Рецептор интерлейкина-2 ( IL-2R ) представляет собой гетеротримерный белок, экспрессируемый на поверхности некоторых иммунных клеток , таких как лимфоциты , который связывается и реагирует на цитокин, называемый IL-2 .
IL-2 связывается с рецептором IL-2, который имеет три формы, генерируемые различными комбинациями трех различных белков, часто называемых «цепями»: α (альфа) (также называемый IL-2Rα, CD25 или антигеном Tac), β (бета) (также называемый IL-2Rβ или CD122) и γ (гамма) (также называемый IL-2Rγ, γ c , общей гамма-цепью или CD132); эти субъединицы также являются частями рецепторов для других цитокинов. [2] : 713 Цепи β и γ IL-2R являются членами семейства рецепторов цитокинов типа I. [3]
Три цепи рецепторов экспрессируются отдельно и по-разному в разных типах клеток и могут собираться в разных комбинациях и порядках, образуя рецепторы ИЛ-2 с низким, средним и высоким сродством.
Цепь α связывает IL-2 с низкой аффинностью, комбинация β и γ вместе образует комплекс, который связывает IL-2 с промежуточной аффинностью, в первую очередь на Т-клетках памяти и NK-клетках ; и все три цепи рецепторов образуют комплекс, который связывает IL-2 с высокой аффинностью (Kd ~ 10−11 M ) на активированных Т-клетках и регуляторных Т-клетках . Формы рецепторов с промежуточной и высокой аффинностью являются функциональными и вызывают изменения в клетке, когда IL-2 связывается с ними. [3]
Структура стабильного комплекса, образованного при связывании IL-2 с высокоаффинным рецептором, была определена с помощью рентгеновской кристаллографии . Структура подтверждает модель, в которой IL-2 изначально связывается с α-цепью, затем вовлекается β-цепь и, наконец, γ-цепь. [3] [4] [5]
Три цепи рецептора IL-2 охватывают клеточную мембрану и простираются в клетку, тем самым доставляя биохимические сигналы внутрь клетки . Альфа-цепь не участвует в передаче сигналов, но бета-цепь образует комплекс с ферментом, называемым Янус-киназой 1 (JAK1), который способен добавлять фосфатные группы к молекулам. Аналогично гамма-цепь образует комплекс с другой тирозинкиназой, называемой JAK3 . Эти ферменты активируются связыванием IL-2 с внешними доменами IL-2R. В результате инициируются три внутриклеточных сигнальных пути: путь киназы MAP , путь фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) и путь JAK-STAT . [3] [4]
После того, как IL-2 связывается с высокоаффинным рецептором, комплекс быстро интернализуется и имеет лишь короткое время для сигнала. IL-2, IL-2Rβ и γ c быстро деградируют, но IL-2Rα возвращается на поверхность клетки. Таким образом, концентрация IL-2 и его доступного рецептора определяет темп, величину и степень иммунных реакций Т-клеток. [3] [4]
IL-2 и его рецептор играют ключевую роль в ключевых функциях иммунной системы, толерантности и иммунитета , в первую очередь через их прямое воздействие на Т-клетки . В тимусе , где созревают Т-клетки, они предотвращают аутоиммунные заболевания , способствуя дифференциации определенных незрелых Т-клеток в регуляторные Т-клетки , которые убивают другие Т-клетки, которые готовы атаковать нормальные здоровые клетки в организме. IL-2/IL2R также способствует дифференциации Т-клеток в эффекторные Т-клетки и в Т-клетки памяти , когда исходные Т-клетки также стимулируются антигеном , тем самым помогая организму бороться с инфекциями. [3] Благодаря своей роли в развитии иммунологической памяти Т-клеток, которая зависит от расширения числа и функции клонов Т-клеток, отобранных антигеном, они также играют ключевую роль в поддержании клеточно-опосредованного иммунитета . [3] [4]
Препараты, ингибирующие рецепторы ИЛ-2, такие как базиликсимаб и даклизумаб, используются в сочетании с другими препаратами для предотвращения иммунного отторжения трансплантатов . [6]
Согласно учебнику по иммунологии: «ИЛ-2 особенно важен исторически, так как это первый цитокин типа I, который был клонирован, первый цитокин типа I, для которого был клонирован рецепторный компонент, и первый цитокин типа I с короткой цепью, рецепторная структура которого была решена. Многие общие принципы были выведены из исследований этого цитокина, включая то, что он является первым цитокином, продемонстрировавшим действие подобно фактору роста через специфические высокоаффинные рецепторы, аналогичные факторам роста, изучаемым эндокринологами и биохимиками». [2] : 712