stringtranslate.com

HSPA1A

Белок теплового шока 70 кДа 1 , также называемый Hsp72, представляет собой белок , который у людей кодируется геном HSPA1A . [ 5] [6] Как член семейства белков теплового шока 70 и шаперонный белок , он способствует правильному сворачиванию недавно транслированных и неправильно свернувшихся белков, а также стабилизирует или разрушает мутантные белки. [5] [6] Кроме того, Hsp72 также способствует восстановлению ДНК. [7] Его функции способствуют биологическим процессам, включая сигнальную трансдукцию , апоптоз , гомеостаз белков, а также рост и дифференцировку клеток . [6] [8] Он был связан с большим количеством видов рака , нейродегенеративных заболеваний , старением клеток и воспалительными заболеваниями , такими как сахарный диабет 2 типа и ревматоидный артрит . [9] [10] [8]

Структура

Этот безынтронный ген кодирует белок теплового шока массой 70 кДа, который является членом семейства белков теплового шока 70 (Hsp70). [5] Как белок Hsp70, он имеет домен связывания субстрата белка C-конца и домен связывания АТФ N-конца . [11] [12] [13] Домен связывания субстрата состоит из двух субдоменов, двухслойного субдомена β-сэндвича (SBDβ) и субдомена α-спирали (SBDα), которые соединены петлей Lα,β. SBDβ содержит карман для связывания пептида, в то время как SBDα служит крышкой для покрытия щели связывания субстрата. Домен связывания АТФ состоит из четырех субдоменов, разделенных на две доли центральным карманом связывания АТФ/АДФ. Два терминальных домена связаны вместе консервативной областью, называемой петлей LL,1, которая имеет решающее значение для аллостерической регуляции . Неструктурированная область в самом конце C-терминала, как полагают, является местом стыковки для ко-шаперонов . [13]

Функция

Этот белок является членом семейства Hsp70. В сочетании с другими белками теплового шока этот белок стабилизирует существующие белки от агрегации и опосредует сворачивание новых транслированных белков в цитозоле и органеллах. [5] Для того чтобы правильно сворачивать ненативные белки, этот белок взаимодействует с гидрофобными пептидными сегментами белков в АТФ-контролируемой манере. Хотя точный механизм все еще остается неясным, существует по крайней мере два альтернативных способа действия: кинетическое разделение и локальное развертывание. При кинетическом разделении Hsp70 повторно связывают и высвобождают субстраты в циклах, которые поддерживают низкие концентрации свободного субстрата. Это эффективно предотвращает агрегацию, позволяя свободным молекулам сворачиваться в нативное состояние. При локальном развертывании циклы связывания и высвобождения вызывают локализованное развертывание в субстрате, что помогает преодолеть кинетические барьеры для сворачивания в нативное состояние. [6] В конечном итоге, его роль в сворачивании белка способствует его функции в передаче сигнала, апоптозе, гомеостазе белка, а также росте и дифференциации клеток. [6] [8]

В дополнение к процессу сворачивания, транспортировки и деградации белка этот член Hsp70 может сохранять функцию мутантных белков. Тем не менее, эффекты этих мутаций все еще могут проявляться, когда шапероны Hsp70 перегружены во время стрессовых условий. [6] Hsp72 также защищает от повреждения ДНК и участвует в репарации ДНК, включая репарацию эксцизии оснований (BER) и репарацию эксцизии нуклеотидов (NER). [7] Кроме того, этот белок усиливает антиген -специфический иммунитет опухолей, способствуя более эффективной презентации антигена цитотоксическим Т-клеткам . [8] Он также участвует в пути убиквитин - протеасома через взаимодействие с богатым AU элементом РНК-связывающего белка 1. Ген расположен в области главного комплекса гистосовместимости класса III, в кластере с двумя тесно связанными генами, которые кодируют похожие белки. [5] Наконец, Hsp72 может защищать от нарушенного метаболического гомеостаза, вызывая выработку провоспалительных цитокинов , фактора некроза опухоли-α , интерлейкина 1β и интерлейкина-6 в иммунных клетках , тем самым уменьшая воспаление и улучшая окисление скелетных мышц . [9] [14] Хотя в нормальных условиях экспрессия HSP72 находится на очень низком уровне, она значительно увеличивается при стрессе, эффективно защищая клетки от неблагоприятных воздействий при различных патологических состояниях. [15]

Наряду со своей ролью в репарации ДНК, Hsp72 также напрямую участвует в каспазо -зависимом апоптозе, связывая Apaf-1 , тем самым ингибируя активацию прокаспазы-9 и высвобождение цитохрома c . [11] Кроме того, было обнаружено, что Hsp72 ингибирует апоптоз, предотвращая высвобождение SMAC/Diablo и связывая XIAP , чтобы предотвратить его деградацию. [12] Hsp72 также участвует в каспазо-независимом апоптозе, поскольку он также связывает AIFM1 . [11]

Клиническое значение

Белки-члены Hsp70 являются важными компонентами апоптоза. Во время нормальных эмбриологических процессов или во время повреждения клетки (например, ишемически-реперфузионного повреждения во время сердечных приступов и инсультов ) или во время развития и процессов при раке апоптотическая клетка претерпевает структурные изменения, включая усадку клетки, блеббинг плазматической мембраны, ядерную конденсацию и фрагментацию ДНК и ядра . За этим следует фрагментация на апоптотические тельца, которые быстро удаляются фагоцитами , тем самым предотвращая воспалительную реакцию. [16] Это режим гибели клетки, определяемый характерными морфологическими, биохимическими и молекулярными изменениями. Сначала он был описан как «некроз усадки», а затем этот термин был заменен на апоптоз, чтобы подчеркнуть его роль, противоположную митозу в кинетике ткани. На более поздних стадиях апоптоза вся клетка становится фрагментированной, образуя ряд апоптотических телец, ограниченных плазматической мембраной, которые содержат ядерные и/или цитоплазматические элементы. Ультраструктурный вид некроза совершенно иной, основными признаками являются митохондриальный отек, разрушение плазматической мембраны и клеточный распад. Апоптоз происходит во многих физиологических и патологических процессах. Он играет важную роль в эмбриональном развитии как запрограммированная гибель клеток и сопровождает множество нормальных инволюционных процессов, в которых он служит механизмом удаления «нежелательных» клеток.

Белки-члены Hsp70, включая Hsp72, ингибируют апоптоз, действуя на каспазозависимый путь и против агентов, индуцирующих апоптоз, таких как фактор некроза опухоли-α (TNFα), стауроспорин и доксорубицин . Эта роль приводит к его участию во многих патологических процессах, таких как онкогенез, нейродегенерация и старение. В частности, повышенная экспрессия HSP72 была связана с развитием некоторых видов рака, таких как гепатоцеллюлярная карцинома , рак желудка , рак толстой кишки , рак молочной железы и рак легких , что привело к его использованию в качестве прогностического маркера для этих видов рака. [8] Повышенные уровни Hsp70 в опухолевых клетках могут увеличивать злокачественность и устойчивость к терапии путем комплексообразования и, следовательно, стабилизации онкофетальных белков и продуктов и транспортировки их во внутриклеточные сайты, тем самым способствуя пролиферации опухолевых клеток. [6] [8] В результате стратегии вакцинации против опухолей Hsp70 оказались весьма успешными в животных моделях и перешли в клинические испытания. [8] Один из методов лечения, рекомбинированная вакцина Hsp72/AFP, вызвала сильный защитный иммунитет против опухолей, экспрессирующих AFP, в экспериментах на мышах. Таким образом, вакцина является многообещающей для лечения гепатоцеллюлярной карциномы. [8] С другой стороны, повышенная экспрессия Hsp70 может смягчить повреждения от ишемии - реперфузии в сердечной мышце, а также повреждения от нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера , болезнь Паркинсона , болезнь Хантингтона и спиноцеребеллярные атаксии , а также старение и клеточное старение, как это наблюдалось у долгожителей, подвергшихся воздействию теплового шока. [6] [17]

При сахарном диабете 2 типа (СД2) было показано, что активатор Hsp72 с небольшой молекулой, названный BGP-15, улучшает чувствительность к инсулину и воспаление в модели инсулинорезистентных мышей, увеличивает объем митохондрий и улучшает метаболический гомеостаз в модели СД2 у крыс. BGP-15 теперь перешел к клиническим испытаниям фазы 2b и пока не продемонстрировал никаких побочных эффектов. Хотя ранние предположения предполагали, что экспрессия Hsp72 может влиять на чувствительность к инсулину через прямое взаимодействие с GLUT4, исследования не смогли подтвердить эту связь. Эксперименты показали, что Hsp72 улучшает чувствительность к инсулину за счет стимуляции поглощения глюкозы во время гиперинсулемического-эугликемического зажима у пациентов с СД2. [9] Кроме того, Hsp72 был связан с другим воспалительным состоянием, ревматоидным артритом, и может быть использован для диагностики и мониторинга активности заболевания у пациентов. [10]

Взаимодействия

Было показано, что HSPA1A взаимодействует с:

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc ENSG00000204389, ENSG00000237724, ENSG00000235941, ENSG00000215328 GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000234475, ENSG00000204389, ENSG00000237724, ENSG00000235941, ENSG00000215328 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000091971 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abcde "Ген Entrez: белок теплового шока HSPA1A 70 кДа 1A".
  6. ^ abcdefghi Mayer MP, Bukau B (март 2005 г.). "Hsp70 шапероны: клеточные функции и молекулярный механизм". Cellular and Molecular Life Sciences . 62 (6): 670–684. doi :10.1007/s00018-004-4464-6. PMC 2773841 . PMID  15770419. 
  7. ^ abcd Duan Y, Huang S, Yang J, Niu P, Gong Z, Liu X, Xin L, Currie RW, Wu T (март 2014). «HspA1A способствует восстановлению ДНК в эпителиальных клетках бронхов человека, подвергшихся воздействию бензо[а]пирена, и взаимодействует с казеинкиназой 2». Cell Stress & Chaperones . 19 (2): 271–9. doi :10.1007/s12192-013-0454-7. PMC 3933616 . PMID  23979991. 
  8. ^ abcdefgh Wang X, Wang Q, Lin H, Li S, Sun L, Yang Y (февраль 2013 г.). «HSP72 и gp96 при гастроэнтерологических раковых заболеваниях». Clinica Chimica Acta; Международный журнал клинической химии . 417 : 73–9. doi : 10.1016/j.cca.2012.12.017. PMID  23266770.
  9. ^ abc Henstridge DC, Whitham M, Febbraio MA (ноябрь 2014 г.). «Сопровождение метаболической вечеринки: новая терапевтическая роль белков теплового шока при ожирении и диабете 2 типа». Молекулярный метаболизм . 3 (8): 781–93. doi :10.1016/j.molmet.2014.08.003. PMC 4216407. PMID  25379403. 
  10. ^ ab Najafizadeh SR, Ghazizadeh Z, Nargesi AA, Mahdavi M, Abtahi S, Mirmiranpour H, Nakhjavani M (март 2015 г.). «Анализ концентраций сывороточного белка теплового шока 70 (HSPA1A) для диагностики и мониторинга активности заболевания у пациентов с ревматоидным артритом». Cell Stress & Chaperones . 20 (3): 537–43. doi :10.1007/s12192-015-0578-z. PMC 4406931 . PMID  25739548. 
  11. ^ abcde Равагнан Л., Гурбуксани С., Сусин С.А., Мейсс С., Даугас Е., Замзами Н., Мак Т., Яэттеля М., Пеннингер Дж.М., Гарридо С., Кремер Г. (сентябрь 2001 г.). «Белок теплового шока 70 противодействует фактору, индуцирующему апоптоз». Нат. Клеточная Биол . 3 (9): 839–43. дои : 10.1038/ncb0901-839. PMID  11533664. S2CID  21164493.
  12. ^ abc Zhang B, Rong R, Li H, Peng X, Xiong L, Wang Y, Yu X, Mao H (2015). «Белок теплового шока 72 подавляет апоптоз, увеличивая стабильность связанного с Х-хромосомой ингибитора белка апоптоза при почечной ишемии/реперфузионном повреждении». Mol Med Rep . 11 (3): 1793–9. doi :10.3892/mmr.2014.2939. PMC 4270332. PMID  25394481 . 
  13. ^ ab Zhang P, Leu JI, Murphy ME, George DL, Marmorstein R (2014). "Кристаллическая структура субстрат-связывающего домена стресс-индуцируемого белка теплового шока человека 70 в комплексе с пептидным субстратом". PLOS ONE . ​​9 (7): e103518. Bibcode :2014PLoSO...9j3518Z. doi : 10.1371/journal.pone.0103518 . PMC 4110032 . PMID  25058147. 
  14. ^ Gibson OR, Dennis A, Parfitt T, Taylor L, Watt PW, Maxwell NS (май 2014). «Внеклеточная концентрация Hsp72 связана с минимальными эндогенными критериями во время острого воздействия тепла при физических нагрузках». Cell Stress & Chaperones . 19 (3): 389–400. doi :10.1007/s12192-013-0468-1. PMC 3982022 . PMID  24085588. 
  15. ^ Ryu DS, Yang H, Lee SE, Park CS, Jin YH, Park YS (ноябрь 2013 г.). «Кротональдегид индуцирует экспрессию белка теплового шока 72, которая опосредует антиапоптотические эффекты в эндотелиальных клетках человека». Toxicology Letters . 223 (2): 116–23. doi :10.1016/j.toxlet.2013.09.010. PMID  24070736.
  16. ^ Керр Дж. Ф., Уайли АХ, Карри АР (август 1972 г.). «Апоптоз: базовое биологическое явление с широким спектром последствий в кинетике тканей». British Journal of Cancer . 26 (4): 239–57. doi :10.1038/bjc.1972.33. PMC 2008650. PMID 4561027  . 
  17. ^ Хенстридж Д.К., Уитхэм М., Феббрайо М.А. (2014). «Сопровождение метаболической вечеринки: новая терапевтическая роль белков теплового шока при ожирении и диабете 2 типа». Mol Metab . 3 (8): 781–93. doi :10.1016/j.molmet.2014.08.003. PMC 4216407. PMID 25379403  . 
  18. ^ Ruchalski K, Mao H, Singh SK, Wang Y, Mosser DD, Li F, Schwartz JH, Borkan SC (декабрь 2003 г.). «HSP72 ингибирует высвобождение индуцирующего апоптоз фактора в истощенных почечных эпителиальных клетках». Am. J. Physiol., Cell Physiol . 285 (6): C1483–93. doi :10.1152/ajpcell.00049.2003. PMID  12930708.
  19. ^ Park HS, Cho SG, Kim CK, Hwang HS, Noh KT, Kim MS, Huh SH, Kim MJ, Ryoo K, Kim EK, Kang WJ, Lee JS, Seo JS, Ko YG, Kim S, Choi EJ (ноябрь 2002 г.). «Белок теплового шока hsp72 является отрицательным регулятором киназы 1, регулирующей сигнал апоптоза». Mol. Cell. Biol . 22 (22): 7721–30. doi :10.1128/mcb.22.22.7721-7730.2002. PMC 134722. PMID  12391142 . 
  20. ^ Doong H, Price J, Kim YS, Gasbarre C, Probst J, Liotta LA, Blanchette J, Rizzo K, Kohn E (сентябрь 2000 г.). «CAIR-1/BAG-3 образует регулируемый EGF тройной комплекс с фосфолипазой C-гамма и Hsp70/Hsc70». Онкоген . 19 (38): 4385–95. doi :10.1038/sj.onc.1203797. PMID  10980614. S2CID  28684205.
  21. ^ Antoku K, Maser RS, Scully WJ, Delach SM, Johnson DE (сентябрь 2001 г.). «Выделение связывающих белков Bcl-2, которые проявляют гомологию с BAG-1 и белком-супрессором доменов смерти». Biochem. Biophys. Res. Commun . 286 (5): 1003–10. doi :10.1006/bbrc.2001.5512. PMID  11527400.
  22. ^ Pang Q, Christianson TA, Keeble W, Koretsky T, Bagby GC (декабрь 2002 г.). «Антиапоптотическая функция Hsp70 в сигнальном пути смерти, опосредованном интерферон-индуцируемой двухцепочечной РНК-зависимой протеинкиназой, требует белка анемии Фанкони, FANCC». J. Biol. Chem . 277 (51): 49638–43. doi : 10.1074/jbc.M209386200 . PMID  12397061.
  23. ^ Reuter TY, Medhurst AL, Waisfisz Q, Zhi Y, Herterich S, Hoehn H, Gross HJ, Joenje H, Hoatlin ME, Mathew CG, Huber PA (октябрь 2003 г.). «Двухгибридные скрининги дрожжей предполагают участие белков анемии Фанкони в регуляции транскрипции, клеточной сигнализации, окислительном метаболизме и клеточном транспорте». Exp. Cell Res . 289 (2): 211–21. doi :10.1016/s0014-4827(03)00261-1. PMID  14499622.
  24. ^ abc Imai Y, Soda M, Hatakeyama S, Akagi T, Hashikawa T, Nakayama KI, Takahashi R (июль 2002 г.). «CHIP связан с паркином, геном, ответственным за семейную болезнь Паркинсона, и усиливает его убиквитинлигазную активность». Mol. Cell . 10 (1): 55–67. doi : 10.1016/s1097-2765(02)00583-x . PMID  12150907.
  25. ^ Shi Y, Mosser DD, Morimoto RI (март 1998). «Молекулярные шапероны как HSF1-специфические транскрипционные репрессоры». Genes Dev . 12 (5): 654–66. doi :10.1101/gad.12.5.654. ​​PMC 316571. PMID  9499401 . 
  26. ^ Zhou X, Tron VA, Li G, Trotter MJ (август 1998 г.). «Транскрипционный фактор теплового шока-1 регулирует экспрессию белка теплового шока-72 в кератиноцитах человека, подвергнутых воздействию ультрафиолетового света B». J. Invest. Dermatol . 111 (2): 194–8. doi : 10.1046/j.1523-1747.1998.00266.x . PMID  9699716.
  27. ^ Накамура Т., Хинагата Дж., Танака Т., Иманиши Т., Вада Ю., Кодама Т., Дой Т. (январь 2002 г.). «HSP90, HSP70 и GAPDH напрямую взаимодействуют с цитоплазматическим доменом рецепторов-поглотителей макрофагов». Биохим. Биофиз. Рез. Коммун . 290 (2): 858–64. дои : 10.1006/bbrc.2001.6271. ПМИД  11785981.
  28. ^ Ballinger CA, Connell P, Wu Y, Hu Z, Thompson LJ, Yin LY, Patterson C (июнь 1999 г.). «Идентификация CHIP, нового белка, содержащего тетратрикопептидный повтор, который взаимодействует с белками теплового шока и отрицательно регулирует функции шаперона». Mol. Cell. Biol . 19 (6): 4535–45. doi :10.1128/mcb.19.6.4535. PMC 104411. PMID  10330192 . 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки