stringtranslate.com

ИКАМ-1

ICAM-1 ( межклеточная адгезионная молекула 1), также известная как CD54 ( кластер дифференцировки 54 ), представляет собой белок , который у людей кодируется геном ICAM1 . [5] [6] Этот ген кодирует гликопротеин клеточной поверхности , который обычно экспрессируется на эндотелиальных клетках и клетках иммунной системы . Он связывается с интегринами типа CD11a / CD18 или CD11b /CD18 и также используется риновирусом в качестве рецептора для проникновения в респираторный эпителий . [7]

Структура

ICAM-1 является членом суперсемейства иммуноглобулинов , суперсемейства белков, включающего антитела и рецепторы Т-клеток . ICAM-1 является трансмембранным белком, обладающим аминоконцевым внеклеточным доменом, одним трансмембранным доменом и карбоксиконцевым цитоплазматическим доменом. Структура ICAM-1 характеризуется тяжелым гликозилированием , а внеклеточный домен белка состоит из нескольких петель, созданных дисульфидными мостиками внутри белка. Доминирующей вторичной структурой белка является бета-слой , что привело исследователей к гипотезе о наличии доменов димеризации в пределах ICAM-1. [8]

Функция

Белок, кодируемый этим геном, представляет собой тип молекулы межклеточной адгезии, постоянно присутствующей в низких концентрациях в мембранах лейкоцитов и эндотелиальных клеток . При стимуляции цитокином концентрации значительно увеличиваются. ICAM-1 может быть индуцирован интерлейкином-1 (IL-1) и фактором некроза опухоли (TNF) и экспрессируется сосудистым эндотелием, макрофагами и лимфоцитами . ICAM-1 является лигандом для LFA-1 ( интегрина ), рецептора, обнаруженного на лейкоцитах. [9] При активации лейкоциты связываются с эндотелиальными клетками через ICAM-1/ LFA-1 , а затем переселяются в ткани. [10] LFA-1 также был обнаружен в растворимой форме, [11] которая, по-видимому, связывает и блокирует ICAM-1. [12]

Роль в клеточной сигнализации

ICAM-1 — это эндотелиально- и лейкоцитарно -ассоциированный трансмембранный белок, давно известный своей важностью в стабилизации межклеточных взаимодействий и облегчении эндотелиальной трансмиграции лейкоцитов. Совсем недавно ICAM-1 был охарактеризован как место для проникновения в клетку человеческого риновируса . [13] Из-за этих связей с иммунными реакциями была выдвинута гипотеза, что ICAM-1 может функционировать в передаче сигнала. Лигирование ICAM-1 вызывает провоспалительные эффекты, такие как набор воспалительных лейкоцитов путем передачи сигналов через каскады, включающие ряд киназ, включая киназу p56lyn .

Другие функции

ICAM-1 и растворимый ICAM-1 оказывают антагонистическое действие на плотные контакты, образующие гемато-тестикулярный барьер , таким образом, играя важную роль в сперматогенезе . [14]

Наличие тяжелого гликозилирования и других структурных характеристик ICAM-1 обеспечивает сайты связывания белка для многочисленных лигандов. ICAM-1 обладает сайтами связывания для ряда иммуноассоциированных лигандов. В частности, ICAM-1 связывается с лигандом адгезии макрофагов-1 (Mac-1; ITGB2 / ITGAM ), антигеном-1, ассоциированным с функцией лейкоцитов ( LFA -1 ), и фибриногеном . Эти три белка обычно экспрессируются на эндотелиальных клетках и лейкоцитах, и они связываются с ICAM-1, облегчая трансмиграцию лейкоцитов через сосудистый эндотелий в таких процессах, как экстравазация и воспалительная реакция. В результате этих характеристик связывания ICAM-1 классически приписывается функция межклеточной адгезии .

Исследователи начали подвергать сомнению роль ICAM-1 как простой молекулы адгезии, обнаружив, что ICAM-1 служит местом связывания для проникновения основной группы риновирусов человека ( HRV ) в различные типы клеток. [8] ICAM-1 также стал известен своим сродством к эритроцитам, инфицированным Plasmodium falciparum (PFIE), действуя синергически, опосредуя прилипание PFIE к эндотелию, коэкспрессирующему CD36 , что обеспечивает большую роль ICAM-1 в инфекционных заболеваниях. [15]

С более полным пониманием роли ICAM-1 в межклеточной адгезии, экстравазации и инфекции была выдвинута гипотеза о потенциальной роли ICAM-1 в передаче сигнала. Большая часть работ, связанных с ICAM-1 в последние годы, была сосредоточена на этом центральном вопросе, а также на связанных с ним вопросах. Исследователи пришли к выводу, что если передача сигнала ICAM-1 будет доказана, необходимо будет определить механизм этой передачи сигнала, условия и среду, в которых она будет происходить, и биологические конечные точки любых задействованных каскадов сигналов. Помимо своих классически описанных функций в качестве молекулы адгезии и проникновения вируса, ICAM-1 теперь убедительно охарактеризован как играющий роль в передаче сигнала. Более того, функции передачи сигнала ICAM-1, по-видимому, связаны в первую очередь с провоспалительными путями. В частности, передача сигнала ICAM-1, по-видимому, вызывает набор воспалительных иммунных клеток, таких как макрофаги и гранулоциты. [16]

ICAM-1 также может участвовать в положительной обратной связи и конкурировать с ICAM-2 за поддержание провоспалительной среды, благоприятной для эндотелиальной трансмиграции лейкоцитов. Было обнаружено, что как на уровне экспрессии мРНК, так и на уровне белка лигирование ICAM-1 повышает собственную экспрессию ICAM-1 в положительной обратной связи. Кроме того, было обнаружено, что экспрессия мРНК и белка RANTES также повышается лигированием ICAM-1. RANTES, или Регулируемый при активации нормальный Т-клеточный экспрессируемый и секретируемый, представляет собой цитокин, который является воспалительным медиатором, хемотаксическим для различных воспалительных иммунных клеток, таких как гранулоциты и макрофаги. [17] Однако еще многое предстоит сделать для полной характеристики сигнализации ICAM-1. Связь между сигнальными средами ICAM-1 и ICAM-2 не была установлена ​​за пределами простой корреляции; исследование, связывающее сигнализацию ICAM с фактической модуляцией воспалительной среды in vivo, еще не проводилось. Ретикулярная природа сигнальных каскадов требует, чтобы нижестоящие эффекторы опосредованной ICAM-1 сигнализации через различные киназы, включая p56lyn , Raf-1 и MAPK , в значительной степени неизвестны. Более тщательное изучение перекрестных помех между этими сигнальными молекулами может пролить дополнительный свет на биологические конечные точки, создаваемые лигированием ICAM-1 и трансдукцией сигнала.

Клиническое значение

ICAM-1 участвует в субарахноидальном кровоизлиянии (САК). Во многих исследованиях показано, что уровни ICAM-1 значительно повышены у пациентов с САК по сравнению с контрольными субъектами. [18] [19] Хотя не было показано, что ICAM-1 напрямую коррелирует с церебральным вазоспазмом , вторичным симптомом, который поражает 70% пациентов с САК, лечение анти-ICAM-1 уменьшило тяжесть вазоспазма.

ICAM-1, экспрессируемый клетками респираторного эпителия, также является местом связывания риновируса — возбудителя большинства распространенных простудных заболеваний .

ICAM-1 играет важную роль в развитии глазных аллергий, привлекая провоспалительные лимфоциты и тучные клетки, способствуя развитию реакции гиперчувствительности I типа .

ICAM-1 является основным рецептором входа для вируса Коксаки A21, онколитического вируса (торговая марка Cavatak, разрабатывается компанией Viralytics ). [20]

Было обнаружено, что агонисты каннабиноидных рецепторов CB2 снижают индукцию поверхностной экспрессии ICAM-1 и VCAM-1 в тканях человеческого мозга и первичных эндотелиальных клетках человеческого мозга (BMVEC), подвергшихся воздействию различных провоспалительных медиаторов. [21]

Взаимодействия

Было показано, что ICAM-1 взаимодействует с CD11a , [22] [23] [24] EZR [25] и CD18 . [22] [26] [27]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000090339 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000037405 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Carlson M, Nakamura Y, Payson R, O'Connell P, Leppert M, Lathrop GM, Lalouel JM, White R (май 1988). "Выделение и картирование полиморфной последовательности ДНК (pMCT108.2) на хромосоме 18 [D18S24]". Nucleic Acids Research . 16 (9): 4188. doi : 10.1093 /nar/16.9.4188. PMC 336612. PMID  2453850. 
  6. ^ Katz FE, Parkar M, Stanley K, Murray LJ, Clark EA, Greaves MF (январь 1985). «Хромосомное картирование антигенов клеточной мембраны, экспрессируемых на активированных В-клетках». European Journal of Immunology . 15 (1): 103–06. doi :10.1002/eji.1830150121. PMID  3871395. S2CID  6571761.
  7. ^ "Ген Энтреза: молекула межклеточной адгезии 1".
  8. ^ ab Bella J, Kolatkar PR, Marlor CW, Greve JM, Rossmann MG (апрель 1998 г.). «Структура двух аминоконцевых доменов человеческого ICAM-1 предполагает, как он функционирует как рецептор риновируса и как лиганд интегрина LFA-1». Труды Национальной академии наук . 95 (8): 4140–45. Bibcode : 1998PNAS...95.4140B. doi : 10.1073/pnas.95.8.4140 . PMC 22455. PMID  9539703 . 
  9. ^ Rothlein R, Dustin ML, Marlin SD, Springer TA (август 1986). «Молекула межклеточной адгезии человека (ICAM-1), отличная от LFA-1». Журнал иммунологии . 137 (4): 1270–4. doi :10.4049/jimmunol.137.4.1270. PMID  3525675. S2CID  70723.
  10. ^ Yang L, Froio RM, Sciuto TE, Dvorak AM, Alon R, Luscinskas FW (июль 2005 г.). «ICAM-1 регулирует адгезию нейтрофилов и трансцеллюлярную миграцию сосудистого эндотелия, активированного TNF-альфа, под действием потока». Blood . 106 (2): 584–92. doi :10.1182/blood-2004-12-4942. PMC 1635241 . PMID  15811956. 
  11. ^ Gjelstrup LC, Boesen T, Kragstrup TW, Jørgensen A, Klein NJ, Thiel S, Deleuran BW, Vorup-Jensen T (октябрь 2010 г.). «Выделение крупных функционально активных комплексов интегрина CD11/CD18 из мембран лейкоцитов во время синовиального воспаления позволяет дифференцировать три типа артрита посредством дифференциального воздействия эпитопов». Журнал иммунологии . 185 (7): 4154–68. doi : 10.4049/jimmunol.1000952 . PMID  20826754.
  12. ^ Крагструп Т.В., Джалилиан Б., Хвид М., Кьергаард А., Остгорд Р., Шиотц-Кристенсен Б., Юрик А.Г., Робинсон В.Х., Воруп-Йенсен Т., Делеран Б. (февраль 2014 г.). «Снижение уровня растворимого CD18 в плазме связывает инфильтрацию лейкоцитов с активностью заболевания при спондилоартрите». Исследования и терапия артрита . 16 (1): Р42. дои : 10.1186/ar4471 . ПМЦ 3978678 . ПМИД  24490631. 
  13. ^ Авраам Г., Колонно Р.Дж. (август 1984 г.). «Многие серотипы риновируса имеют один и тот же клеточный рецептор». Журнал вирусологии . 51 (2): 340–45. doi :10.1128/JVI.51.2.340-345.1984. ПМК 254443 . ПМИД  6086949. 
  14. ^ Xiao X, Mruk DD, Cheng CY (2013). «Межклеточные молекулы адгезии (ICAM) и сперматогенез». Human Reproduction Update . 19 (2): 167–86. doi : 10.1093/humupd/dms049. PMC 3576004. PMID  23287428. 
  15. ^ McCormick CJ, Craig A, Roberts D, Newbold CI, Berendt AR (1997). «Межклеточная адгезионная молекула-1 и CD36 действуют синергически, опосредуя адгезию эритроцитов, инфицированных Plasmodium falciparum, к культивируемым микрососудистым эндотелиальным клеткам человека». Журнал клинических исследований . 100 (10): 2521–2529. doi : 10.1172/JCI119794 . PMC 508452. PMID  9366566. 
  16. ^ Этьен-Манневиль С., Шаверо Н., Стросберг АД., Куро П.О. (июль 1999 г.). «Сигнальные пути, связанные с ICAM-1, в астроцитах сходятся к фосфорилированию белка, связывающего элемент ответа циклического АМФ, и секреции ФНО-альфа». Журнал иммунологии . 163 (2): 668–74. doi : 10.4049/jimmunol.163.2.668 . PMID  10395656. S2CID  20171567.
  17. ^ Blaber R, Stylianou E, Clayton A, Steadman R (январь 2003 г.). «Избирательная регуляция экспрессии генов ICAM-1 и RANTES после лигирования ICAM-1 на почечных фибробластах человека». Журнал Американского общества нефрологии . 14 (1): 116–27. doi : 10.1097/01.ASN.0000040595.35207.62 . PMID  12506144.
  18. ^ Polin RS, Bavbek M, Shaffrey ME, Billups K, Bogaev CA, Kassell NF, Lee KS (октябрь 1998 г.). «Обнаружение растворимого E-селектина, ICAM-1, VCAM-1 и L-селектина в спинномозговой жидкости пациентов после субарахноидального кровоизлияния». Journal of Neurosurgery . 89 (4): 559–67. doi :10.3171/jns.1998.89.4.0559. PMID  9761049.
  19. ^ Frijns CJ, Kappelle LJ (август 2002 г.). «Молекулы адгезии воспалительных клеток при ишемическом цереброваскулярном заболевании». Stroke: A Journal of Cerebral Circulation . 33 (8): 2115–22. doi : 10.1161/01.STR.0000021902.33129.69 . PMID  12154274.
  20. ^ Annels NE, Mansfield D, Arif M, Ballesteros-Merino C, Simpson GR, Denyer M и др. (июль 2019 г.). «Вирусное нацеливание на немышечноинвазивный рак мочевого пузыря и примирование противоопухолевого иммунитета после внутрипузырьного введения вируса Коксаки A21» (PDF) . Clinical Cancer Research . 25 (19): 5818–5831. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-18-4022 . PMID  31273010. S2CID  208598278.
  21. ^ Ramirez SH, Haskó J, Skuba A, Fan S, Dykstra H, McCormick R, Reichenbach N, Krizbai I, Mahadevan A, Zhang M, Tuma R, Son YJ, Persidsky Y (март 2012 г.). «Активация каннабиноидного рецептора 2 ослабляет взаимодействие лейкоцитов и эндотелиальных клеток и дисфункцию гематоэнцефалического барьера при воспалительных состояниях». The Journal of Neuroscience . 32 (12): 4004–16. doi :10.1523/JNEUROSCI.4628-11.2012. PMC 3325902 . PMID  22442067. 
  22. ^ ab Lu C, Takagi J , Springer TA (май 2001). «Ассоциация проксимальных к мембране областей цитоплазматических доменов альфа- и бета-субъединиц ограничивает интегрин в неактивном состоянии». Журнал биологической химии . 276 (18): 14642–48. doi : 10.1074/jbc.M100600200 . PMID  11279101.
  23. ^ Shimaoka M, Xiao T , Liu JH, Yang Y, Dong Y, Jun CD, McCormack A, Zhang R, Joachimiak A, Takagi J, Wang JH, Springer TA (январь 2003 г.). «Структуры домена альфа LI и его комплекса с ICAM-1 раскрывают изменяющийся путь регуляции интегрина». Cell . 112 (1): 99–111. doi :10.1016/S0092-8674(02)01257-6. PMC 4372089 . PMID  12526797. 
  24. ^ Юсуф-Макагиансар Х, Макагиансар И.Т., Ху Ю, Сиахаан Т.Дж. (декабрь 2001 г.). «Синергическая ингибирующая активность пептидов альфа- и бета-LFA-1 при взаимодействии LFA-1/ICAM-1». Пептиды . 22 (12): 1955–62. дои : 10.1016/S0196-9781(01)00546-0. PMID  11786177. S2CID  54343441.
  25. ^ Heiska L, Alfthan K, Grönholm M, Vilja P, Vaheri A, Carpén O (август 1998 г.). «Связь эзрина с межклеточной адгезионной молекулой-1 и -2 (ICAM-1 и ICAM-2). Регулирование фосфатидилинозитол 4, 5-бисфосфатом». Журнал биологической химии . 273 (34): 21893–900. doi : 10.1074/jbc.273.34.21893 . PMID  9705328.
  26. ^ Kotovuori A, Pessa-Morikawa T, Kotovuori P, Nortamo P, Gahmberg CG (июнь 1999 г.). «ICAM-2 и пептид из его связывающего домена являются эффективными активаторами адгезии лейкоцитов и сродства к интегрину». Журнал иммунологии . 162 (11): 6613–20. doi : 10.4049/jimmunol.162.11.6613 . PMID  10352278. S2CID  40796900.
  27. ^ Huang C, Springer TA (август 1995). «Связывающий интерфейс на домене I антигена-1, ассоциированного с функцией лимфоцитов (LFA-1), необходимый для специфического взаимодействия с молекулой межклеточной адгезии 1 (ICAM-1)». Журнал биологической химии . 270 (32): 19008–16. doi : 10.1074/jbc.270.32.19008 . PMID  7642561.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки