stringtranslate.com

Факторы типа Круппеля

В молекулярной генетике семейство факторов транскрипции типа Крюппеля ( KLF ) представляет собой набор эукариотических белков, связывающих ДНК с цинковым пальцем C2H2, которые регулируют экспрессию генов . Это семейство было расширено за счет включения фактора транскрипции Sp и родственных белков, образуя семейство Sp/KLF . [1]

Участники

Следующие гены человека кодируют факторы типа Круппеля: KLF1 , KLF2 , KLF3 , KLF4 , KLF5 , KLF6 , KLF7 , KLF8 , KLF9 , KLF10 , KLF11 , KLF12 , KLF13 , KLF14 , KLF15 , KLF16, KLF17

Следующие гены являются факторами Sp: Sp1 , Sp2 , Sp3 , [2] Sp4 , Sp5, Sp6, Sp7 , Sp8 и Sp9.

Обратите внимание, что хотя KLF14 был псевдонимом для Sp6 ( Q3SY56 ), теперь он относится к белку ( Q8TD94 ), полученному из KLF16 в результате ретротранспозона. [3]

Функции и свойства

Филогенетическое дерево 17 человеческих белков KLF. На основе их функциональных доменов и других характеристик они делятся на три отдельные группы. Шкала представляет собой единицу из 100 аминокислот (аа). Модифицировано по McConnell and Yang 2010. [4]

KLF/Sps — это семейство факторов транскрипции, содержащих три структурных мотива цинковых пальцев типа C2H2 с карбоксильным концемом ( C-концом ) , которые связываются с богатыми GC областями ДНК и регулируют различные клеточные функции, такие как пролиферация , дифференциация и апоптоз , а также развитие и гомеостаз нескольких типов тканей. Конец C-конца связывается с промоторными и энхансерными областями гена. Каждый KLF также имеет уникальный аминоконцевой ( N-конец ), который действует как функциональный домен, позволяющий ему специфически связываться с определенным партнером. KLF выполняют схожую функцию регуляции транскрипции посредством привлечения регуляторных белков . Эти факторы транскрипции имеют консервативную структурную гомологию между видами млекопитающих, что обеспечивает схожую функцию из-за схожих мотивов взаимодействия белков в N-концевых доменах. C-конец также высококонсервативен, и первый, и второй цинковые пальцы имеют 25 аминокислот, в то время как третий имеет 23 аминокислоты. Каждый из трех цинковых пальцев распознает три уникальные пары оснований для своих участков связывания ДНК, которые вместе составляют общую форму NCR CRC CCN (где N — любое основание, а R — пурин). Есть некоторые свидетельства того, что положительно заряженные аминокислоты в трех цинковых пальцах могут способствовать локализации белка в ядре. [5] N-конец позволяет связывать различные коактиваторы , корепрессоры и модификаторы . [4] Все члены семейства разделяют сигнатуру цинкового пальца KLF-DBD и используют 9aaTAD . [3]CxxxxCxxxxxxxxxxxxHxxxHxxxxxxxCxxxxCxxxxxxxxxxxxHxxxHxxxxxxxCxxCxxxxxxxxxxxxHxxxH

KLF делятся на три подгруппы: Группа 1 (KLF 3,8 и 12) являются репрессорами посредством взаимодействия с C-терминальным связывающим белком 1 и 2 ( CtBP1 и CtBP2 ). Группа 2 (KLF 1,2,4,5,6 и 7) являются активаторами транскрипции . Группа 3 (KLF 9,10,11,13,12 и 16) обладают репрессорной активностью посредством взаимодействия с общим транскрипционным корепрессором Sin3A . KLF 15 и 17 являются отдаленно родственными без каких-либо определенных мотивов взаимодействия с белками. [4]

Члены семейства Sp отделились от KLF со времен Filozoa . Обычно их делят на две группы Sp1-4 и Sp5-9. Одной из сигнатур является «Btd box», CxCPxCпредшествующий KLF-DBD. [3]

Эволюционные и биохимические механизмы

Распространение генов KLF, предположительно от предкового KLF, также интересно. В некоторых случаях разные члены семейства экспрессируются в разных тканях. Первый KLF, KLF1 , первоначально известный как эритроидный KLF (EKLF), экспрессируется только в эритроцитах и ​​мегакариоцитах . Он управляет дифференциацией эритроцитов и подавляет образование мегакариоцитов. Похоже, что он возник как член семейства KLF, который играет особую роль в этих двух линиях крови. [6] Другие KLF более широко экспрессируются, и между членами семейства существуют взаимодействия. Например, KLF3 управляется KLF1, как и KLF8 . [7] С другой стороны, KLF3 подавляет KLF8 . Такая перекрестная регуляция широко распространена в семействах факторов транскрипции. Многие гены факторов транскрипции регулируют свои собственные промоторы, и когда ген дублируется в ходе эволюции, часто происходит перекрестная регуляция. Перекрестная регуляция может гарантировать, что общее количество KLF в клетке отслеживается и контролируется.

Наконец, биологическая роль KLF представляет широкий интерес. KLF1 является очень важным фактором в биологии эритроцитов. Естественные мутации человека в гене KLF1 были связаны с дерепрессией гена эмбрионального глобина. [8] KLF2 (первоначально Lung KLF [9] ) также играет роль в экспрессии эмбрионального гена глобина , [10] как и KLF3 (первоначально Basic KLF). KLF3 также играет роль в образовании адипоцитов или жира, а также в В-лимфоцитах. Недавно было показано, что KLF3 играет важную роль в развитии сердца. KLF4 (первоначально Gut KLF) является важным геном в кишечнике и коже, но в последнее время приобрел известность как один из четырех генов, которые могут перепрограммировать клетки тела, чтобы стать стволовыми клетками. [KLF4] является одним из так называемых магических четырех факторов транскрипции, KLF4 , Oct4, Sox2 и Myc. KLF5 , как и KLF3 , важен для адипоцитов [11] , а KLF6 является важным геном-супрессором опухолей, который часто мутирует при раке предстательной железы. [12]

Фактор Крюппеля 3

KLF3 имеет короткий мотив на N-конце (в форме пролин-изолейцин-аспартат-лейцин-серин или PIDLS), который рекрутирует CtBP1 и 2. [13] CtBP, в свою очередь, рекрутирует гистон-модифицирующие ферменты. Он вводит гистондеацетилазы, гистондеметилазы и гистонметилазы, которые, как считается, удаляют активные хроматиновые метки и оставляют репрессивные метки для устранения экспрессии генов.

Факторы типа Крюппеля 4 и 5

Klf4, также известный как фактор типа Крюппеля, обогащенный кишечником (GKLF), действует как транскрипционный активатор или репрессор в зависимости от контекста промотора и/или кооперации с другими факторами транскрипции. Например, Klf4 трансактивирует промотор iNOS в сотрудничестве с p65 ( RelA ), а промотор p21Cip1 / Waf1 в сотрудничестве с p53 , но он напрямую подавляет промотор p53 и ингибирует активность промотора орнитиндекарбоксилазы ( ODC ), конкурируя со специфическим белком-1 ( Sp-1 ). Klf4 также взаимодействует с коактиваторами транскрипции p300/CBP . Klf5, также известный как обогащенный кишечным фактором типа Крюппеля (IKLF) или связывающий белок основного транскрипционного элемента 2 (Bteb2), был назначен исключительно активирующим транскрипцию, но, подобно Klf4, связывает p300, который ацетилирует первый цинковый палец, придавая трансактивирующую функцию. Важно, что для Klf4 и Klf5 аминокислоты, которые, как предполагается, взаимодействуют с ДНК, идентичны, и они конкурируют за один и тот же элемент CACCC или богатую GC последовательность области промотора гена, чтобы регулировать пролиферацию клеток или экспрессию генов, вызванную дифференциацией. Klf4 и Klf5 могут действовать антагонистически во время клеточной пролиферации, дифференциации и активации промотора, либо посредством прямой конкуренции, либо посредством изменений в их собственной экспрессии генов. Экспрессия Klf4 в терминально дифференцированных, постмитотических эпителиальных клетках кишечника в отличие от пролиферирующих клеток крипт, которые содержат высокие уровни Klf5, является одним из примеров таких противоположных эффектов. Klf4 ингибирует пролиферацию посредством активации p21Cip1/Waf1 и прямого подавления экспрессии генов циклина D1 и циклина B1 . Оба белка Klf4 и Klf5 действуют на промотор Klf4, где Klf4 увеличивает экспрессию, а Klf5 уменьшает экспрессию мРНК Klf4. Сигнальный путь Wnt / APC также играет важную роль в регуляции экспрессии KLF4. LOH , точечные мутации в кодирующей области и гиперметилирование промотора являются основными причинами подавления гена klf4.

В сосудистой системе

Klf4 активируется при сосудистых повреждениях. Он резко подавляет активацию экспрессии генов, вызванную SRF/миокардином, и напрямую ингибирует экспрессию гена миокардина в сосудистых гладкомышечных клетках (VSMC), тем самым ингибируя переход к пролиферативному фенотипу. Кроме того, Klf4 был идентифицирован как антипролиферативный ген, реагирующий на сдвиговое напряжение, и принудительная сверхэкспрессия Klf4 в VSMC вызывает остановку роста. Поэтому Klf4 может быть важным защитным фактором при болезненных состояниях, вызванных сдвиговым напряжением, таких как тромбоз , рестеноз и атеросклероз . Klf4 также опосредует сосудистую реакцию на оксид азота (NO), активируя промоторы индуцируемой синтазы оксида азота (iNOS) в эндотелиальных клетках и цГМФ-зависимую протеинкиназу 1α/протеинкиназу G 1α ( PKG 1α ) в ГМКС. PKG 1α активируется NO и опосредует релаксацию ГМКС. Этот трансактивирующий эффект Klf4 на промотор PKG 1α ингибируется полимеризацией актина, индуцированной RhoA, возможно, посредством регуляции G-актином коактиватора или корепрессора Klf4. Сигнальные пути RhoA и активация RhoA участвуют в гипертонии и повышенном сосудистом сопротивлении, что в некоторой степени можно объяснить этим взаимодействием с Klf4 и его влиянием на реакцию на NO. Klf5 не оказывает влияния на промотор PKG 1α, хотя экспрессия белка и ядерная локализация Klf5 аналогичны таковым у Klf4.

Активация KLF-2 связана с ламинарным кровотоком, ключевой защитной силой в стенках артерий, которая помогает предотвратить атеросклероз, поскольку она индуцирует защитный фенотип в эндотелиальных клетках. В областях низкого напряжения сдвига KLF-2 ингибирует механосенсорный комплекс, состоящий из молекулы адгезии эндотелиальных клеток тромбоцитов (PECAM-1), сосудистого эндотелиального кадгерина (VE-кадгерин) и рецептора 2/3 фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR2/3). [14]

В миокарде

Мало что известно о Klfs в миокарде. Klf5 активирует промотор гипертрофического агониста тромбоцитарного фактора роста ( PDGFA ) в сердечных фибробластах , фактора, который ранее был идентифицирован как активируемый ET-1, и гетерозиготные трансгенные мыши Klf5+/- (описанные ранее) демонстрировали меньший сердечный фиброз и гипертрофию при стимуляции ангиотензином II по сравнению с контрольной группой. [14] Сам Klf5 регулируется немедленным ранним геном egr-1 в гладкомышечных клетках сосудов, который, если аналогичным образом регулируется в кардиомиоците, потенциально ставит Klf5 в положение для координации острой реакции на внешний стресс и ремоделирования тканей в миокарде .

В геномной инженерии

Понимание структуры и функции KLFs дало информацию о разработке искусственных факторов транскрипции. Искусственные цинковые пальцы могут быть созданы для распознавания выбранных участков в ДНК, а искусственные функциональные домены могут быть добавлены для активации или подавления генов, содержащих эти участки.

Ссылки

  1. ^ Fernandez-Zapico ME, Lomberk GA, Tsuji S, DeMars CJ, Bardsley MR, Lin YH и др. (апрель 2011 г.). «Функциональный семейный скрининг белков SP/KLF выявляет подмножество супрессоров роста клеток, опосредованного KRAS». The Biochemical Journal . 435 (2): 529–37. doi :10.1042/BJ20100773. PMC  3130109 . PMID  21171965.
  2. ^ Essafi-Benkhadir K, Grosso S, Puissant A, Robert G, Essafi M, Deckert M и др. (2009). «Двойная роль фактора транскрипции Sp3 как индуктора апоптоза и маркера агрессивности опухоли». PLOS ONE . ​​4 (2): e4478. Bibcode :2009PLoSO...4.4478E. doi : 10.1371/journal.pone.0004478 . PMC 2636865 . PMID  19212434. 
  3. ^ abc Presnell JS, Schnitzler CE, Browne WE (июль 2015 г.). «Эволюция семейства факторов транскрипции KLF/SP: расширение, диверсификация и инновации у эукариот». Genome Biology and Evolution . 7 (8): 2289–309. doi :10.1093/gbe/evv141. PMC 4558859. PMID  26232396 . 
  4. ^ abc McConnell BB, Yang VW (октябрь 2010 г.). «Факторы млекопитающих, подобные факторам Крюппеля, в здоровье и болезнях». Physiological Reviews . 90 (4): 1337–81. doi :10.1152/physrev.00058.2009. PMC 2975554 . PMID  20959618. 
  5. ^ Pandya K, Townes TM (май 2002 г.). «Основные остатки в ДНК-связывающих доменах цинковых пальцев Круппеля являются критическими детерминантами ядерной локализации EKLF/KLF-1». Журнал биологической химии . 277 (18): 16304–12. doi : 10.1074/jbc.M200866200 . PMID  11844803.
  6. ^ Miller IJ, Bieker JJ (май 1993). «Новый, специфический для эритроидных клеток мышиный фактор транскрипции, который связывается с элементом CACCC и относится к семейству ядерных белков Krüppel». Молекулярная и клеточная биология . 13 (5): 2776–86. doi :10.1128/mcb.13.5.2776. PMC 359658. PMID  7682653 . 
  7. ^ Eaton SA, Funnell AP, Sue N, Nicholas H, Pearson RC, Crossley M (октябрь 2008 г.). «Сеть факторов, подобных факторам Крюппеля (Klfs). Klf8 подавляется Klf3 и активируется Klf1 in vivo». Журнал биологической химии . 283 (40): 26937–47. doi : 10.1074/jbc.M804831200 . PMC 2556010. PMID  18687676 . 
  8. ^ Borg J, Patrinos GP, Felice AE, Philipsen S (май 2011 г.). «Эритроидные фенотипы, связанные с мутациями KLF1». Haematologica . 96 (5): 635–8. doi :10.3324/haematol.2011.043265. PMC 3084906 . PMID  21531944. 
  9. ^ Anderson KP, Kern CB, Crable SC, Lingrel JB (ноябрь 1995 г.). «Выделение гена, кодирующего функциональный белок цинкового пальца, гомологичный эритроидному фактору типа Крюппеля: идентификация нового мультигенного семейства». Молекулярная и клеточная биология . 15 (11): 5957–65. doi :10.1128/mcb.15.11.5957. PMC 230847. PMID  7565748 . 
  10. ^ Basu P, Morris PE, Haar JL, Wani MA, Lingrel JB, Gaensler KM, Lloyd JA (октябрь 2005 г.). «KLF2 необходим для примитивного эритропоэза и регулирует человеческие и мышиные эмбриональные бета-подобные гены глобина in vivo». Blood . 106 (7): 2566–71. doi :10.1182/blood-2005-02-0674. PMC 1895257 . PMID  15947087. 
  11. ^ Oishi Y, Manabe I, Tobe K, Tsushima K, Shindo T, Fujiu K и др. (январь 2005 г.). «Krüppel-подобный фактор транскрипции KLF5 является ключевым регулятором дифференцировки адипоцитов». Cell Metabolism . 1 (1): 27–39. doi : 10.1016/j.cmet.2004.11.005 . PMID  16054042.
  12. ^ Narla G, Heath KE, Reeves HL, Li D, Giono LE, Kimmelman AC и др. (декабрь 2001 г.). «KLF6, ген-кандидат на роль супрессора опухолей, мутировавший при раке простаты». Science . 294 (5551): 2563–6. Bibcode :2001Sci...294.2563N. doi :10.1126/science.1066326. PMID  11752579. S2CID  31619019.
  13. ^ Turner J, Crossley M (сентябрь 1998 г.). «Клонирование и характеристика mCtBP2, корепрессора, который ассоциируется с основным фактором типа Крюппеля и другими регуляторами транскрипции млекопитающих». The EMBO Journal . 17 (17): 5129–40. doi :10.1093/emboj/17.17.5129. PMC 1170841 . PMID  9724649. 
  14. ^ аб Сантойо-Суарес, Мишель Г.; Марес-Монтемайор, Химена Д.; Падилья-Ривас, Херардо Р.; Дельгадо-Гальегос, Хуан Луис; Кироз-Рейес, Адриана Г.; Роачо-Перес, Хорхе А.; Бенитес-Чао, Диего Ф.; Гарса-Оканьяс, Лурдес; Аревало-Мартинес, Жилберто; Гарса-Тревиньо, Эльза Н.; Ислас, Хосе Франциско (2023). «Участие Круппелеподобных факторов в сердечно-сосудистых заболеваниях». Жизнь . 13 (2): 420. Бибкод : 2023Жизнь...13..420С. дои : 10.3390/life13020420 . PMC 9962890. PMID  36836777 . 

Внешние ссылки