В фармакологии обратный агонист — это лекарственное средство , которое связывается с тем же рецептором , что и агонист , но вызывает фармакологический ответ, противоположный таковому агониста.
Нейтральный антагонист не обладает активностью в отсутствие агониста или обратного агониста, но может блокировать активность любого из них; [1] их на самом деле иногда называют блокаторами (примеры включают альфа-блокаторы , бета-блокаторы и блокаторы кальциевых каналов ). Обратные агонисты действуют противоположно действию агонистов, но эффекты обоих могут блокироваться антагонистами. [2]
Предпосылкой для обратного агонистического ответа является то, что рецептор должен иметь конститутивный (также известный как внутренний или базальный) уровень активности в отсутствие какого-либо лиганда . [3] Агонист увеличивает активность рецептора выше его базального уровня, тогда как обратный агонист снижает активность ниже базального уровня.
Эффективность полного агониста по определению составляет 100%, нейтральный антагонист имеет эффективность 0%, а обратный агонист имеет эффективность <0% (т.е. отрицательную) .
Рецепторы, для которых были идентифицированы обратные агонисты, включают ГАМК А , меланокортин , мю-опиоидные , гистаминовые и бета-адренергические рецепторы . Были идентифицированы как эндогенные , так и экзогенные обратные агонисты, а также лекарства в лиганд-зависимых ионных каналах и в рецепторах, связанных с G-белком.
Примером рецепторного участка, обладающего базальной активностью и для которого были идентифицированы обратные агонисты, являются рецепторы ГАМК А. Агонисты рецепторов ГАМК А (например, мусцимол ) создают релаксирующий эффект, тогда как обратные агонисты оказывают возбуждающее действие (например, Ro15-4513 ) или даже судорожное и анксиогенное действие (некоторые бета-карболины ). [4] [5]
Двумя известными эндогенными обратными агонистами являются родственный агути пептид (AgRP) и связанный с ним пептид, сигнальный пептид агути (ASIP). AgRP и ASIP естественным образом появляются у людей и связываются с рецепторами меланокортина 4 и 1 ( Mc4R и Mc1R ) соответственно с наномолярным сродством. [6]
Опиоидные антагонисты налоксон и налтрексон действуют как нейтральные антагонисты мю -опиоидных рецепторов в базальных условиях, но как обратные агонисты, когда опиоид, такой как морфин, связывается с тем же каналом. 6α-налтрексо, 6β-налтрексол , 6β-налоксол и 6β-налтрексамин действовали нейтральными антагонистами независимо от связывания опиоидов и вызывали значительно меньше синдрома отмены по сравнению с налоксоном и налтрексоном . [7]
Было показано, что почти все антигистаминные препараты, действующие на рецепторы H1 и H2, являются обратными агонистами. [8]
Было показано, что бета-блокаторы карведилол и буциндолол являются обратными агонистами бета - адренорецепторов низкой концентрации . [8]
Как и агонисты , обратные агонисты имеют свои собственные уникальные способы индукции фармакологических и физиологических реакций в зависимости от многих факторов, таких как тип обратного агониста, тип рецептора , мутанты рецепторов, сродство связывания и то, проявляются ли эффекты остро или хронически. от плотности популяции рецепторов. [9] Из-за этого они проявляют спектр активности ниже внутреннего уровня активности . [9] [10] Изменения конститутивной активности рецепторов влияют на уровни ответа лигандов, таких как обратные агонисты. [11]
Чтобы проиллюстрировать это, были созданы механистические модели того, как обратные агонисты вызывают реакцию на рецепторах, связанных с G-белком (GPCR). Было показано, что многие типы обратных агонистов GPCR демонстрируют следующий общепринятый механизм.
Основываясь на модели расширенного тройного комплекса , этот механизм утверждает, что обратные агонисты переводят рецептор из активного состояния в неактивное состояние, претерпевая конформационные изменения. [12] Согласно этой модели, в настоящее время считается, что GPCR могут существовать в континууме активных и неактивных состояний, когда лиганд отсутствует. [12] Обратные агонисты стабилизируют неактивные состояния, тем самым подавляя независимую от агонистов активность. [12] Однако внедрение «конститутивно активных мутантов» [12] GPCR меняет их внутреннюю активность. [9] [10] Таким образом, эффект обратного агониста на рецептор зависит от базовой активности рецептора, при условии, что обратный агонист имеет такое же сродство связывания (как показано на рисунке 2).