поддержании формы эритроцитов и регулировании свойств материала мембраны, возможно, посредством его взаимодействия с белком 4.1. Более того, ранее было показано, что мембраны с дефицитом белка 4.1 демонстрируют пониженное содержание гликофорина C. Он также является интегральным мембранным белком эритроцита и действует как рецептор для белка Plasmodium falciparum PfEBP-2 (белок связывания эритроцитов 2; baebl; EBA-140).

История

Антиген был открыт в 1960 году, когда три женщины, у которых отсутствовал антиген, выработали анти-Gea в ответ на беременность. Антиген назван в честь одной из пациенток — миссис Гербих. [1] В следующем году новый, но родственный антиген был обнаружен у миссис Юс, в честь которой также назван антиген в этой системе. В 1972 году была введена числовая система для антигенов в этой группе крови.

Геномика

Несмотря на схожие названия, гликофорины C и D не связаны с тремя другими гликофоринами, которые кодируются на хромосоме 4 в месте 4q28-q31. Эти последние белки тесно связаны. Гликофорин A и гликофорин B несут антигены группы крови MN и Ss соответственно. На эритроцит приходится ~225 000 молекул GPC и GPD. [2]

Первоначально считалось, что гликофорин C и D являются результатом дупликации гена, но только позже было установлено, что они кодируются одним и тем же геном. Гликофорин D (GPD) образуется из РНК-мессенджера гликофорина C путем текуче-трансляции в рамке AUG в кодоне 30: гликофорин D = остатки гликофорина C с 30 по 128. Эта текучая трансляция, по-видимому, является уникальной чертой человека. [3]

Гликофорин C (GPC) представляет собой одиночную полипептидную цепь из 128 аминокислот и кодируется геном на длинном плече хромосомы 2 (2q14-q21). Ген был впервые клонирован в 1989 году Хай и др. [4] Ген GPC организован в четыре экзона , распределенных по 13,5 килобазным парам ДНК . Экзон 1 кодирует остатки 1-16, экзон 2 остатки 17-35, экзон 3 остатки 36-63 и экзон 4 остатки 64-128. Экзоны 2 и 3 высоко гомологичны, с менее чем 5% расхождения нуклеотидов. Эти экзоны также отличаются вставкой из 9 аминокислот на 3'-конце экзона 3. Прямые повторяющиеся сегменты, содержащие эти экзоны, имеют длину 3,4 килобазных пар и могут быть получены из недавней дупликации одного предкового домена. Экзоны 1, 2 и большая часть экзона 3 кодируют N-концевой внеклеточный домен, тогда как оставшаяся часть экзона 3 и экзон 4 кодируют трансмембранный и цитоплазматический домены.

Известны две изоформы , и ген экспрессируется в самых разных тканях, включая почки , тимус , желудок , грудь , печень взрослого человека и эритроциты. В неэритроидных клеточных линиях экспрессия ниже, чем в эритроцитах, и белок дифференциально гликозилирован . В эритроцитах гликофорин С составляет ~4% мембранных сиалогликопротеинов . Среднее количество связанных цепей O составляет 12 на молекулу.

Ген экспрессируется на ранней стадии развития эритроцита, в частности в эритроидной взрывообразующей единице и эритроидной колониеобразующей единице . Длина мРНК из человеческих эритробластов составляет ~1,4 килооснований, а сайт начала транскрипции в эритроидных клетках был сопоставлен с 1050 парами оснований 5' стартового кодона. Он экспрессируется на ранней стадии развития и до антигенов Kell , резус-ассоциированного гликопротеина , гликофорина A, полосы 3 , резус-антигена и гликофорина B. [5]

В меланоцитарных клетках экспрессия гена гликофорина С может регулироваться MITF . [6]

GPC, по-видимому, синтезируется в избытке в эритроцитах, а содержание мембраны регулируется полосой 4.1 (белок 4.1). Дополнительные данные о регуляции гликофорина C здесь.

При изучении этого гена среди гоминоидов были сделаны два открытия, уникальных для людей: (1) избыток несинонимичной дивергенции среди видов, который, по-видимому, вызван исключительно ускоренной эволюцией, и (2) способность одного гена GYPC кодировать как белки GPC, так и GPD. [3] Причина этого неизвестна, но было высказано предположение, что эти открытия могут быть результатом заражения Plasmodium falciparum .

Молекулярная биология

После разделения мембран эритроцитов с помощью электрофореза в полиакриламидном геле SDS и окрашивания методом периодической кислоты-Шифф (PAS) были идентифицированы четыре гликофорина. Они были названы гликофоринами A, B, C и D в порядке количества, присутствующего в мембране, причем гликофорин A является наиболее распространенным, а гликофорин D — наименее распространенным. Пятый ( гликофорин E ) был идентифицирован в геноме человека, но его нелегко обнаружить при обычном окрашивании геля. В общей сложности гликофорины составляют ~2% от общей массы белков мембраны эритроцитов. По путанице, эти белки также известны под разными номенклатурами, но они, вероятно, наиболее известны как гликофорины.

Гликофорин C был впервые выделен в 1978 году. [7] Гликофорин C и D являются минорными сиалогликопротеинами, составляющими 4% и 1% PAS-положительного материала и присутствующими в количестве около 2,0 и 0,5 x 10 5 копий/клетку соответственно. В полиакрилимидных гелях кажущаяся масса гликофорина C составляет 32 килодальтона (32 кДа). Его структура похожа на структуру других гликофоринов: высокогликозилированный внеклеточный домен (остатки 1-58), трансмембранный домен (остатки 59-81) и внутриклеточный домен (остатки 82-128). Около 90% гликофорина C, присутствующего в эритроците, связано с цитоскелетом, а оставшиеся 10% свободно перемещаются внутри мембраны.

Кажущийся молекулярный вес гликофорина D составляет 23 кДа. В среднем этот белок имеет 6 O-связанных олигосахаридов на молекулу.

Внутри эритроцита он взаимодействует с полосой 4.1 (белок 80 кДа) и p55 ( пальмитоилированный периферический мембранный фосфопротеин и член семейства гуанилаткиназ, ассоциированных с мембраной), образуя тройной комплекс , который имеет решающее значение для формы и стабильности эритроцитов. Основными сайтами прикрепления между цитоскелетом спектрин - актин эритроцитов и липидным бислоем являются гликофорин C и полоса 3. Взаимодействие с полосой 4.1 и p55 опосредовано связыванием N-концевого домена 30 кДа полосы 4.1 с сегментом из 16 аминокислот (остатки 82-98: остатки 61-77 гликофорина D) в цитоплазматическом домене гликофорина C и с положительно заряженным мотивом из 39 аминокислот в p55. [8] Большая часть белка 4.1 связана с гликофорином C. Величина силы взаимодействия между гликофорином C и полосой 4.1 оценивается в 6,9 микроньютонов на метр, что является типичным показателем для белок-белковых взаимодействий.

Гликофорин С обычно демонстрирует колебательное движение в мембране эритроцита. Это снижено при юго-восточно-азиатском овалоцитозе — заболевании эритроцитов из-за мутации в полосе 3. [9]

Трансфузионная медицина

Эти гликофорины связаны с одиннадцатью антигенами, представляющими интерес для медицины переливания крови: Gerbich (Ge2, Ge3, Ge4), Yussef (Yus), Webb (Wb или Ge5), Duch (Dh(a) или Ge8), Leach, Lewis II (Ls(a) или Ge6), Ahonen (An(a) или Ge7) и GEPL (Ge10*), GEAT (Ge11*) и GETI (Ge12*). Шесть имеют высокую распространенность (Ge2, Ge3, Ge4, Ge10*, Ge11*, Ge12*) и пять имеют низкую распространенность (Wb, Ls(a), An(a), Dh(a) и Ge9). [10]

антиген Гербиха

Гликофорин C и D кодируют антигены Gerbich (Ge) . Существует четыре аллеля , Ge-1 - Ge-4. Известны три типа негативности антигена Ge: Ge-1,-2,-3 (фенотип Лича), Ge-2,-3 и Ge-2,+3. Делеция размером 3,4 килопары оснований в гене, которая, вероятно, возникла из-за неравного кроссинговера между двумя повторяющимися доменами, отвечает за формирование генотипа Ge-2,-3 . Точки разрыва делеции расположены в интронах 2 и 3 и приводят к делеции экзона 3. Этот мутантный ген транскрибируется как информационная РНК с непрерывной открытой рамкой считывания, простирающейся более чем на 300 нуклеотидов , и транслируется в сиалогликопротеин, обнаруженный на эритроцитах Ge-2,-3. Вторая делеция размером 3,4 килобаз в гене гликофорина C устраняет только экзон 2 по аналогичному механизму и генерирует мутантный ген, кодирующий аномальный гликопротеин, обнаруженный в эритроцитах Ge-2,+3.

Эпитоп Ge2 антигенен только на гликофорине D и является скрытым антигеном в гликофорине C. Он расположен в экзоне 2 и чувствителен к трипсину и папаину, но устойчив к химотрипсину и проназе . Эпитоп Ge3 кодируется экзоном 3. Он чувствителен к трипсину, но устойчив к химотрипсину , папаину и проназе . Считается, что он находится между аминокислотами 42-50 в гликофорине C (остатки 21-49 в гликофорине D). Ge4 расположен в пределах первых 21 аминокислоты гликофорина C. Он чувствителен к трипсину, папаину, проназе и нейраминидазе .

Выщелачивающий антиген

Относительно редкий фенотип Лича обусловлен либо делецией в экзонах 3 и 4, либо мутацией со сдвигом рамки считывания , вызывающей преждевременный стоп-кодон в гене гликофорина C, и люди с этим фенотипом менее восприимчивы (~60% от контрольной частоты) к инвазии Plasmodium falciparum . Такие люди имеют подтип состояния, называемого наследственным эллиптоцитозом . Клетки аномальной формы известны как эллиптоциты или камелоидные клетки. Основа этого фенотипа была впервые описана Теленом и др. [11]. Фенотип — Ge:-2,-3,-4.

антиген Юсефа

Фенотип Юсефа (Юс) обусловлен делецией 57 пар оснований, соответствующей экзону 2. Антиген известен как GPC Yus.

Мутации гликофорина C редки в большинстве стран Западного мира, но более распространены в некоторых местах, где малярия является эндемичной. В Меланезии больший процент населения имеет отрицательный ген Гербиха (46,5%), чем в любой другой части мира. Частота возникновения отрицательного фенотипа Гербиха, вызванного делецией экзона 3, в популяциях Восера ( провинция Восточный Сепик ) и Ликсул ( провинция Маданг ) Папуа-Новой Гвинеи составляет 0,463 и 0,176 соответственно. [12]

антиген Вебба

Редкий антиген Вебба (Wb) (~1/1000 доноров), первоначально описанный в 1963 году в Австралии , является результатом изменения гликозилирования гликофорина C: переход A в G в нуклеотиде 23 приводит к образованию остатка аспарагина вместо нормального остатка серина с последующей потерей гликозилирования. [13] Антиген известен как GPC Wb.

Датский антиген

Редкий антиген Duch (Dh) был обнаружен в Орхусе , Дания (1968), а также обнаружен в гликофорине C. Он обусловлен переходом C в T в нуклеотиде 40, что приводит к замене лейцина на фенилаланин . [14] Этот антиген чувствителен к трипсину, но устойчив к химотрипсину и Endo F. [15]

антиген Льюиса

Антиген Lewis II (Ls(a); Ge-6) имеет вставку из 84 нуклеотидов в предковый ген GPC: вставка соответствует всей последовательности экзона 3. [16] Известны два подтипа этого антигена: бета-Ls(a), который несет эпитоп Ge3, и гамма-Ls(a), который несет как эпитопы Ge2, так и Ge3. Этот антиген также известен как антиген Rs(a). [17]

антиген Ахонена

Антиген Ахонена (Ana) был впервые описан в 1972 году. [18] Антиген обнаружен на гликофорине D. Этот антиген был обнаружен у финна 5 мая 1968 года во время послеоперационного перекрестного анализа крови для восстановления аневризмы аорты. В Финляндии частота этого антигена составила 6/10 000 доноров. В Швеции частота составила 2/3266 доноров. Молекулярная основа происхождения этого антигена лежит в экзоне 2, где замена G->T в кодоне 67 (основное положение 199) преобразует остаток аланина в остаток серина . Хотя этот эпитоп существует в гликофорине C, там он является криптантигеном. Он антигенен только в гликофорине D из-за укороченного N-конца.

Другие

Дублированный экзон 2 имеет эритроциты, также зарегистрированные у японских доноров крови (~2/10 000). Эта мутация не была связана с новым антигеном. [19]

Антитела

Антитела к антигенам Gerbich были связаны с трансфузионными реакциями и легкой гемолитической болезнью новорожденных. В других исследованиях были обнаружены естественные антитела к Ge, которые, по-видимому, не имеют клинического значения. Было высказано предположение об иммунологической толерантности к антигену Ge.

Другие области

Высокая экспрессия гликофорина С связана с плохим прогнозом острого лимфобластного лейкоза в китайской популяции. [20]

Гликофорин С является рецептором для белка связывающего эритроциты антигена 140 (EBA140) Plasmodium falciparum . [21] Это взаимодействие опосредует основной путь инвазии в эритроциты. Частичная устойчивость эритроцитов, лишенных этого белка, к инвазии P. falciparum была впервые отмечена в 1982 году. [22] Отсутствие антигенов Гербиха у населения Папуа-Новой Гвинеи было отмечено в 1989 году. [23]

Грипп А и В связывается с гликофорином С. [24]

Ссылки

  1. ^ Rosenfield RE, Haber GV, Kissmeyer-Nielsen F, Jack JA, Sanger R, Race RR (октябрь 1960 г.). «Ge, очень распространенный антиген эритроцитов». Br. J. Haematol . 6 (4): 344–9. doi :10.1111/j.1365-2141.1960.tb06251.x. PMID  13743453. S2CID  30373229.
  2. ^ Smythe J, Gardner B, Anstee DJ (март 1994). «Количественное определение числа молекул гликофоринов C и D на нормальных эритроцитах с использованием радиоактивно-йодированных Fab-фрагментов моноклональных антител». Blood . 83 (6): 1668–72. doi : 10.1182/blood.V83.6.1668.1668 . PMID  8123859.
  3. ^ ab Wilder JA, Hewett EK, Gansner ME (август 2009 г.). «Молекулярная эволюция GYPC: доказательства недавних структурных инноваций и положительного отбора у людей». Mol. Biol. Evol . 26 (12): 2679–87. doi :10.1093/molbev/msp183. PMC 2775107. PMID  19679754 . 
  4. ^ High S, Tanner MJ, Macdonald EB, Anstee DJ (август 1989). «Перестройки гена гликофорина C (сиалогликопротеина бета) мембраны эритроцитов. Дальнейшее исследование изменений в гене гликофорина C». Biochem. J . 262 (1): 47–54. doi :10.1042/bj2620047. PMC 1133227 . PMID  2818576. 
  5. ^ Дэниелс Г., Грин К. (2000). «Экспрессия поверхностных антигенов эритроцитов во время эритропоэза». Vox Sang . 78 (Suppl 2): ​​149–53. PMID  10938945.
  6. ^ Hoek KS, Schlegel NC, Eichhoff OM и др. (2008). «Новые цели MITF, идентифицированные с использованием двухэтапной стратегии ДНК-микрочипов». Pigment Cell Melanoma Res . 21 (6): 665–76. doi : 10.1111/j.1755-148X.2008.00505.x . PMID  19067971. S2CID  24698373.
  7. ^ Furthmayr H (1978). «Гликофорины A, B и C: семейство сиалогликопротеинов. Выделение и предварительная характеристика пептидов, полученных из трипсина». J. Supramol. Struct . 9 (1): 79–95. doi :10.1002/jss.400090109. PMID  732312.
  8. ^ Hemming NJ, Anstee DJ, Mawby WJ, Reid ME, Tanner MJ (апрель 1994 г.). «Локализация сайта связывания белка 4.1 на гликофоринах C и D эритроцитов человека». Biochem. J . 299 (Pt 1): 191–6. doi :10.1042/bj2990191. PMC 1138040 . PMID  8166640. 
  9. ^ Мирчев Р., Лам А., Голан ДЕ. (2011). «Мембранная компартментализация в овалоцитозных эритроцитах Юго-Восточной Азии». Br J Haematol . 155 (1): 111–121. doi :10.1111/j.1365-2141.2011.08805.x. PMC 3412155. PMID  21793815 . 
  10. ^ Walker PS, Reid ME (2020). «Система групп крови Гербиха: обзор». Иммуногематология . 26 (2): 60–5. doi : 10.21307/immunohematology-2019-204 . PMID  20932076. S2CID  8177753.
  11. ^ Telen MJ, Le Van Kim C, Chung A, Cartron JP, Colin Y (сентябрь 1991 г.). «Молекулярная основа эллиптоцитоза, связанного с дефицитом гликофорина C и D в фенотипе Лича». Blood . 78 (6): 1603–6. doi : 10.1182/blood.V78.6.1603.1603 . PMID  1884026.
  12. ^ Patel SS, King CL, Mgone CS, Kazura JW, Zimmerman PA (январь 2004 г.). «Гликофорин C (группа крови антигена Гербиха) и полиморфизмы полосы 3 в двух голоэндемичных по малярии регионах Папуа-Новой Гвинеи». Am. J. Hematol . 75 (1): 1–5. doi :10.1002/ajh.10448. PMC 3728820. PMID  14695625 . 
  13. ^ Telen MJ, Le Van Kim C, Guizzo ML, Cartron JP, Colin Y (май 1991). «Вариант гликофорина C типа Вебба в эритроцитах не имеет N-гликозилирования из-за замены аспарагина на серин». Am. J. Hematol . 37 (1): 51–2. doi :10.1002/ajh.2830370112. PMID  1902622. S2CID  26499504.
  14. ^ King MJ, Avent ND, Mallinson G, Reid ME (1992). «Точечная мутация в гене гликофорина C приводит к экспрессии антигена группы крови Dha». Vox Sang . 63 (1): 56–8. doi :10.1111/j.1423-0410.1992.tb01220.x. PMID  1413665. S2CID  45976298.
  15. ^ Spring FA (1991). «Иммунохимическая характеристика антигена с низкой частотой встречаемости, Dha». Vox Sang . 61 (1): 65–8. doi :10.1111/j.1423-0410.1991.tb00930.x. PMID  1719701. S2CID  41131443.
  16. ^ Reid ME, Mawby W, King MJ, Sistonen P (1994). «Дупликация экзона 3 в гене гликофорина C приводит к антигену группы крови Lsa». Transfusion . 34 (11): 966–9. doi :10.1046/j.1537-2995.1994.341195065034.x. PMID  7526492. S2CID  8493013.
  17. ^ Kornstad L, Green CA, Sistonen P, Daniels GL (2020). «Доказательства того, что низкочастотные эритроцитарные антигены Rla и Lsa идентичны». Иммуногематология . 12 (1): 8–10. doi : 10.21307/immunohematology-2019-738 . PMID  15387754. S2CID  256786.
  18. ^ Furuhjelm U, Nevanlinna HR, Gavin J, Sanger R (декабрь 1972 г.). «Редкий антиген группы крови An a (Ahonen)». Журнал медицинской генетики . 9 (4): 385–91. doi :10.1136/jmg.9.4.385. PMC 1469079. PMID 4646544  . 
  19. ^ Uchikawa M, Tsuneyama H, Onodera T, Murata S, Juji T (декабрь 1997 г.). «Новый высокомолекулярный вариант гликофорина C с дупликацией экзона 2 в гене гликофорина C». Transfus Med . 7 (4): 305–9. doi :10.1046/j.1365-3148.1997.d01-36.x. PMID  9510930. S2CID  38211502.
  20. ^ Zhang JB, Li XH, Ning F, Guo XS (январь 2009 г.). «[Связь между экспрессией генов GYPC и TRIP3 и прогнозом острого лимфобластного лейкоза у детей]». Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi (на китайском языке). 11 (1): 29–32. PMID  19149918.
  21. ^ Maier AG, Duraisingh MT, Reeder JC, Patel SS, Kazura JW, Zimmerman PA, Cowman AF (январь 2003 г.). «Инвазия эритроцитов Plasmodium falciparum через гликофорин C и отбор на отрицательность по Гербиху в человеческих популяциях». Nat. Med . 9 (1): 87–92. doi :10.1038/nm807. PMC 3728825. PMID  12469115 . 
  22. ^ Pasvol G, Jungery M, Weatherall DJ, Parsons SF, Anstee DJ, Tanner MJ (октябрь 1982 г.). «Гликофорин как возможный рецептор для Plasmodium falciparum». Lancet . 2 (8305): 947–50. doi :10.1016/S0140-6736(82)90157-X. PMID  6127459. S2CID  44681748.
  23. ^ Serjeantson SW (март 1989). «Избирательное преимущество фенотипа с отрицательным геном Гербиха в малярийных районах Папуа-Новой Гвинеи». PNG Med J . 32 (1): 5–9. PMID  2750321.
  24. ^ Ohyama K, Endo T, Ohkuma S, Yamakawa T (май 1993). «Выделение и активность рецепторов вируса гриппа гликофоринов B, C и D из мембран эритроцитов человека». Biochim. Biophys. Acta . 1148 (1): 133–8. doi :10.1016/0005-2736(93)90170-5. PMID  8499461.

Внешние ссылки