HNRNPA1

Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens

Гетерогенный ядерный рибонуклеопротеин А1 — это белок , который у людей кодируется геном HNRNPA1 . ^[4] Мутации в hnRNP A1 являются причиной бокового амиотрофического склероза и синдрома мультисистемной протеинопатии .

Функция

Этот ген принадлежит к подсемейству A/B повсеместно экспрессируемых гетерогенных ядерных рибонуклеопротеинов (hnRNP). hnRNP являются белками, связывающими РНК, и они образуют комплекс с гетерогенной ядерной РНК (hnRNA). Эти белки связаны с пре-мРНК в ядре и, по-видимому, влияют на процессинг пре-мРНК и другие аспекты метаболизма и транспорта мРНК. Хотя все hnRNP присутствуют в ядре, некоторые, по-видимому, перемещаются между ядром и цитоплазмой. Белки hnRNP обладают различными свойствами связывания нуклеиновых кислот. Белок, кодируемый этим геном, имеет два повтора квази-RRM-доменов, которые связываются с РНК в N-концевом домене, которые имеют решающее значение для специфичности и связывания РНК. Белок также имеет богатую глицином область аргинин-глицин-глицин (RGG), называемую RGG-боксом , которая обеспечивает связывание белка и РНК. Он влияет на многие критические гены, которые отвечают за контроль метаболических путей на транскрипционном, посттранскрипционном, трансляционном и посттрансляционном уровнях. Это один из самых распространенных основных белков комплексов hnRNP, и он локализуется в нуклеоплазме. Этот белок, наряду с другими белками hnRNP, экспортируется из ядра, вероятно, связан с мРНК, и немедленно реимпортируется. Его последовательность ядерной локализации (NLS) M9, богатая глицином область ниже по течению от RGG-бокса, действует как сигнал ядерной локализации и ядерного экспорта. Кодируемый белок участвует в упаковке пре-мРНК в частицы hnRNP, транспорте поли А + мРНК из ядра в цитоплазму и может модулировать выбор сайта сплайсинга. Для этого гена было обнаружено несколько альтернативно сплайсированных вариантов транскрипта, но полностью описаны только два транскрипта. Эти варианты имеют несколько альтернативных сайтов инициации транскрипции и несколько сайтов полиА. ^[5]

Известно также, что посттрансляционные модификации влияют на функцию hnRNP A1. Метилирование остатков аргинина в RGG-боксе может регулировать активность связывания РНК. Киназы, такие как протеинкиназа C (PKC), митоген-активируемые протеинкиназы (MAPK) и рибосомальные киназы S6 (S6K), фосфорилируют остатки серина как на N-, так и на C-концах для регулирования функции. Фосфорилирование C-концевой области вызывает цитоплазматическое накопление белка. Однако добавление фрагмента O-GlcNAcylation (GlcNAc) к серину или треонину является распространенной и обратимой модификацией, которая нарушает связывание белка с кариоферином бета (транспортином-1), что приводит к ядерной локализации hnRNPA1. ^[6]

Взаимодействия

Было показано, что hnRNP A1 взаимодействует с BAT2 ^[7] , эндонуклеазой 1, специфичной для структуры лоскута ^[8] и IκBα ^[9] .

Роль в вирусах

hnRNP A1 участвует в жизненном цикле ДНК, положительной смысловой РНК и отрицательной смысловой РНК вирусов, которые проходят несколько стадий после заражения. Роль белков в жизненных циклах вирусов различается в зависимости от вируса и может даже играть противоречивые роли. В некоторых случаях он способствует репликации вируса, а в других — отменяет ее.

Противовирусный эффект hnRNP A1 присутствует в модели клеточной культуры человеческого Т-клеточного лимфотропного вируса типа I (HTLV-1). hnRNP A1 ингибирует связывание белка Rex с его элементом ответа в 3'-длинном концевом повторе (LTR) всех вирусных РНК. Эктопическая экспрессия hnRNP A1 противодействует посттранскрипционной активности Rex посредством конкурентного связывания, вызывая противовирусный ответ против инфекции HTLV-1, отрицательно влияя на скорость репликации вируса. В случае вируса гепатита C (HCV), вируса с положительной смысловой РНК, hnRNP A1 взаимодействует с критически важным участком вблизи 3'-конца открытой рамки считывания (ORF) вируса, называемым цис-действующим элементом репликации. Когда hnRNP A1 активируется, репликация HCV снижается, а когда hnRNPA1 снижается, репликация HCV увеличивается.

Провирусный эффект hnRNP A1 присутствует в модели инфекции вируса Синдбис (вирус с положительной смысловой РНК). Было обнаружено, что hnRNP A1 перераспределяется в цитоплазматическом сайте репликации вируса, связанном с 5'-нетранслируемой областью вирусной РНК, способствуя синтезу отрицательной цепи РНК. hnRNP A1 играет аналогичную роль в инфекции вируса эпидемической диареи свиней (PEDV), при которой hnRNP A1 коиммунопреципитирует с нуклеокапсидным белком PEDV во время инфекции. hnRNP A1 также связывается с терминальными лидерными последовательностями и межгенными последовательностями, которые имеют решающее значение для эффективной репликации вируса. Аналогичные тенденции также наблюдались при инфекциях риновируса (HRV), энтеровируса 71 (EV-71) и птичьего реовируса (ARV).

В случае некоторых вирусов, таких как вирус иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1), в различных исследованиях были получены противоречивые результаты. Монетт и др. сообщили об увеличении эндогенной экспрессии hnRNP A1 после заражения ВИЧ-1, поскольку повышенные уровни hnRNPA1 рассматривались как благоприятные для вируса. Они также обнаружили, что подавление hnRNPA1 отрицательно влияет на репликацию вируса. Напротив, Залер и др. обнаружили, что избыточная экспрессия hnRNP A1 in vitro отрицательно влияет на репликацию вируса. В результате роль hnRNPA1 в жизненном цикле ВИЧ-1 является несколько спорной. ^[6]

Роль в других заболеваниях

Мутации в hnRNP A1 являются причиной бокового амиотрофического склероза и мультисистемной протеинопатии .

hnRNP A1 противодействует клеточному старению и индукции секреторного фенотипа, связанного со старением , путем стабилизации мРНК Oct-4 и сиртуина 1. ^{[10] [11]}

Ссылки

1. GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000046434 – Ensembl , май 2017 г.
2. "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
3. "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
4. Saccone S, Biamonti G, Maugeri S, Bassi MT, Bunone G, Riva S, Della Valle G (март 1992). «Присвоение гена гетерогенного ядерного рибонуклеопротеина A1 человека (HNRPA1) хромосоме 12q13.1 с помощью конкурентной гибридизации кДНК in situ». Genomics . 12 (1): 171–4. doi :10.1016/0888-7543(92)90424-Q. PMID  1733858.
5. «Ген Энтреза: гетерогенный ядерный рибонуклеопротеин А1 HNRPA1».
6. Kaur R, Lal SK (март 2020 г.). «Многообразные роли гетерогенного рибонуклеопротеина А1 при вирусных инфекциях». Обзоры в медицинской вирусологии . 30 (2): e2097. doi :10.1002/rmv.2097. PMC 7169068. PMID  31989716 . 
7. Lehner B, Semple JI, Brown SE, Counsell D, Campbell RD, Sanderson CM (январь 2004 г.). «Анализ высокопроизводительной дрожжевой двухгибридной системы и ее использование для прогнозирования функции внутриклеточных белков, кодируемых в области MHC класса III человека». Genomics . 83 (1): 153–67. doi :10.1016/S0888-7543(03)00235-0. PMID  14667819.
8. Chai Q, Zheng L, Zhou M, Turchi JJ, Shen B (декабрь 2003 г.). «Взаимодействие и стимуляция активности нуклеазы FEN-1 человека гетерогенным ядерным рибонуклеопротеином A1 в процессе обработки альфа-сегмента во время созревания фрагмента Оказаки». Биохимия . 42 (51): 15045–52. doi :10.1021/bi035364t. PMID  14690413.
9. Hay DC, Kemp GD, Dargemont C, Hay RT (май 2001 г.). «Взаимодействие между hnRNPA1 и IkappaBalpha необходимо для максимальной активации NF-kappaB-зависимой транскрипции». Mol. Cell. Biol . 21 (10): 3482–90. doi :10.1128 / MCB.21.10.3482-3490.2001. PMC 100270. PMID  11313474. 
10. Han Y, Ramprasath T, Zou M (2020). «β-гидроксибутират и его метаболические эффекты при возрастной патологии». Experimental & Molecular Medicine . 52 (4): 548–555. doi :10.1038/s12276-020-0415-z. PMC 7210293 . PMID  32269287. 
11. Stubbs BJ, Koutnik AP, Volek JS, Newman JC (2021). «От постели больного до поля боя: пересечение механизмов кетоновых тел в геронауке с военной устойчивостью». GeroScience . 43 (3): 1071–1081. doi :10.1007/s11357-020-00277-y. PMC 8190215 . PMID  33006708. 

Дальнейшее чтение

• Kim S, Park GH, Paik WK (1999). «Последние достижения в метилировании белков: ферментативное метилирование белков, связывающих нуклеиновые кислоты». Аминокислоты . 15 (4): 291–306. doi :10.1007/BF01320895. PMID  9891755. S2CID  28412209.
• Buvoli M, Cobianchi F, Bestagno MG, Mangiarotti A, Bassi MT, Biamonti G, Riva S (1990). «Альтернативный сплайсинг в человеческом гене для основного белка A1 генерирует другой белок hnRNP». EMBO J . 9 (4): 1229–35. doi :10.1002/j.1460-2075.1990.tb08230.x. PMC  551799 . PMID  1691095.
• Гетти А., Болоньези М., Кобианки Ф., Моранди С. (1991). «Моделирование по гомологии РНК-связывающего домена в белке hnRNP А1». ФЭБС Летт . 277 (1–2): 272–6. дои : 10.1016/0014-5793(90)80863-E. PMID  2176620. S2CID  29915150.
• Biamonti G, Buvoli M, Bassi MT, Morandi C, Cobianchi F, Riva S (1989). «Выделение активного гена, кодирующего человеческий белок hnRNP A1. Доказательства альтернативного сплайсинга». J. Mol. Biol . 207 (3): 491–503. doi :10.1016/0022-2836(89)90459-2. PMID  2760922.
• Buvoli M, Biamonti G, Tsoulfas P, Bassi MT, Ghetti A, Riva S, Morandi C (1988). «cDNA cloning of human hnRNP protein A1 reveals the exist of multiple mRNA isoforms». Nucleic Acids Res . 16 (9): 3751–70. doi :10.1093/nar/16.9.3751. PMC  336554. PMID  2836799 .
• Riva S, Morandi C, Tsoulfas P, Pandolfo M, Biamonti G, Merrill B, Williams KR, Multhaup G, Beyreuther K, Werr H (1986). "Млекопитающий одноцепочечный ДНК-связывающий белок UP I получен из основного белка hnRNP A1". EMBO J . 5 (9): 2267–73. doi :10.1002/j.1460-2075.1986.tb04494.x. PMC  1167110 . PMID  3023065.
• Эпплен К, Эпплен Дж. Т. (1994). «Экспрессия простых повторяющихся последовательностей (cac)n/(gtg)n в мРНК лимфоцитов человека». Hum. Genet . 93 (1): 35–41. doi :10.1007/BF00218910. PMID  7505766. S2CID  22998633.
• Сиоми Х., Дрейфус Г. (1995). «Домен ядерной локализации в белке hnRNP A1». J. Cell Biol . 129 (3): 551–60. doi : 10.1083/jcb.129.3.551. PMC  2120450. PMID  7730395.
• Weighardt F, Biamonti G, Riva S (1995). «Ядерно-цитоплазматическое распределение белков человеческого hnRNP: поиск целевых доменов в hnRNP A1». J. Cell Sci . 108 (2): 545–55. doi :10.1242/jcs.108.2.545. PMID  7769000.
• Rajpurohit R, Lee SO, Park JO, Paik WK, Kim S (1994). "Ферментативное метилирование рекомбинантного гетерогенного ядерного белка RNP A1. Двойная субстратная специфичность для S-аденозилметионин:гистон-аргинин N-метилтрансферазы". J. Biol. Chem . 269 (2): 1075–82. doi : 10.1016/S0021-9258(17)42223-X . PMID  8288564.
• Hamilton BJ, Nagy E, Malter JS, Arrick BA, Rigby WF (1993). "Ассоциация гетерогенных ядерных рибонуклеопротеиновых белков A1 и C с повторяющимися последовательностями AUUUA". J. Biol. Chem . 268 (12): 8881–7. doi : 10.1016/S0021-9258(18)52955-0 . PMID  8473331.
• Michael WM, Choi M, Dreyfuss G (1996). «Сигнал ядерного экспорта в hnRNP A1: сигнально-опосредованный, зависящий от температуры путь экспорта ядерного белка». Cell . 83 (3): 415–22. doi : 10.1016/0092-8674(95)90119-1 . PMID  8521471. S2CID  615927.
• Black AC, Luo J, Chun S, Bakker A, Fraser JK, Rosenblatt JD (1997). «Специфическое связывание белка связывания полипиримидинового тракта и hnRNP A1 с элементами CRS ВИЧ-1». Virus Genes . 12 (3): 275–85. doi :10.1007/bf00284648. PMID  8883365. S2CID  11678179.
• Bonaldo MF, Lennon G, Soares MB (1997). «Нормализация и вычитание: два подхода к облегчению открытия генов». Genome Res . 6 (9): 791–806. doi : 10.1101/gr.6.9.791 . PMID  8889548.
• Xu RM, Jokhan L, Cheng X, Mayeda A, Krainer AR (1997). "Кристаллическая структура человеческого UP1, домена hnRNP A1, который содержит два мотива распознавания РНК". Structure . 5 (4): 559–70. doi : 10.1016/S0969-2126(97)00211-6 . PMID  9115444.
• Bonifaci N, Moroianu J, Radu A, Blobel G (1997). «Кариоферин бета2 опосредует ядерный импорт белка, связывающего мРНК». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 94 (10): 5055–60. Bibcode : 1997PNAS...94.5055B. doi : 10.1073 /pnas.94.10.5055 . PMC  24630. PMID  9144189.
• Shamoo Y, Krueger U, Rice LM, Williams KR, Steitz TA (1997). «Кристаллическая структура двух доменов связывания РНК человеческого hnRNP A1 при разрешении 1,75 A». Nat. Struct. Biol . 4 (3): 215–22. doi :10.1038/nsb0397-215. PMID  9164463. S2CID  9381013.
• Neubauer G, King A, Rappsilber J, Calvio C, Watson M, Ajuh P, Sleeman J, Lamond A, Mann M (1998). «Масс-спектрометрия и поиск в базе данных EST позволяют охарактеризовать многобелковый сплайсосомный комплекс». Nat. Genet . 20 (1): 46–50. doi :10.1038/1700. PMID  9731529. S2CID  585778.