stringtranslate.com

ГЕРЦ2

HERC2 представляет собой гигантскую убиквитиновую протеинлигазу E3 , участвующую в регуляции восстановления ДНК, пигментации и неврологических расстройствах. Он кодируется одноименным геном, принадлежащим к семейству HERC, который обычно кодирует крупные белковые продукты с C-концевыми доменами HECT и одним или несколькими RCC1 -подобными (RLD) доменами . [1] [2]

История

HERC2, ранее известный как локус гена rjs , был впервые идентифицирован в 1990 году как ген, ответственный за два фенотипа у мышей: фенотип худого, вяленого, стерильного (rjs) и фенотип ювенильного развития и фертильности-2 (Jdf2). Известно, что мутантные аллели вызывают гипопигментацию и фенотипы розовых глаз, а также замедление роста, прерывистую походку, мужскую стерильность, женскую полустерильность и дефекты материнского поведения у мышей. [3] [4] [5]

Генный локус

Полный ген HERC2 расположен в 15q13, кодируется 93 экзонами , а его транскрипция находится под контролем промотора , богатого CpG . Эта область на хромосоме 15 подвержена разрывам во время хромосомной перестройки, и между 15q11–15q13 имеется как минимум 12 частичных дубликатов HERC2. [6]

Было идентифицировано по меньшей мере 15 SNP HERC2 , которые тесно связаны с изменчивостью цвета радужной оболочки человека и подавляют экспрессию продукта OCA2 . [7]

Структура белка

HERC2 кодирует белок из 4834 аминокислот с теоретическим размером 528 кДа. Хотя полная структура еще не выяснена, возможно, из-за его большого размера, были зафиксированы частичные структуры его доменов. [8]

Он имеет N-концевой двудольный домен HECT, обеспечивающий функциональность лигазы E3, а также 3 домена RLD с семилопастными складками β-пропеллера. Помимо этих отличительных черт семейства HERC, у него есть несколько других мотивов; цитохром-b5-подобный домен, несколько потенциальных сайтов фосфорилирования и мотив цинкового пальца ZZ-типа. [1] Вероятно, он участвует в связывании белков и недавно был идентифицирован как мишень SUMOylation после повреждения ДНК. [9]

Экспрессия HERC2 встречается повсеместно, хотя особенно высока в мозге и семенниках. Клеточная локализация преимущественно в ядре и цитоплазме. [1]

Третий домен RLD HERC2, зафиксированный при 1,8 Å методом рентгеновской дифракции (3KCI).
Цитохром-b5-подобный домен HERC2, зафиксированный с помощью ЯМР-спектроскопии (2KEO)
Первый домен RLD HERC2, зафиксированный при 2,6 Å методом рентгеновской дифракции (4L1M).

Белковая функция

Пигментация

SNP HERC2 тесно связаны с изменчивостью цвета радужной оболочки у людей. В частности, SNP rs916977 и rs12913832 считаются хорошими предикторами этого признака, причем последний также значимо связан с цветом кожи и волос . Предковый аллель связан с более темной пигментацией и доминирует над рецессивным аллелем более светлого пигмента. [10] [11] SNP rs12913832, расположенный в интроне 86 гена HERC2, содержит последовательность молчания, которая может ингибировать экспрессию OCA2 и, если присутствуют оба рецессивных аллеля, может гомозиготно вызывать голубые глаза. [12] Этот генотип присутствует почти у всех людей с голубыми глазами и предположительно является основной мутацией голубых глаз у людей. [13] [14] [15]

SNP rs916977 наиболее распространен в Европе ; особенно на севере и востоке, где он близок к фиксации. Этот вариант также часто встречается в Северной Африке , на Ближнем Востоке , в Океании и Америке . [16]

Пути репарации ДНК

HERC2 является компонентом репликационной вилки и необходим для путей восстановления повреждений ДНК. Регулирование путей восстановления ДНК необходимо, поскольку, если их не контролировать, они могут нацеливаться на неповрежденную ДНК и удалять ее, что потенциально может привести к мутации. [17]

Он участвует в координации Chk1 -направленного ответа на повреждение ДНК/контрольной точки клеточного цикла путем регулирования стабильности фермента деубиквитинирования USP20 . В нормальных условиях HERC2 связывается с USP20 и убиквитинирует его для деградации. При стрессе репликации, например , при ошибке несоответствия ДНК-полимеразы , USP20 диссоциирует от HERC2 и деубиквитинирует класпин , стабилизируя его для последующего связывания и активации Chk1. Это позволяет приостановить репликацию ДНК и исправить ошибку. [18] [19] [20]

В месте двунитевых разрывов HERC2 облегчает связывание RNF8 , убиквитинлигазы RING-пальца, с E2-убиквитин-конъюгирующим ферментом UBC13. Эта ассоциация необходима для передачи сигналов полиубиквитинирования Lys-63, опосредованной RNF8, которая как рекрутирует, так и сохраняет факторы репарации в месте повреждения ДНК, чтобы начать гомологичную рекомбинационную репарацию . [21]

HERC2 также участвует в регуляции эксцизионной репарации нуклеотидов путем убиквитинирования белка репарации XPA для протеолиза. XPA участвует в распознавании повреждений ДНК и обеспечивает основу для связывания других факторов восстановления с местом повреждения. [22] [23]

Сборка центросом

HERC2 участвует в регуляции стабильной архитектуры центросом в сочетании с другими убиквитинированными партнерами по связыванию NEURL4. Его отсутствие связано с аберрантной морфологией центросом. [24]

Метаболизм железа

HERC2 недавно был связан с регуляцией метаболизма железа посредством убиквитинирования F-бокса и богатого лейцином повторного белка 5 ( FBXL5 ) для протеасомной деградации. FBXL5 регулирует стабильность регуляторного белка железа (IR2), который, в свою очередь, контролирует стабильность белков, игнорируя клеточный гомеостаз железа. Истощение HERC2 приводит к снижению уровня клеточного железа. Железо является важным питательным веществом в клетках, но высокие его уровни могут быть цитотоксичными, поэтому важно поддерживать его уровень в клетках. [25]

Другие функции

HERC2 помогает регулировать передачу сигналов p53, способствуя олигомеризации p53 , которая необходима для его транскрипционной активности. Сообщается, что подавление HERC2 ингибирует экспрессию генов, регулируемых р53, а также приводит к усилению клеточного роста. [26]

Клиническое значение

Локус 15q11-q13 HERC2 также связан с синдромом Ангельмана (АС), особенно когда часть этого локуса удалена. Подобно фенотипу rjs , приписываемому HERC2 у мышей, АС связан с судорогами, задержкой развития, умственной отсталостью и судорожными движениями. Хотя различные нарушения этого локуса могут вызывать АС, все известные механизмы влияют на функционирование и экспрессию лигазы E6AP E3, которая также находится в этом локусе. HER2 является аллостерическим активатором E6AP и находится в наиболее часто удаляемой области при AS. [27] Его удаление может привести к инактивации E6AP и, следовательно, к развитию AS. [28]

В семьях амишей старого порядка гомозиготная миссенс-мутация пролина на лейцин в первом домене RLD была вовлечена в нарушение нервного развития с аутизмом и признаками, напоминающими АС. [29] Кроме того, недавно сообщалось, что гомозиготная делеция генов OCA2 и HERC2 приводит к серьезным аномалиям развития. [30] Эти фенотипы позволяют предположить роль HERC2 в нормальном развитии нервной системы.

Некоторые аллели HERC2 недавно были вовлечены в увеличение риска рака радужной оболочки. Из-за своей роли в определении пигмента три SNP HERC2 были выделены как связанные с увеальной меланомой . [31] Мутации сдвига рамки HERC2 также были описаны при колоректальном раке . [32]

В соответствии со своей ролью в облегчении олигомеризации р53, HERC2 может быть причинно связан с синдромом Ли-Фраумени и синдромами, подобными Ли-Фраумени, которые возникают при отсутствии достаточной олигомеризации р53. [26]

Взаимодействия

Известно, что HERC2 взаимодействует со следующим:

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abc Санчес-Тена С, Кубильос-Рохас М, Шнайдер Т, Роза Дж.Л. (май 2016 г.). «Функциональная и патологическая значимость белков семейства HERC: десятилетие спустя». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 73 (10): 1955–68. дои : 10.1007/s00018-016-2139-8. PMID  26801221. S2CID  7457614.
  2. ^ Хохрайнер К., Майер Х., Бараньи У., Биндер Б., Липп Дж., Кройсмайр Р. (февраль 2005 г.). «Семейство убиквитинлигаз человека HERC: новые члены, геномная организация, профиль экспрессии и эволюционные аспекты». Геномика . 85 (2): 153–64. дои : 10.1016/j.ygeno.2004.10.006. ПМИД  15676274.
  3. ^ Леман А.Л., Накацу Ю., Чинг А., Бронсон Р.Т., Оки Р.Дж., Кейпер-Хринко Н., Фингер Дж.Н., Дарем-Пьер Д., Хортон Д.Б., Ньютон Дж.М., Лион М.Ф., Бриллиант М.Х. (август 1998 г.). «У мышей rjs (коротких, вяленых, стерильных) не хватает очень большого белка с разнообразными функциональными мотивами». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (16): 9436–41. Бибкод : 1998PNAS...95.9436L. дои : 10.1073/pnas.95.16.9436 . ПМК 21356 . ПМИД  9689098. 
  4. ^ Джи Ю, Валкович М.Дж., Бьютинг К., Джонсон Д.К., Тарвин Р.Э., Ринчик Э.М., Хорстемке Б., Стаббс Л., Николлс Р.Д. (март 1999 г.). «Наследственный ген транскрибируемых малокопийных повторов в регионе Прадера-Вилли/Ангельмана кодирует большой белок, участвующий в транспортировке белков, которого не хватает у мышей с нервно-мышечными и спермиогенными аномалиями». Молекулярная генетика человека . 8 (3): 533–42. дои : 10.1093/hmg/8.3.533 . ПМИД  9949213.
  5. ^ Блестящий МХ (1992). «Локус разведения розовых глаз мыши: модель аспектов синдрома Прадера-Вилли, синдрома Ангельмана и формы гипомеланоза Ито». Геном млекопитающих . 3 (4): 187–91. дои : 10.1007/bf00355717. PMID  1611213. S2CID  32406842.
  6. ^ Джи Ю, Реберт Н.А., Джослин Дж.М., Хиггинс М.Дж., Шульц Р.А., Николлс Р.Д. (март 2000 г.). «Структура высококонсервативного гена HERC2 и множества частично дублированных паралогов у человека». Геномные исследования . 10 (3): 319–29. дои :10.1101/гр.10.3.319. ПМК 311424 . ПМИД  10720573. 
  7. ^ Кайзер М, Лю Ф, Янссенс AC, Риваденейра Ф, Лао О, ван Дуйн К, Вермюлен М, Арп П, Джамаи ММ, ван Эйкен ВФ, ден Даннен Дж.Т., Хит С., Зеленика Д., Деспри Д.Д., Клавер CC, Вингерлинг JR, де Йонг П.Т., Хофман А., Аульченко Ю.С., Уиттерлинден А.Г., Остра Б.А., ван Дуйн К.М. (февраль 2008 г.). «Три полногеномных исследования ассоциаций и анализ сцепления идентифицируют HERC2 как ген цвета радужной оболочки человека». Американский журнал генетики человека . 82 (2): 411–23. дои : 10.1016/j.ajhg.2007.10.003. ПМК 2427174 . ПМИД  18252221. 
  8. ^ Лемак А., Гутманас А., Читаят С., Карра М., Фарес С., Саннерхаген М., Эрроусмит CH (январь 2011 г.). «Новая стратегия определения резонанса ЯМР и определения структуры белка». Журнал биомолекулярного ЯМР . 49 (1): 27–38. дои : 10.1007/s10858-010-9458-0. ПМЦ 3715383 . ПМИД  21161328. 
  9. ^ Даниэльсен-младший, Повлсен Л.К., Виллумсен Б.Х., Штрайхер В., Нильссон Дж., Викстрем М., Беккер-Йенсен С., Майланд Н. (апрель 2012 г.). «СУМОилирование HERC2, индуцируемое повреждением ДНК, способствует связыванию RNF8 посредством нового SUMO-связывающего цинкового пальца». Журнал клеточной биологии . 197 (2): 179–87. дои : 10.1083/jcb.201106152. ПМЦ 3328386 . ПМИД  22508508. 
  10. ^ Браницки В., Брудник У., Вояс-Пелц А. (март 2009 г.). «Взаимодействие между HERC2, OCA2 и MC1R может влиять на фенотип пигментации человека». Анналы генетики человека . 73 (2): 160–70. дои : 10.1111/j.1469-1809.2009.00504.x. PMID  19208107. S2CID  5233533.
  11. ^ Эйберг Х, Троэльсен Дж, Нильсен М, Миккельсен А, Менгель-Фром Дж, Кьяер К.В., Хансен Л. (март 2008 г.). «Голубой цвет глаз у людей может быть вызван идеально связанной мутацией-основателем регуляторного элемента, расположенного в гене HERC2, ингибирующего экспрессию OCA2». Генетика человека . 123 (2): 177–87. дои : 10.1007/s00439-007-0460-x. PMID  18172690. S2CID  9886658.
  12. ^ Штурм Р.А., Ларссон М. (октябрь 2009 г.). «Генетика цвета и рисунка радужной оболочки человека» (PDF) . Исследование пигментных клеток и меланомы . 22 (5): 544–62. дои : 10.1111/j.1755-148X.2009.00606.x. PMID  19619260. S2CID  893259.
  13. ^ Брайнер Дж (31 января 2008 г.). «Вот что сделало эти карие глаза голубыми». Новости здоровья . Новости Эн-Би-Си . Проверено 6 ноября 2008 г.; Брайнер Дж. (31 января 2008 г.). «Один общий предок за голубыми глазами». ЖиваяНаука . Компания Имагинова . Проверено 6 ноября 2008 г.; «Голубоглазые люди имеют одного общего предка». Новости . Университет Копенгагена. 30 января 2008 г. Проверено 6 ноября 2008 г.
  14. ^ Штурм Р.А., Даффи Д.Л., Чжао З.З., Лейте Ф.П., Старк М.С., Хейворд Н.К., Мартин Н.Г., Монтгомери Г.В. (февраль 2008 г.). «Один SNP в эволюционно консервативной области в интроне 86 гена HERC2 определяет сине-коричневый цвет глаз человека». Американский журнал генетики человека . 82 (2): 424–31. дои : 10.1016/j.ajhg.2007.11.005. ПМЦ 2427173 . ПМИД  18252222. 
  15. ^ ab Доннелли М.П., ​​Пашу П., Григоренко Е., Гурвиц Д., Барта С., Лу Р.Б., Жукова О.В., Ким Дж.Дж., Синискалько М., Нью М., Ли Х., Каджуна С.Л., Манолопулос В.Г., Speed ​​WC, Пакстис А.Дж., Кидд Дж.Р., Кидд К.К. (май 2012 г.). «Глобальный взгляд на регион OCA2-HERC2 и пигментацию». Генетика человека . 131 (5): 683–96. дои : 10.1007/s00439-011-1110-x. ПМК 3325407 . ПМИД  22065085. 
  16. ^ «Частота аллелей для полиморфного сайта: rs916977» . АЛЬФРЕД . Проверено 22 июня 2016 г.
  17. ^ Бранум М.Э., Рирдон Дж.Т., Санкар А. (июль 2001 г.). «Нуклеаза эксцизионной репарации ДНК атакует неповрежденную ДНК. Потенциальный источник спонтанных мутаций». Журнал биологической химии . 276 (27): 25421–6. дои : 10.1074/jbc.M101032200 . ПМИД  11353769.
  18. ^ abc Чжу М, Чжао Х, Ляо Дж, Сюй Икс (декабрь 2014 г.). «HERC2/USP20 координирует активацию CHK1 путем модуляции стабильности CLASPIN». Исследования нуклеиновых кислот . 42 (21): 13074–81. дои : 10.1093/nar/gku978. ПМЦ 4245974 . ПМИД  25326330. 
  19. ^ abc Юань Дж, Луо К, Дэн М, Ли Ю, Инь П, Гао Б, Фанг Ю, Ву П, Лю Т, Лу Z (декабрь 2014 г.). «Ось HERC2-USP20 регулирует контрольную точку повреждения ДНК через Claspin». Исследования нуклеиновых кислот . 42 (21): 13110–21. дои : 10.1093/nar/gku1034. ПМЦ 4245938 . ПМИД  25355518. 
  20. ^ аб Изава Н, Ву В, Сато К, Нисикава Х, Като А, Боку Н, Ито Ф, Охта Т (сентябрь 2011 г.). «HERC2 взаимодействует с Claspin и регулирует запуск ДНК и развитие репликационной вилки». Исследования рака . 71 (17): 5621–5. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-11-0385 . ПМИД  21775519.
  21. ^ abcd Беккер-Йенсен С., Рендтлью Даниэльсен Дж., Фуггер К., Громова И., Нерстедт А., Лукас С., Бартек Дж., Лукас Дж., Майланд Н. (январь 2010 г.). «HERC2 координирует убиквитин-зависимую сборку факторов репарации ДНК на поврежденных хромосомах». Природная клеточная биология . 12 (1): 80–6, см. стр. 1–12. дои : 10.1038/ncb2008. PMID  20023648. S2CID  9996031.
  22. ^ Аб Ли Т.Х., Пак Дж.М., Лим С.Х., Кан Т.Х. (январь 2014 г.). «Координированная регуляция стабильности XPA с помощью ATR и HERC2 во время эксцизионной репарации нуклеотидов». Онкоген . 33 (1): 19–25. дои : 10.1038/onc.2012.539 . ПМИД  23178497.
  23. ^ Аб Канг Т.Х., Линдси-Больц Л.А., Рирдон Дж.Т., Санкар А. (март 2010 г.). «Циркадный контроль XPA и эксцизионное восстановление повреждений цисплатин-ДНК с помощью криптохрома и убиквитинлигазы HERC2». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (11): 4890–5. Бибкод : 2010PNAS..107.4890K. дои : 10.1073/pnas.0915085107 . ПМЦ 2841896 . ПМИД  20304803. 
  24. ^ аб Аль-Хаким А.К., Башкуров М., Гинграс AC, Дюрошер Д., Пеллетье Л. (июнь 2012 г.). «Протеомика взаимодействия идентифицирует NEURL4 и лигазу HECT E3 HERC2 как новые модуляторы архитектуры центросом». Молекулярная и клеточная протеомика . 11 (6): М111.014233. дои : 10.1074/mcp.M111.014233 . ПМЦ 3433907 . ПМИД  22261722. 
  25. ^ аб Мороиси Т., Ямаути Т., Нисияма М., Накаяма К.И. (июнь 2014 г.). «HERC2 нацелен на регулятор железа FBXL5 для деградации и модулирует метаболизм железа». Журнал биологической химии . 289 (23): 16430–41. дои : 10.1074/jbc.M113.541490 . ПМК 4047410 . ПМИД  24778179. 
  26. ^ abc Кубильос-Рохас М., Амаир-Пинедо Ф, Пейро-Хордан Р., Бартронс Р., Вентура Ф., Роза Дж.Л. (май 2014 г.). «Убиквитинпротеинлигаза E3 HERC2 модулирует активность опухолевого белка p53, регулируя его олигомеризацию». Журнал биологической химии . 289 (21): 14782–95. дои : 10.1074/jbc.M113.527978 . ПМК 4031533 . ПМИД  24722987. 
  27. ^ ab Кюнле С., Когель У., Глокзин С., Марквардт А., Чехановер А., Матенцоглу К., Шеффнер М. (июнь 2011 г.). «Физическое и функциональное взаимодействие убиквитин-белковых лигаз HECT E6AP и HERC2». Журнал биологической химии . 286 (22): 19410–6. дои : 10.1074/jbc.M110.205211 . ПМК 3103319 . ПМИД  21493713. 
  28. ^ Харлалка Г.В., Бапл Э.Л., Кросс Х., Кюнле С., Кубильос-Рохас М., Матенцоглу К., Паттон М.А., Вагнер К., Кобленц Р., Форд Д.Л., Маккей DJ, Чиоза Б.А., Шеффнер М., Роза Дж.Л., Кросби А.Х. (февраль 2013 г.) ). «Мутация HERC2 вызывает задержку развития с признаками, подобными Ангельману» (PDF) . Журнал медицинской генетики . 50 (2): 65–73. doi : 10.1136/jmedgenet-2012-101367. PMID  23243086. S2CID  206997462.
  29. ^ Пуффенбергер Э.Г., Джинкс Р.Н., Ван Х., Синь Б., Фиорентини С., Шерман Э.А., Деграцио Д., Шоу С., Суньез С., Цибульскис К., Габриэль С., Келли Р.И., Мортон Д.Х., Штраус К.А. (декабрь 2012 г.). «Гомозиготная миссенс-мутация HERC2, связанная с глобальной задержкой развития и расстройством аутистического спектра». Человеческая мутация . 33 (12): 1639–46. дои : 10.1002/humu.22237 . PMID  23065719. S2CID  10372349.
  30. ^ Морис-Пикар Ф, Бенар Г, Резвани ХР, Лассо Э, Саймон Д, Муттон С, Рурик С, Лакомб Д, Бауманн С, Арвейлер Б (январь 2016 г.). «Полная потеря функции убиквитинлигазы HERC2 вызывает тяжелый фенотип развития нервной системы». Европейский журнал генетики человека . 25 (1): 52–58. дои : 10.1038/ejhg.2016.139. ПМК 5159772 . ПМИД  27759030. 
  31. ^ Фергюсон Р., Фогельсанг М., Учисик-Аккая Э., Рай К., Пиларски Р., Мартинес К.Н., Рендлеман Дж., Казлов Е., Нагдимов К., Осман И., Кляйн Р.Дж., Давидорф Ф.Х., Себулла СМ, ​​Абдель-Рахман М.Х., Кирххофф Т. ( август 2016 г.). «Генетические маркеры пигментации являются новыми локусами риска увеальной меланомы». Научные отчеты . 6 (1): 31191. Бибкод : 2016NatSR...631191F. дои : 10.1038/srep31191. ПМЦ 4976361 . ПМИД  27499155. 
  32. ^ Ю, Нью-Джерси, Пак С.В., Ли Ш. (декабрь 2011 г.). «Мутации сдвига рамки убиквитинирования генов HERC2, HERC3, TRIP12, UBE2Q1 и UBE4B при раке желудка и колоректальном раке с микросателлитной нестабильностью». Патология . 43 (7): 753–5. doi : 10.1097/pat.0b013e32834c7e78. ПМИД  22124266.
  33. ^ Ву В, Сато К., Койке А., Нисикава Х., Коидзуми Х., Венкитараман А.Р., Охта Т. (август 2010 г.). «HERC2 — это лигаза E3, которая нацелена на деградацию BRCA1». Исследования рака . 70 (15): 6384–92. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-10-1304 . ПМИД  20631078.
  34. ^ Имаи Ю, Кобаяши Ю, Иносита Т, Мэн Х, Арано Т, Уэмура К, Асано Т, Ёшими К, Чжан CL, Мацумото Г, Оцука Т, Кагеяма Р, Киёнари Х, Шиои Г, Нукина Н, Хаттори Н, Такахаши Р (сентябрь 2015 г.). «Протеинкиназа LRRK2, связанная с болезнью Паркинсона, модулирует передачу сигналов Notch через эндосомальный путь». ПЛОС Генетика . 11 (9): e1005503. дои : 10.1371/journal.pgen.1005503 . ПМЦ 4565672 . ПМИД  26355680. 

дальнейшее чтение

Викискладе есть медиафайлы по теме HERC2 .