Интерлейкин 1-альфа

Белкокодирующий ген у вида Homo sapiens

Интерлейкин-1 альфа ( IL-1 альфа ), также известный как гематопоэтин 1, представляет собой цитокин семейства интерлейкина 1 , который у человека кодируется геном IL1A . ^{[5] [6]} В целом, интерлейкин 1 отвечает за возникновение воспаления, а также за развитие лихорадки и сепсиса. Ингибиторы IL-1α разрабатываются для прерывания этих процессов и лечения заболеваний.

IL-1α продуцируется преимущественно активированными макрофагами , а также нейтрофилами , эпителиальными клетками и эндотелиальными клетками. Он обладает метаболической, физиологической, кроветворной активностью и играет одну из центральных ролей в регуляции иммунных реакций. Он связывается с рецептором интерлейкина-1 . ^{[7] [8]} Он находится на пути активации фактора некроза опухоли-альфа .

Открытие

Интерлейкин-1 был открыт Гери в 1972 году. ^{[9] [10] [11]} Он назвал его фактором активации лимфоцитов (LAF), поскольку он был митогеном лимфоцитов. Лишь в 1985 году было обнаружено, что интерлейкин-1 состоит из двух отдельных белков, которые теперь называются интерлейкином-1 альфа и интерлейкином-1 бета . ^[6]

Альтернативные названия

IL-1α также известен как фактор активации фибробластов (FAF), фактор активации лимфоцитов (LAF), фактор активации B-клеток (BAF), эндогенный медиатор лейкоцитов (LEM), фактор активации тимоцитов, происходящий из эпидермальных клеток (ETAF). ), индуктор сывороточного амилоида А или фактор, стимулирующий гепатоциты (HSP), катаболин, гемопоэтин-1 (H-1), эндогенный пироген (EP) и фактор, индуцирующий протеолиз (PIF).

Синтез и структура

IL-1α является уникальным членом семейства цитокинов в том смысле, что структура его первоначально синтезированного предшественника не содержит фрагмента сигнального пептида (то же самое известно для IL-1β и IL-18 ). После обработки путем удаления N-концевых аминокислот специфическими протеазами полученный пептид называется «зрелой» формой. Кальпаин , активируемая кальцием цистеиновая протеаза , связанная с плазматической мембраной, в первую очередь отвечает за расщепление предшественника IL-1α до зрелой молекулы. ^[12] Как форма-предшественник IL-1α массой 31 кДа, так и его зрелая форма массой 18 кДа биологически активны.

Предшественник IL-1α массой 31 кДа синтезируется в ассоциации с цитоскелетными структурами (микротрубочками), в отличие от большинства секретируемых белков, которые транслируются на рибосомах, связанных с шероховатой эндоплазматической сетью.

Трехмерная структура IL-1α содержит цилиндр с открытыми концами, полностью состоящий из бета-складчатых нитей. Анализ кристаллической структуры зрелой формы IL-1α показывает, что она имеет два сайта связывания с рецептором IL-1 . Существует первичный сайт связывания ^[13] , расположенный в открытой верхней части его ствола, который похож, но не идентичен сайту IL-1β.

Производство и клеточные источники

IL-1α конститутивно продуцируется эпителиальными клетками . Он содержится в значительных количествах в нормальном эпидермисе человека и распределяется в соотношении 1:1 между живыми клетками эпидермиса и роговым слоем . ^{[13] [14] [15]} Конститутивное производство больших количеств предшественника IL-1α здоровыми эпидермальными кератиноцитами препятствует важной роли IL-1α в иммунных реакциях, считая кожу барьером, предотвращающим проникновение патогенных микроорганизмов . в тело.

Дополнительным объяснением конститутивной продукции IL-1α в эпидермисе является существенная роль IL-1α в поддержании барьерной функции кожи, особенно с возрастом ^{[16] .}

За исключением кератиноцитов кожи, некоторых эпителиальных клеток и некоторых клеток центральной нервной системы, мРНК, кодирующая IL-1α (и, следовательно, сам IL-1α), не наблюдается в здоровом состоянии в большинстве типов клеток, тканей и крови. , несмотря на широкую физиологическую, метаболическую, кроветворную и иммунологическую активность IL-1α.

Только при стимуляции можно заставить широкий спектр других клеток транскрибировать гены IL-1α и производить форму-предшественник IL-1α. ^[17] Среди них фибробласты , макрофаги , гранулоциты , эозинофилы , тучные клетки и базофилы , эндотелиальные клетки. , тромбоциты , моноциты и миелоидные клеточные линии , Т-лимфоциты и В-лимфоциты крови , астроциты , мезангиальные клетки почек , клетки Лангерганса , дендритные клетки дермы , естественные клетки-киллеры , большие гранулярные лимфоциты , микроглия , нейтрофилы крови , клетки лимфатических узлов , материнская плацента клетки и некоторые другие типы клеток.

IL1A обнаруживается на поверхности стареющих клеток , где он способствует выработке факторов секреторного фенотипа, ассоциированного со старением (SASP). ^[18]

Эти данные позволяют предположить, что IL-1α обычно является эпидермальным цитокином.

Взаимодействия

Было показано, что IL1A взаимодействует с HAX1 [ ^19] и NDN . ^[20]

Хотя существует множество взаимодействий IL-1α с другими цитокинами, наиболее последовательным и наиболее клинически значимым является его синергизм с TNF . IL-1α и TNF являются цитокинами острой фазы, которые способствуют лихорадке и воспалению. Фактически существует несколько примеров, в которых не был продемонстрирован синергизм между IL-1α и TNFα . К ним относятся радиозащита, реакция Шварцмана, синтез PGE2 , болезненное поведение, выработка оксида азота , синтез фактора роста нервов , резистентность к инсулину , потеря средней массы тела, а также синтез IL-8 и хемокинов . ^[21]

Трансляция мРНК IL1A сильно зависит от активности mTOR . ^[22] IL1A и NF-κB взаимно индуцируют друг друга в петле положительной обратной связи . ^{[23] [18]}

Регуляторные молекулы

Наиболее важной регуляторной молекулой активности IL-1α является IL-1Ra , который обычно вырабатывается в 10-100-кратном молярном избытке. ^[24] Кроме того, растворимая форма IL-1R типа I обладает высоким сродством к IL-1α и производится в 5-10-молярном избытке. IL-10 также ингибирует синтез IL-1α. ^[25]

Биологическая активность

В пробирке

IL-1α оказывает биологическое действие на клетки в диапазоне от пикомолярного до фемтомолярного. В частности, IL-1α:

• стимулирует кератиноциты и макрофаги для индуцированной секреции IL-1α
• индуцирует синтез проколлагена типа I и III
• вызывает пролиферацию фибробластов, индуцирует секрецию коллагеназы , индуцирует перестройки цитоскелета , индуцирует секрецию IL-6 и GCSF
• индуцирует синтез циклоксигеназы и высвобождение простагландина PGE2
• вызывает фосфорилирование белка теплового шока
• вызывает пролиферацию гладкомышечных клеток , кератиноцитов и стимулирует высвобождение кератиноцитами других цитокинов
• индуцирует высвобождение TNFα эндотелиальными клетками и высвобождение Ca2+ остеокластами .
• стимулирует гепатоциты к секреции белков острой фазы
• индуцирует пролиферацию клеток CD4+ , продукцию IL-2 , костимулирует клетки CD8+/IL-1R+, индуцирует пролиферацию зрелых B-клеток и секрецию иммуноглобулина
• убивает ограниченное количество типов опухолевых клеток

В естественных условиях

Вскоре после попадания инфекции в организм IL-1α активирует комплекс ответных процессов иммунной системы . В частности, IL-1α:

• стимулирует пролиферацию фибробластов
• индуцирует синтез протеаз , последующий протеолиз мышц , высвобождение всех типов аминокислот в кровь и стимулирует синтез белков острой фазы.
• изменяет содержание ионов металлов в плазме крови за счет увеличения меди и снижения концентрации цинка и железа в крови.
• индуцирует выработку факторов SASP стареющими клетками в результате активности mTOR ^{[22] [23]}
• увеличивает нейтрофилы крови
• активирует пролиферацию лимфоцитов и вызывает лихорадку

Местное введение IL-1α также стимулирует экспрессию FGF и EGF и последующую пролиферацию фибробластов и кератиноцитов. Это, а также наличие большого депо предшественника IL-1α в кератиноцитах позволяет предположить, что локально высвобождаемый IL-1α может играть важную роль и ускорять заживление ран .

Известно, что IL-1α защищает мышей от летальных доз γ-облучения ^{[26] [27],} возможно, в результате активности гемопоэтина -1. ^[28]

Приложения

Фармацевтический

Были проведены клинические испытания IL-1α, специально разработанные для имитации защитных исследований на животных. ^[21] IL-1α вводился пациентам во время аутологичной трансплантации костного мозга. ^[29] Лечение 50 нг/кг IL-1α с нулевого дня переноса аутологичных костномозговых или стволовых клеток приводило к более раннему восстановлению тромбоцитопении по сравнению с историческим контролем. IL-1α в настоящее время оценивается в клинических испытаниях как потенциальное терапевтическое средство при онкологических заболеваниях. ^[30]

Терапевтическое антитело против IL-1α, MABp1, проходит клинические испытания на предмет противоопухолевой активности при солидных опухолях. ^[31] Блокирование активности IL-1α может помочь в лечении кожных заболеваний, таких как прыщи. ^[32]

Рекомендации

1. GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000115008 — Ensembl , май 2017 г.
2. GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000027399 — Ensembl , май 2017 г.
3. "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
4. "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
5. Никлин М.Дж., Вейт А., Дафф Г.В. (январь 1994 г.). «Физическая карта региона, охватывающего гены антагониста рецептора интерлейкина-1 альфа, интерлейкина-1 бета и антагониста рецептора интерлейкина-1 человека». Геномика . 19 (2): 382–4. дои : 10.1006/geno.1994.1076. ПМИД  8188271.
6. Марч CJ, Мосли Б, Ларсен А, Серретти Д.П., Браедт Г, Прайс В., Гиллис С., Хенни К.С., Кронхейм С.Р., Грабштейн К. (август 1985 г.). «Клонирование, последовательность и экспрессия двух различных комплементарных ДНК человеческого интерлейкина-1». Природа . 315 (6021): 641–7. Бибкод : 1985Natur.315..641M. дои : 10.1038/315641a0. PMID  2989698. S2CID  4240002.
7. Банкеры-Фулбрайт Дж. Л., Калли К. Р., Маккин DJ (1996). «Передача сигнала интерлейкина-1». Естественные науки . 59 (2): 61–83. дои : 10.1016/0024-3205(96)00135-X. ПМИД  8699924.
8. Динарелло, Калифорния (июнь 1997 г.). «Индукция интерлейкина-1 и антагониста рецептора интерлейкина-1». Семинары по онкологии . 24 (3 Приложение 9): С9–81–С9–93. ПМИД  9208877.
9. Гери I, Гершон Р.К., Ваксман Б.Х. (июль 1972 г.). «Потенцирование ответа Т-лимфоцитов на митогены. I. Отвечающая клетка». Журнал экспериментальной медицины . 136 (1): 128–42. дои : 10.1084/jem.136.1.128. ПМК 2139184 . ПМИД  5033417. 
10. Гери I, Ваксман Б.Х. (июль 1972 г.). «Потенцирование ответа Т-лимфоцитов на митогены. II. Клеточный источник потенцирующего медиатора (ов)». Журнал экспериментальной медицины . 136 (1): 143–55. дои : 10.1084/jem.136.1.143. ПМК 2139186 . ПМИД  5033418. 
11. Гери I, Handschumacher RE (март 1974 г.). «Потенцирование ответа Т-лимфоцитов на митогены. III. Свойства медиатора (медиаторов) из прикрепленных клеток». Клеточная иммунология . 11 (1–3): 162–9. дои : 10.1016/0008-8749(74)90016-1. ПМИД  4549027.
12. Ватанабэ Н., Кобаяши Ю. (ноябрь 1994 г.). «Селективное высвобождение обработанной формы интерлейкина 1 альфа». Цитокин . 6 (6): 597–601. дои : 10.1016/1043-4666(94)90046-9. ПМИД  7893968.
13. Хаузер С., Саурат Дж. Х., Шмитт А., Яунин Ф., Дайер Дж. М. (май 1986 г.). «Интерлейкин 1 присутствует в нормальном эпидермисе человека». Журнал иммунологии . 136 (9): 3317–23. дои : 10.4049/jimmunol.136.9.3317 . PMID  3007615. S2CID  1351452.
14. Гаринг LC, Бакли А., Дэйнс Р.А. (октябрь 1985 г.). «Наличие фактора активации тимоцитов эпидермального происхождения / интерлейкина 1 в нормальном роговом слое человека». Журнал клинических исследований . 76 (4): 1585–91. дои : 10.1172/JCI112141. ПМК 424137 . ПМИД  2997285. 
15. Шмитт А., Хаузер С., Джаунин Ф., Дайер Дж. М., Саурат Дж. Х. (1986). «Нормальный эпидермис содержит большое количество естественного тканевого IL-1. Биохимический анализ с помощью ВЭЖХ идентифицирует форму с молекулярной массой около 17 кД с формой P1 5,7 и формой с молекулярной массой около 30 кД». Лимфокиновые исследования . 5 (2): 105–18. ПМИД  3486328.
16. Барланд Колорадо, Зеттерстен Э, Браун Б.С., Йе Дж, Элиас П.М., Гадиалли Р. (февраль 2004 г.). «Имиквимод-индуцированная стимуляция интерлейкина-1 альфа улучшает барьерный гомеостаз в старом мышином эпидермисе» (PDF) . Журнал исследовательской дерматологии . 122 (2): 330–6. дои : 10.1046/j.0022-202X.2004.22203.x . ПМИД  15009713.
17. Фельдманн М, Саклатвала Дж (2001). «Провоспалительные цитокины». В Durum SK, Oppenheim JJ, Feldmann M (ред.). Справочник по цитокинам: сборник цитокинов и других медиаторов защиты хозяина . Бостон: Академическая пресса. стр. 291–306. ISBN 978-0-12-252673-2.
18. Лаберж Р., Сан Ю, Орьяло А.В., Патил К.К., Камписи Дж. (2015). «MTOR регулирует секреторный фенотип, связанный с протуморогенным старением, путем стимулирования трансляции IL1A». Природная клеточная биология . 17 (8): 1049–1061. дои : 10.1038/ncb3195. ПМЦ 4691706 . ПМИД  26147250. 
19. Инь Х., Мориока Х., Таул Калифорния, Видал М., Ватанабэ Т., Вайсбах Л. (август 2001 г.). «Доказательства того, что HAX-1 является альфа-N-концевым связывающим белком интерлейкина-1». Цитокин . 15 (3): 122–37. дои : 10.1006/cyto.2001.0891. ПМИД  11554782.
20. Ху Б., Ван С., Чжан Ю, Фегхали Калифорния, Дингман-младший, Райт Т.М. (август 2003 г.). «Ядерная мишень для интерлейкина-1-альфа: взаимодействие с супрессором роста некдином модулирует пролиферацию и экспрессию коллагена». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (17): 10008–13. Бибкод : 2003PNAS..10010008H. дои : 10.1073/pnas.1737765100 . ЧВК 187743 . ПМИД  12913118. 
21. Динарелло, Калифорния (2001). «ИЛ-1α». В Durum SK, Oppenheim JJ, Feldmann M (ред.). Справочник по цитокинам: сборник цитокинов и других медиаторов защиты хозяина . Бостон: Академическая пресса. стр. 307–318. ISBN 978-0-12-252673-2.
22. Ван Р., Сунчу Б., Перес VI (2017). «Рапамицин и ингибирование секреторного фенотипа». Экспериментальная геронтология . 94 : 89–92. дои : 10.1016/j.exger.2017.01.026. PMID  28167236. S2CID  4960885.
23. Ван Р., Ю З, Сунчу Б, Перес VI (2017). «Рапамицин ингибирует секреторный фенотип стареющих клеток по Nrf2-независимому механизму». Стареющая клетка . 16 (3): 564–574. дои : 10.1111/acel.12587. ПМК 5418203 . ПМИД  28371119. 
24. Аренд В.П., Маляк М., Гатридж С.Дж., Габай С. (1998). «Антагонист рецептора интерлейкина-1: роль в биологии». Ежегодный обзор иммунологии . 16 :27–55. doi :10.1146/annurev.immunol.16.1.27. ПМИД  9597123.
25. Мур К.В., О'Гарра А., де Ваал Малефит Р., Виейра П., Мосманн Т.Р. (1993). «Интерлейкин-10». Ежегодный обзор иммунологии . 11 : 165–90. doi :10.1146/annurev.iy.11.040193.001121. ПМИД  8386517.
26. Нета Р., Душес С., Оппенгейм Дж.Дж. (апрель 1986 г.). «Интерлейкин 1 – радиопротектор». Журнал иммунологии . 136 (7): 2483–5. дои : 10.4049/jimmunol.136.7.2483 . PMID  3512714. S2CID  36193680.
27. Дори М.Дж., Эллисон AC, Заглул М.С., Каллман Р.Ф. (май 1989 г.). «Интерлейкин 1 защищает от летальных последствий облучения мышей, но не оказывает влияния на опухоли у тех же животных». Труды Общества экспериментальной биологии и медицины . 191 (1): 23–9. дои : 10.3181/00379727-191-42884. PMID  2654945. S2CID  7004908.
28. Констин Л.С., Харвелл С., Кенг П., Ли Ф., Рубин П., Симанн Д. (март 1991 г.). «Интерлейкин 1 альфа стимулирует кроветворение, но не пролиферацию опухолевых клеток, и защищает мышей от летального общего облучения тела». Международный журнал радиационной онкологии, биологии, физики . 20 (3): 447–56. дои : 10.1016/0360-3016(91)90056-А . ПМИД  1995530.
29. Смит Дж.В., Лонго Д.Л., Алворд В.Г., Джаник Дж.Э., Шарфман В.Х., Гаус Б.Л., Курти Б.Д., Крикмор С.П., Холмлунд Дж.Т., Фентон Р.Г. (март 1993 г.). «Влияние лечения интерлейкином-1 альфа на восстановление тромбоцитов после приема высоких доз карбоплатина». Медицинский журнал Новой Англии . 328 (11): 756–61. дои : 10.1056/NEJM199303183281103 . PMID  8437596. S2CID  70718207.
30. Корнеев, К.В.; Атретханы, КН; Друцкая, М.С.; Гривенников С.И.; Купраш, Д.В.; Недоспасов С.А. (январь 2017 г.). «Передача сигналов TLR и провоспалительные цитокины как движущие силы онкогенеза». Цитокин . 89 : 127–135. doi :10.1016/j.cyto.2016.01.021. ПМИД  26854213.
31. Райхерт Дж. М. (2015). «Антитела, за которыми стоит следить в 2015 году». МАБ . 7 (1): 1–8. дои : 10.4161/19420862.2015.988944. ПМЦ 4622967 . ПМИД  25484055. 
32. Валенте Дуарте де Соуза IC (октябрь 2014 г.). «Новые фармакологические подходы к лечению обыкновенных угрей». Экспертное заключение об исследуемых препаратах . 23 (10): 1389–410. дои : 10.1517/13543784.2014.923401. PMID  24890096. S2CID  19860451.

дальнейшее чтение

• Вервей К.Л., Бэйли Дж.П., Баккер А., Кайзел Э.Л. (2002). «Аллель-специфическая регуляция генов цитокинов: моноаллельная экспрессия гена IL-1A». Аллель-специфическая регуляция генов цитокинов: моноаллельная экспрессия гена IL-1A . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 495. стр. 129–39. дои : 10.1007/978-1-4615-0685-0_17. ISBN 978-0-306-46656-4. ПМИД  11774556.
• Гриффин В.С., Мрак Р.Э. (август 2002 г.). «Интерлейкин-1 в генезе, прогрессировании и риске развития дегенерации нейронов при болезни Альцгеймера». Журнал биологии лейкоцитов . 72 (2): 233–8. дои : 10.1189/jlb.72.2.233. ПМЦ  3835694 . ПМИД  12149413.
• Аренд В.П. (2003). «Баланс между IL-1 и IL-1Ra при заболевании». Обзоры цитокинов и факторов роста . 13 (4–5): 323–40. дои : 10.1016/S1359-6101(02)00020-5. ПМИД  12220547.
• Коупленд К.Ф. (декабрь 2005 г.). «Модуляция транскрипции ВИЧ-1 цитокинами и хемокинами». Мини-обзоры по медицинской химии . 5 (12): 1093–101. дои : 10.2174/138955705774933383. ПМИД  16375755.
• Шмидт Д.Р., Као В.Дж. (январь 2007 г.). «Взаимосвязанная роль фибронектина и интерлейкина-1 в функции макрофагов, модулируемой биоматериалом». Биоматериалы . 28 (3): 371–82. doi :10.1016/j.bimaterials.2006.08.041. ПМИД  16978691.
• Хюинь-Ба Г., Ланг Н.П., Тонетти М.С., Салви Г.Е. (апрель 2007 г.). «Связь составного генотипа IL-1 с прогрессированием пародонтита и/или результатами лечения: систематический обзор». Журнал клинической пародонтологии . 34 (4): 305–17. дои : 10.1111/j.1600-051X.2007.01055.x. ПМИД  17378887.

Внешние ссылки

• IL1A+белок+человек по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .