ХНРНПА1

Белкокодирующий ген у вида Homo sapiens

Гетерогенный ядерный рибонуклеопротеин А1 — белок , который у человека кодируется геном HNRNPA1 . ^[4] Мутации в hnRNP A1 являются причиной бокового амиотрофического склероза и синдрома мультисистемной протеинопатии .

Функция

Этот ген принадлежит к подсемейству A/B повсеместно экспрессируемых гетерогенных ядерных рибонуклеопротеинов (hnRNP). hnRNP представляют собой РНК-связывающие белки и образуют комплекс с гетерогенной ядерной РНК (hnRNA). Эти белки связаны с пре-мРНК в ядре и, по-видимому, влияют на процессинг пре-мРНК и другие аспекты метаболизма и транспорта мРНК. Хотя все hnRNP присутствуют в ядре, некоторые, по-видимому, перемещаются между ядром и цитоплазмой. Белки hnRNP обладают отличными свойствами связывания нуклеиновых кислот. Белок, кодируемый этим геном, имеет два повтора доменов квази-RRM, которые связываются с РНК в N-концевом домене, который имеет решающее значение для специфичности и связывания РНК. Белок также имеет богатую глицином область аргинин-глицин-глицин (RGG), называемую RGG-боксом , которая обеспечивает связывание белка и РНК. Он влияет на многие критические гены, которые отвечают за контроль метаболических путей на транскрипционном, посттранскрипционном, трансляционном и посттрансляционном уровнях. Это один из наиболее распространенных ядерных белков комплексов hnRNP, локализованный в нуклеоплазме. Этот белок вместе с другими белками hnRNP экспортируется из ядра, вероятно, связанный с мРНК, и немедленно реимпортируется. Его последовательность ядерной локализации M9 (NLS), богатая глицином область ниже блока RGG, действует как сигнал ядерной локализации и ядерного экспорта. Кодируемый белок участвует в упаковке пре-мРНК в частицы hnRNP, транспорте поли А + мРНК из ядра в цитоплазму и может модулировать выбор сайта сплайсинга. Для этого гена было обнаружено множество вариантов транскриптов альтернативного сплайсинга, но полностью описаны только два транскрипта. Эти варианты имеют множество альтернативных сайтов инициации транскрипции и несколько сайтов полиА. ^[5]

Известно также, что посттрансляционные модификации влияют на функцию hnRNP A1. Метилирование остатков аргинина в боксе RGG может регулировать РНК-связывающую активность. Киназы, такие как протеинкиназа C (PKC), митоген-активируемые протеинкиназы (MAPK) и рибосомальные киназы S6 (S6K), фосфорилируют остатки серина как на N, так и на C-концах, чтобы регулировать функцию. Фосфорилирование С-концевой области вызывает цитоплазматическое накопление белка. Однако добавление фрагмента O-GlcNAcylation (GlcNAc) к серину или треонину является распространенной и обратимой модификацией, которая нарушает связывание белком бета-кариоферина (Транспортин-1), что приводит к ядерной локализации hnRNPA1. ^[6]

Взаимодействия

Было показано, что hnRNP A1 взаимодействует с BAT2 , ^[7] эндонуклеазой 1, специфичной для структуры лоскута ^[8] и IκBα . ^[9]

Роль в вирусах

hnRNP A1 участвует в жизненном цикле ДНК, РНК с положительным смыслом и РНК с отрицательным смыслом. Вирусы проходят несколько стадий после заражения. Роль белков в жизненных циклах вирусов варьируется в зависимости от вируса и может даже играть противоречивые роли. У некоторых он способствует репликации вируса, а у других – отменяет ее.

Противовирусный эффект hnRNP A1 присутствует в модели культуры клеток человеческого Т-клеточного лимфотропного вируса типа I (HTLV-1). hnRNP A1 ингибирует связывание белка Rex с его ответным элементом в 3'-длинном концевом повторе (LTR) всех вирусных РНК. Эктопическая экспрессия hnRNP A1 противодействует посттранскрипционной активности Rex посредством конкурентного связывания, вызывая противовирусный ответ против инфекции HTLV-1, отрицательно влияя на скорость репликации вируса. В случае вируса гепатита С (HCV), вируса с положительной смысловой РНК, hnRNP A1 взаимодействует с важной областью вблизи 3'-конца открытой рамки считывания вируса (ORF), называемой цис-действующим элементом репликации. Когда hnRNP A1 активируется, репликация HCV снижается, а когда hnRNPA1 снижается, репликация HCV увеличивается.

Провирусный эффект hnRNP A1 присутствует в модели инфекции вируса Синдбис (вирус с положительной смысловой РНК). Было обнаружено, что hnRNP A1 перераспределяется в цитоплазматическом сайте репликации вируса, связанном с областью 5'-UTR вирусной РНК, способствуя синтезу РНК с отрицательной цепью. hnRNP A1 играет аналогичную роль при инфекции, вызванной вирусом эпидемической диареи свиней (PEDV), при которой hnRNP A1 коиммунопреципитирует с белком нуклеокапсида PEDV во время инфекции. hnRNP A1 также связан с концевыми лидерными последовательностями и межгенными последовательностями, которые имеют решающее значение для эффективной репликации вируса. Подобные тенденции также наблюдались при инфекциях риновируса (ВСР), энтеровируса 71 (EV-71) и птичьего реовируса (АРВ).

В случае некоторых вирусов, таких как вирус иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1), в различных научных исследованиях были получены противоречивые результаты. Монетт и др. сообщили об увеличении эндогенной экспрессии hnRNP A1 после заражения ВИЧ-1, поскольку повышенные уровни hnRNPA1 считались благоприятными для вируса. Они также обнаружили, что понижающая регуляция hnRNPA1 отрицательно влияет на репликацию вируса. Напротив, Zahler et al. обнаружили, что чрезмерная экспрессия hnRNP A1 in vitro отрицательно влияет на репликацию вируса. В результате роль hnRNPA1 в жизненном цикле ВИЧ-1 несколько противоречива. ^[6]

Роль в других заболеваниях

Мутации в hnRNP A1 являются причиной бокового амиотрофического склероза и мультисистемной протеинопатии .

hnRNP A1 противодействует клеточному старению и индукции связанного со старением секреторного фенотипа путем стабилизации мРНК Oct-4 и сиртуина 1 . ^{[10] [11]}

Рекомендации

1. GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000046434 - Ensembl , май 2017 г.
2. "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
3. "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
4. Сакконе С., Биамонти Г., Могери С., Басси М.Т., Буноне Г., Рива С., Делла Валле Г. (март 1992 г.). «Присвоение гена человеческого гетерогенного ядерного рибонуклеопротеина А1 (HNRPA1) хромосоме 12q13.1 путем конкурентной гибридизации кДНК in situ». Геномика . 12 (1): 171–4. дои : 10.1016/0888-7543(92)90424-Q. ПМИД  1733858.
5. «Ген Энтрез: гетерогенный ядерный рибонуклеопротеин A1 HNRPA1» .
6. Каур Р., Лал СК (март 2020 г.). «Разнообразные роли гетерогенного рибонуклеопротеина А1 при вирусных инфекциях». Обзоры по медицинской вирусологии . 30 (2): e2097. дои : 10.1002/rmv.2097. ПМК 7169068 . ПМИД  31989716. 
7. Ленер Б., Семпл Дж.И., Браун С.Э., Адвокат Д., Кэмпбелл Р.Д., Сандерсон К.М. (январь 2004 г.). «Анализ высокопроизводительной дрожжевой двухгибридной системы и ее использование для прогнозирования функции внутриклеточных белков, кодируемых в области человеческого MHC класса III». Геномика . 83 (1): 153–67. дои : 10.1016/S0888-7543(03)00235-0. ПМИД  14667819.
8. Чай Q, Чжэн Л, Чжоу М, Турчи Дж. Дж., Шен Б (декабрь 2003 г.). «Взаимодействие и стимуляция активности нуклеазы FEN-1 человека гетерогенным ядерным рибонуклеопротеином А1 при процессинге альфа-сегмента во время созревания фрагмента Оказаки». Биохимия . 42 (51): 15045–52. дои : 10.1021/bi035364t. ПМИД  14690413.
9. Hay DC, Кемп GD, Даргемонт C, Hay RT (май 2001 г.). «Взаимодействие между hnRNPA1 и IkappaBalpha необходимо для максимальной активации NF-kappaB-зависимой транскрипции». Мол. Клетка. Биол . 21 (10): 3482–90. дои : 10.1128/MCB.21.10.3482-3490.2001. ПМЦ 100270 . ПМИД  11313474. 
10. Хан Ю, Рампрасат Т, Зоу М (2020). «β-гидроксибутират и его метаболическое влияние на возрастную патологию». Экспериментальная и молекулярная медицина . 52 (4): 548–555. дои : 10.1038/s12276-020-0415-z. ПМК 7210293 . ПМИД  32269287. 
11. Стаббс Б.Дж., Кутник А.П., Волек Дж.С., Ньюман Дж.К. (2021). «От постели до поля битвы: пересечение механизмов кетонового тела в геронауке с военной устойчивостью». Геронаука . 43 (3): 1071–1081. дои : 10.1007/s11357-020-00277-y. ПМК 8190215 . ПМИД  33006708. 

дальнейшее чтение

• Ким С., Пак Г.Х., Пайк В.К. (1999). «Последние достижения в метилировании белков: ферментативное метилирование белков, связывающих нуклеиновые кислоты». Аминокислоты . 15 (4): 291–306. дои : 10.1007/BF01320895. PMID  9891755. S2CID  28412209.
• Буволи М., Кобианки Ф., Бестаньо М.Г., Манджаротти А., Басси М.Т., Биамонти Г., Рива С. (1990). «Альтернативный сплайсинг человеческого гена корового белка А1 генерирует другой белок hnRNP». ЭМБО Дж . 9 (4): 1229–35. doi :10.1002/j.1460-2075.1990.tb08230.x. ПМЦ  551799 . ПМИД  1691095.
• Гетти А., Болоньези М., Кобианки Ф., Моранди С. (1991). «Моделирование по гомологии РНК-связывающего домена в белке hnRNP А1». ФЭБС Летт . 277 (1–2): 272–6. дои : 10.1016/0014-5793(90)80863-E. PMID  2176620. S2CID  29915150.
• Биамонти Дж., Буволи М., Басси М.Т., Моранди С., Кобианки Ф., Рива С. (1989). «Выделение активного гена, кодирующего белок A1 hnRNP человека. Доказательства альтернативного сплайсинга». Дж. Мол. Биол . 207 (3): 491–503. дои : 10.1016/0022-2836(89)90459-2. ПМИД  2760922.
• Буволи М., Биамонти Г., Цульфас П., Басси М.Т., Гетти А., Рива С., Моранди С. (1988). «Клонирование кДНК человеческого белка A1 hnRNP обнаруживает существование нескольких изоформ мРНК». Нуклеиновые кислоты Рез . 16 (9): 3751–70. дои : 10.1093/нар/16.9.3751. ПМК  336554 . ПМИД  2836799.
• Рива С., Моранди С., Цульфас П., Пандольфо М., Биамонти Г., Меррилл Б., Уильямс К.Р., Мультауп Г., Бейройтер К., Верр Х. (1986). «Белок UP I, связывающий одноцепочечную ДНК млекопитающих, получен из корового белка A1 hnRNP». ЭМБО Дж . 5 (9): 2267–73. doi :10.1002/j.1460-2075.1986.tb04494.x. ПМК  1167110 . ПМИД  3023065.
• Эпплен С., Эпплен Дж.Т. (1994). «Экспрессия простых повторяющихся последовательностей (cac)n/(gtg)n в мРНК лимфоцитов человека». Хм. Жене . 93 (1): 35–41. дои : 10.1007/BF00218910. PMID  7505766. S2CID  22998633.
• Сиоми Х., Дрейфус Г. (1995). «Домен ядерной локализации в белке hnRNP A1». Дж. Клеточная Биол . 129 (3): 551–60. дои : 10.1083/jcb.129.3.551. ПМК  2120450 . ПМИД  7730395.
• Вейхардт Ф., Биамонти Г., Рива С. (1995). «Нуклео-цитоплазматическое распределение белков hnRNP человека: поиск нацеливающих доменов в hnRNP A1». Дж. Клеточная наука . 108 (2): 545–55. дои : 10.1242/jcs.108.2.545. ПМИД  7769000.
• Раджпурохит Р., Ли СО, Пак ДЖО, Пайк В.К., Ким С. (1994). «Ферментативное метилирование рекомбинантного гетерогенного ядерного белка RNP A1. Двойная субстратная специфичность для S-аденозилметионина: гистон-аргинин-N-метилтрансферазы». Ж. Биол. Хим . 269 ​​(2): 1075–82. дои : 10.1016/S0021-9258(17)42223-X . ПМИД  8288564.
• Гамильтон Б.Дж., Надь Э., Мальтер Дж.С., Аррик Б.А., Ригби В.Ф. (1993). «Ассоциация гетерогенных ядерных белков рибонуклеопротеина A1 и C с повторяющимися последовательностями AUUUA». Ж. Биол. Хим . 268 (12): 8881–7. дои : 10.1016/S0021-9258(18)52955-0 . ПМИД  8473331.
• Майкл В.М., Чой М., Дрейфус Г. (1996). «Сигнал ядерного экспорта в hnRNP A1: опосредованный сигналом, зависящий от температуры путь экспорта ядерного белка». Клетка . 83 (3): 415–22. дои : 10.1016/0092-8674(95)90119-1 . PMID  8521471. S2CID  615927.
• Блэк AC, Луо Дж., Чун С., Баккер А., Фрейзер Дж.К., Розенблатт Дж.Д. (1997). «Специфическое связывание белка, связывающего полипиримидиновый тракт, и hnRNP A1 с элементами CRS ВИЧ-1». Гены вирусов . 12 (3): 275–85. дои : 10.1007/bf00284648. PMID  8883365. S2CID  11678179.
• Бональдо М.Ф., Леннон Дж., Соарес М.Б. (1997). «Нормализация и вычитание: два подхода к облегчению открытия генов». Геном Рез . 6 (9): 791–806. дои : 10.1101/гр.6.9.791 . ПМИД  8889548.
• Сюй Р.М., Йохан Л., Ченг Х., Майеда А., Крайнер А.Р. (1997). «Кристаллическая структура человеческого UP1, домена hnRNP A1, который содержит два мотива распознавания РНК». Состав . 5 (4): 559–70. дои : 10.1016/S0969-2126(97)00211-6 . ПМИД  9115444.
• Бонифачи Н., Морояну Дж., Раду А., Блобель Г. (1997). «Кариоферин бета2 опосредует ядерный импорт белка, связывающего мРНК». Учеб. Натл. акад. наук. США . 94 (10): 5055–60. Бибкод : 1997PNAS...94.5055B. дои : 10.1073/pnas.94.10.5055 . ПМК  24630 . ПМИД  9144189.
• Шаму И., Крюгер У., Райс Л.М., Уильямс К.Р., Стейц Т.А. (1997). «Кристаллическая структура двух РНК-связывающих доменов человеческого hnRNP A1 с разрешением 1,75 А». Нат. Структура. Биол . 4 (3): 215–22. дои : 10.1038/nsb0397-215. PMID  9164463. S2CID  9381013.
• Нойбауэр Г., Кинг А., Раппсилбер Дж., Кальвио С., Уотсон М., Аджух П., Слиман Дж., Ламонд А., Манн М. (1998). «Масс-спектрометрия и поиск в базе данных EST позволяют охарактеризовать мультибелковый сплайсосомный комплекс». Нат. Жене . 20 (1): 46–50. дои : 10.1038/1700. PMID  9731529. S2CID  585778.