stringtranslate.com

Гистон метилтрансфераза

Гистон-метилтрансферазы ( ГМТ ) — ферменты , модифицирующие гистоны (например, гистон-лизин-N-метилтрансферазы и гистон-аргинин-N-метилтрансферазы), катализирующие перенос одной, двух или трех метильных групп на остатки лизина и аргинина белков - гистонов . Присоединение метильных групп происходит преимущественно к специфическим остаткам лизина или аргинина на гистонах H3 и H4. [1] Существуют два основных типа гистоновых метилтрансфераз: лизин-специфичные (которые могут содержать домен SET ( S u(var)3-9, Enhancer of Zeste, Trithorax ) или не содержать домен SET) и аргинин-специфичные. . [2] [3] [4] В обоих типах гистоновых метилтрансфераз S-аденозилметионин (SAM) служит кофактором и метилдонорной группой. [1] [5] [6] [7] Геномная ДНК эукариот связывается с гистонами, образуя хроматин . [8] Уровень уплотнения хроматина сильно зависит от метилирования гистонов и других посттрансляционных модификаций гистонов. [9] Метилирование гистонов является основной эпигенетической модификацией хроматина [9] , которая определяет экспрессию генов, стабильность генома, созревание стволовых клеток, развитие клеточных линий, генетический импринтинг, метилирование ДНК и митоз клеток. [2]

Вид спереди на человеческий фермент гистон-лизин-N-метилтрансферазу, специфичный для лизина-4 H3.
Вид сзади на человеческий фермент гистон-лизин-N-метилтрансферазу, специфичный для лизина-4 H3. Активные сайты хорошо видны.

Типы

Класс лизинспецифичных гистонметилтрансфераз подразделяется на содержащие домен SET и не содержащие домен SET. Как видно из их прозвищ, они отличаются наличием домена SET, который представляет собой тип белкового домена.

Гены человека, кодирующие белки с активностью гистон-метилтрансферазы, включают:

SET-домен, содержащий лизин-специфичный

Состав

Структурами, участвующими в активности метилтрансферазы, являются домен SET (состоящий примерно из 130 аминокислот), домены pre-SET и пост-SET. Домены pre-SET и post-SET обрамляют домен SET с обеих сторон. Область pre-SET содержит остатки цистеина, которые образуют треугольные кластеры цинка, прочно связывая атомы цинка и стабилизируя структуру. Сам домен SET содержит каталитическое ядро, богатое β-нитями, которые, в свою очередь, составляют несколько областей β-листов. Часто β-цепи, обнаруженные в домене pre-SET, образуют β-листы с β-нитями домена SET, что приводит к небольшим изменениям в структуре домена SET. Эти небольшие изменения изменяют специфичность сайта целевого остатка для метилирования и позволяют метилтрансферазам домена SET нацеливаться на множество различных остатков. Это взаимодействие между доменом pre-SET и каталитическим ядром имеет решающее значение для функции фермента. [1]

Каталитический механизм

Для того чтобы реакция протекала, S-аденозилметионин (SAM) и остаток лизина хвоста субстратного гистона должны сначала быть связаны и правильно ориентированы в каталитическом кармане домена SET. Затем соседний остаток тирозина депротонирует ε-аминогруппу остатка лизина. [10] Затем лизиновая цепь совершает нуклеофильную атаку на метильную группу атома серы молекулы SAM, перенося метильную группу на боковую цепь лизина.

Активный сайт гистон-лизин-N-метилтрансферазы. Остаток лизина (желтым цветом) и S-аденозилметионин (SAM) (синим цветом) четко видны.

Не-SET домен, содержащий лизин-специфичный

Вместо SET гистонметилтрансфераза, не содержащая домен SET, использует фермент Dot1. В отличие от домена SET, который нацелен на лизиновую хвостовую область гистона, Dot1 метилирует остаток лизина в глобулярном ядре гистона и является единственным известным ферментом, который это делает. [1] Возможный гомолог Dot1 был обнаружен у архей, который в недавних исследованиях демонстрирует способность метилировать гистоноподобный белок архей.

Состав

N-терминал Dot1 содержит активный сайт. Петля, служащая местом связывания для SAM, связывает N-концевой и C-концевой домены каталитического домена Dot1. С-конец важен для субстратной специфичности и связывания Dot1, поскольку этот регион несет положительный заряд, что обеспечивает благоприятное взаимодействие с отрицательно заряженным остовом ДНК. [11] Из-за структурных ограничений Dot1 способен метилировать только гистон H3.

специфичный для аргинина

Существует три различных типа протеинаргининметилтрансфераз (PRMT) и три типа метилирования, которые могут происходить по остаткам аргинина на хвостах гистонов. Первый тип PRMT ( PRMT1 , PRMT3 , CARM1 ⧸PRMT4 и Rmt1⧸Hmt1) продуцируют монометиларгинин и асимметричный диметиларгинин (Rme2a). [12] [13] [14] Второй тип (JBP1⧸ PRMT5 ) продуцирует монометил или симметричный диметиларгинин (Rme2s). [5] Третий тип (PRMT7) производит только монометилированный аргинин. [15] Различия в характере метилирования PRMT возникают из-за ограничений в кармане связывания аргинина. [5]

Состав

Каталитический домен PRMT состоит из домена связывания SAM и домена связывания субстрата (всего около 310 аминокислот). [5] [6] [7] Каждый PRMT имеет уникальную N-концевую область и каталитическое ядро. Остаток аргинина и SAM должны быть правильно ориентированы внутри связывающего кармана. SAM закрепляется внутри кармана за счет гидрофобного взаимодействия между адениновым кольцом и фенильным кольцом фенилаланина. [7]

Каталитический механизм

Глутамат в соседней петле взаимодействует с азотом целевого остатка аргинина. Это взаимодействие перераспределяет положительный заряд и приводит к депротонированию одной азотистой группы [16] , которая затем может произвести нуклеофильную атаку на метильную группу SAM. Различия между двумя типами PRMT определяют следующий этап метилирования: либо катализировать диметилирование одного азота, либо обеспечить симметричное метилирование обеих групп. [5] Однако в обоих случаях протон, отделенный от азота, рассеивается через систему ретрансляции протонов гистидин-аспартат и высвобождается в окружающий матрикс. [17]

Роль в регуляции генов

Метилирование гистонов играет важную роль в эпигенетической регуляции генов . Метилированные гистоны могут либо подавлять, либо активировать транскрипцию, как показывают различные экспериментальные данные, в зависимости от места метилирования. Например, вполне вероятно, что метилирование лизина 9 на гистоне H3 (H3K9me3) в промоторной области генов предотвращает чрезмерную экспрессию этих генов и, следовательно, задерживает переход клеточного цикла и/или пролиферацию. [18] Напротив, метилирование остатков гистонов H3K4, H3K36 и H3K79 связано с транскрипционно активным эухроматином. [2]

В зависимости от места и симметрии метилирования метилированные аргинины рассматривают как активирующие (гистоны H4R3me2a, H3R2me2s, H3R17me2a, H3R26me2a) или репрессивные (H3R2me2a, H3R8me2a, H3R8me2s, H4R3me2s) гистоновые метки. [15] Как правило, влияние гистон-метилтрансферазы на экспрессию генов сильно зависит от того, какой остаток гистона она метилирует. См. Регуляция гистона #хроматина .

Актуальность заболевания

Аномальная экспрессия или активность ферментов, регулирующих метилирование, была отмечена при некоторых типах рака человека, что позволяет предположить связь между метилированием гистонов и злокачественной трансформацией клеток или образованием опухолей. [18] В последние годы эпигенетическая модификация белков-гистонов, особенно метилирование гистона H3, при развитии рака стала областью новых исследований. В настоящее время общепринято, что помимо генетических аберраций рак может быть инициирован эпигенетическими изменениями, при которых экспрессия генов изменяется без геномных аномалий. Эти эпигенетические изменения включают потерю или усиление метилирования как в ДНК, так и в белках-гистонах. [18]

Пока нет убедительных доказательств того, что рак развивается исключительно из-за нарушений метилирования гистонов или его сигнальных путей, однако они могут быть способствующим фактором. Например, снижение регуляции метилирования лизина 9 на гистоне 3 (H3K9me3) наблюдалось при нескольких типах рака человека (таких как колоректальный рак, рак яичников и рак легких), которые возникают либо из-за дефицита метилтрансфераз H3K9, либо из-за дефицита метилтрансфераз H3K9. повышенная активность или экспрессия деметилазы H3K9. [18] [19] [20]

восстановление ДНК

Метилирование гистона лизина играет важную роль в выборе пути восстановления двухцепочечных разрывов ДНК . [21] Например, триметилированный H3K36 необходим для гомологичной рекомбинационной репарации, тогда как диметилированный H4K20 может рекрутировать белок 53BP1 для репарации по пути негомологичного соединения концов .

Дальнейшие исследования

Гистон-метилтрансфераза может быть использована в качестве биомаркера для диагностики и прогноза рака. Кроме того, остается много вопросов о функции и регуляции гистоновых метилтрансфераз при злокачественной трансформации клеток, канцерогенезе ткани и онкогенезе. [18]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abcd Вуд А, Шилатифард А (2004). «Посттрансляционные модификации гистонов путем метилирования». В Conaway JW, Conaway RC (ред.). Белки в транскрипции эукариот . Достижения в химии белков. Том. 67. Амстердам: Elsevier Academic Press. стр. 201–222. дои : 10.1016/S0065-3233(04)67008-2. ISBN 0-12-034267-7. ПМИД  14969729.
  2. ^ abc Саван С, Герцег З (2010). «Модификации гистонов и рак». В Ушиджима Т., Герцег З. (ред.). Эпигенетика и рак, Часть А, Том 70 . Достижения генетики. Том. 70. Бостон: Академик Пресс. стр. 57–85. дои : 10.1016/B978-0-12-380866-0.60003-4. ISBN 978-0-12-380866-0. ПМИД  20920745.
  3. ^ Фэн Кью, Ван Х, Нг ХХ, Эрджумент-Бромаж Х, Темпст П, Струл К, Чжан Ю (июнь 2002 г.). «Метилирование H3-лизина 79 опосредуется новым семейством HMTases без домена SET». Курс. Биол . 12 (12): 1052–8. дои : 10.1016/S0960-9822(02)00901-6. PMID  12123582. S2CID  17263035.
  4. ^ Нг ХХ, Фэн Кью, Ван Х, Эрджумент-Бромаж Х, Темпст П, Чжан Ю, Струл К (июнь 2002 г.). «Метилирование лизина в глобулярном домене гистона H3 с помощью Dot1 важно для молчания теломер и ассоциации белка Sir». Генс Дев . 16 (12): 1518–27. дои : 10.1101/gad.1001502. ЧВК 186335 . ПМИД  12080090. 
  5. ^ abcde Branscombe TL, Франкель А., Ли Дж. Х., Кук-младший, Ян З., Пестка С., Кларк С. (август 2001 г.). «PRMT5 (белок 1, связывающий янус-киназу) катализирует образование симметричных остатков диметиларгинина в белках». Ж. Биол. Хим . 276 (35): 32971–6. дои : 10.1074/jbc.M105412200 . ПМИД  11413150.
  6. ^ ab Weiss VH, McBride AE, Soriano MA, Filman DJ, Silver PA, Hogle JM (декабрь 2000 г.). «Структура и олигомеризация дрожжевой аргининметилтрансферазы, Hmt1». Нат. Структура. Биол . 7 (12): 1165–71. дои : 10.1038/82028. PMID  11101900. S2CID  11575783.
  7. ^ abc Чжан X, Чжоу Л, Ченг X (июль 2000 г.). «Кристаллическая структура консервативного ядра белка аргининметилтрансферазы PRMT3». ЭМБО Дж . 19 (14): 3509–19. дои : 10.1093/emboj/19.14.3509. ПМК 313989 . ПМИД  10899106. 
  8. ^ "Сеть хроматина" . Проверено 1 марта 2012 г.
  9. ^ аб Кузаридес Т (февраль 2007 г.). «Модификации хроматина и их функции». Клетка . 128 (4): 693–705. дои : 10.1016/j.cell.2007.02.005 . ПМИД  17320507.
  10. ↑ Тривел Р.К., Бич Б.М., Дирк Л.М., Хаутц Р.Л., Херли Дж.Х. (октябрь 2002 г.). «Структура и каталитический механизм протеин-метилтрансферазы домена SET». Клетка . 111 (1): 91–103. дои : 10.1016/S0092-8674(02)01000-0 . ПМИД  12372303.
  11. ^ Мин Дж, Фэн Кью, Ли З, Чжан Ю, Сюй РМ (март 2003 г.). «Структура каталитического домена человеческого DOT1L, нуклеосомального гистон-метилтрансферазы не-SET домена». Клетка . 112 (5): 711–23. дои : 10.1016/S0092-8674(03)00114-4 . ПМИД  12628190.
  12. ^ Чен Д., Ма Х., Хонг Х., Ко СС, Хуан С.М., Шуртер Б.Т., Асвад Д.В., Столлкап М.Р. (июнь 1999 г.). «Регуляция транскрипции протеин-метилтрансферазой». Наука . 284 (5423): 2174–7. дои : 10.1126/science.284.5423.2174. ПМИД  10381882.
  13. ^ Гэри Дж.Д., Лин В.Дж., Ян MC, Хершман HR, Кларк С. (май 1996 г.). «Преобладающая протеин-аргининметилтрансфераза из Saccharomyces cerevisiae». Ж. Биол. Хим . 271 (21): 12585–94. дои : 10.1074/jbc.271.21.12585 . ПМИД  8647869.
  14. ^ Макбрайд А.Э., Вайс В.Х., Ким Х.К., Хогл Дж.М., Сильвер Пенсильвания (февраль 2000 г.). «Анализ дрожжевой аргининметилтрансферазы Hmt1p/Rmt1p и ее функции in vivo. Связывание кофактора и взаимодействие субстратов». Ж. Биол. Хим . 275 (5): 3128–36. дои : 10.1074/jbc.275.5.3128 . ПМИД  10652296.
  15. ^ аб Блан, Ромео С.; Ричард, Стефан (2017). «Метилирование аргинина: достижение совершеннолетия». Молекулярная клетка . 65 (1): 8–24. дои : 10.1016/j.molcel.2016.11.003 . ПМИД  28061334.
  16. ^ McBride AE, Silver PA (июль 2001 г.). «Состояние arg: метилирование белка аргинина достигает совершеннолетия». Клетка . 106 (1): 5–8. дои : 10.1016/S0092-8674(01)00423-8 . ПМИД  11461695.
  17. ^ Фершт А.Р., Сперлинг Дж. (февраль 1973 г.). «Система реле заряда в химотрипсине и химотрипсиногене». Дж. Мол. Биол . 74 (2): 137–49. дои : 10.1016/0022-2836(73)90103-4. ПМИД  4689953.
  18. ^ abcde Чен Ф, Кан Х, Кастранова В (2010). «Метилирование лизина 9 гистона H3: роль модуляции гетерохроматина и опухолегенеза». В Толлефсбол ТО (ред.). Справочник по эпигенетике: Новая молекулярная и медицинская генетика . Бостон: Академическая пресса. стр. 149–157. дои : 10.1016/B978-0-12-375709-8.00010-1. ISBN 978-0-12-375709-8.
  19. ^ Эспино П.С., Дробич Б., Данн К.Л., Дэви-младший (апрель 2005 г.). «Модификации гистонов как платформа для терапии рака». Дж. Селл. Биохим . 94 (6): 1088–102. дои : 10.1002/jcb.20387 . ПМИД  15723344.
  20. ^ Хамамото Р., Фурукава Ю., Морита М., Иимура Ю., Сильва Ф.П., Ли М., Ягю Р., Накамура Ю. (август 2004 г.). «SMYD3 кодирует гистон-метилтрансферазу, участвующую в пролиферации раковых клеток». Нат. Клеточная Биол . 6 (8): 731–40. дои : 10.1038/ncb1151. PMID  15235609. S2CID  13456531.
  21. ^ Вэй С., Ли С., Инь З., Вэнь Дж., Мэн Х., Сюэ Л., Ван Дж. (2018). «Метилирование гистонов в репарации ДНК и клиническая практика: новые открытия за последние 5 лет». Джей Рак . 9 (12): 2072–2081. дои : 10.7150/jca.23427. ПМК 6010677 . ПМИД  29937925. 

дальнейшее чтение

Внешние ссылки