stringtranslate.com

СКАРБ2

Лизосомальный интегральный мембранный белок 2 (LIMP-2) — это белок , который у людей кодируется геном SCARB2 . [5] LIMP-2 экспрессируется в мозге , сердце , печени , легких и почках , в основном в мембране органелл лизосом ; однако в сердечной мышце LIMP-2 также экспрессируется в интеркалированных дисках . LIMP-2 в мембранном белке лизосом , который функционирует для регуляции лизосомального / эндосомального транспорта. Было показано, что мутации в LIMP-2 вызывают болезнь Гоше , миоклоническую эпилепсию и синдром миоклонуса- почечной недостаточности . Аномальные уровни LIMP-2 также были обнаружены у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией .

Структура

Человеческий LIMP-2 имеет теоретическую молекулярную массу 54,3 кДа и состоит из 478 аминокислот . [6]

Хотя LIMP-2 был первоначально обнаружен в 1985 году Льюисом и др. из лизосом печени крысы , [7] LIMP-2 был клонирован в 1992 году двумя группами: одна изолировала LIMP-2 из клеток метастатической опухоли островков поджелудочной железы человека, а другая — из лизосомальных мембран печени крысы. [8] [9] LIMP-2 был выделен как белок с приблизительной молекулярной массой 85 кДа, синтезированный из формы-предшественника приблизительно 77 кДа. Расхождение в весе между его теоретическим (54,3 кДа) и наблюдаемым (85 кДа) обусловлено наличием 10 высокоманнозных N -связанных олигосахаридных цепей в человеческой форме этого белка по сравнению с 11 у мыши и крысы. [10] LIMP-2 имеет две гидрофобные области, одну около N-конца и одну около C-конца , а также короткий богатый изолейцином / лейцином цитоплазматический хвост, состоящий из 20 аминокислот , который служит в качестве лизосомальной целевой последовательности. [11] [12] Было показано, что LIMP-2 экспрессируется в мозге , сердце , печени , легких и почках . [10]

Функция

Белок, кодируемый этим геном, является гликопротеином типа III, который в основном локализуется в ограничивающих мембранах лизосом и эндосом. Исследования подобных белков у мышей и крыс показали, что этот белок может участвовать в мембранном транспорте и реорганизации эндосомального/лизосомального компартмента. [13] В клетках печени крысы LIMP-2 показал период полураспада для интернализации и лизосомального транспорта 32 мин и 2,0 ч соответственно, что напоминает периоды полураспада известных лизосомальных белков, lamp-1 и lamp-2 , хотя они имеют разные аминокислотные последовательности в своих цитоплазматических хвостах. [14]

Недавно LIMP2 был идентифицирован как новый компонент вставочных дисков в сердечной мышце . Вставочные диски состоят из щелевых контактов , адгезионных контактов и десмосом и имеют решающее значение для механического и электрического соединения соседних кардиомиоцитов . Открытие LIMP-2 как компонента этого комплекса произошло в результате генетического скрининга гомозиготной гипертензивной трансгенной крысиной модели сверхэкспрессии ренина , в которой у популяции этих крыс быстро развивается сердечная недостаточность , а у другой остается компенсированная. [15] Из 143 дифференциально регулируемых генов было идентифицировано, что LIMP-2 значительно повышен в биопсиях сердечной мышцы крыс, склонных к сердечной недостаточности , что также подтвердилось при сердечной недостаточности у человека . Дальнейший анализ с использованием мыши с нокаутом LIMP-2 показал, что животные, у которых отсутствовал LIMP-2, не смогли развить нормальную гипертрофическую реакцию после лечения ангиотензином II , однако у них развился интерстициальный фиброз и дилатационная кардиомиопатия, связанная с нарушенной структурой вставочного диска . Биохимические и иммуногистохимические анализы обнаружили, что LIMP-2 взаимодействует с N-кадгерином в интеркалированных дисках , функция вне лизосомальных мембран. Нокдаун LIMP-2 с помощью РНК-интерференции уменьшил связывание N-кадгерина с фосфорилированной формой бета-катенина , а сверхэкспрессия LIMP-2 имела обратный эффект. [16]

LIMP-2 играет и другие роли в других органах. Было показано, что характерная канальцевая протеинурия, наблюдаемая у мышей с нокаутом LIMP-2, вызвана нарушением лизосомального / эндосомального слияния, поэтому белки, реабсорбированные в проксимальных канальцах почек, не подвергаются должному протеолизу, что и вызывает протеинурию . [17] Также сообщалось, что дефицит LIMP-2 у мышей нарушает процессы транспорта через клеточную мембрану и вызывает обструкцию тазового соединения, глухоту и периферическую невропатию. [18]

Клиническое значение

У пациентов с гипертрофической кардиомиопатией, вызванной аортальным стенозом , мРНК SCARB2 значительно повышена, что позволяет предположить, что LIMP-2 может действовать как маркер гипертрофии . [16]

Было показано, что мутации в SCARB2 вызывают миоклонию – синдром почечной недостаточности , редкий синдром, характеризующийся прогрессирующим неврологическим заболеванием и связанный с протеинурией , почечной недостаточностью и фокальным сегментарным гломерулосклерозом . [19] [20] [21]

Было также показано, что мутации в SCARB2 вызывают болезнь Гоше и миоклоническую эпилепсию [22] , поскольку LIMP-2 имеет решающее значение для правильной сортировки и направления фермента глюкоцереброзидазы (фермента, дефицитного при болезни Гоше ) в лизосомы .

SCARB2 является рецептором двух вирусов, вызывающих герпесвирусную инфекцию у детей: энтеровируса 71 и вируса Коксаки A16 . [23]

Взаимодействия

Было показано, что LIMP-2 взаимодействует с:

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000138760 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000029426 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ "Ген Entrez: рецептор-поглотитель SCARB2 класса B, член 2".
  6. ^ "Последовательность белка человеческого SCARB2 (идентификатор Uniprot: Q14108)". Cardiac Organellar Protein Atlas Knowledgebase (COPaKB) . Архивировано из оригинала 14 июля 2015 г. . Получено 14 июля 2015 г. .
  7. ^ Льюис В., Грин СА, Марш М., Вихко П., Хелениус А., Меллман И. (июнь 1985 г.). «Гликопротеины лизосомальной мембраны». Журнал клеточной биологии . 100 (6): 1839–47. doi :10.1083/jcb.100.6.1839. PMC 2113609. PMID  3922993 . 
  8. ^ Фудзита Х, Таката Ю, Коно А, Танака Ю, Такахаши Т, Химено М, Като К (апрель 1992 г.). «Выделение и секвенирование клона кДНК, кодирующего лизосомальный сиалогликопротеин человека массой 85 кДа (hLGP85) в метастатических опухолевых клетках островков поджелудочной железы человека». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 184 (2): 604–11. дои : 10.1016/0006-291X(92)90632-U. ПМИД  1374238.
  9. ^ Акасаки К, Киносита Х, Фукудзава М, Маэда М, Ямагучи Й, Фуруно К, Цудзи Х (январь 1992 г.). «Выделение и характеристика нового мембранного гликопротеина с молекулярной массой 85 000 из лизосом печени крысы». Chemical & Pharmaceutical Bulletin . 40 (1): 170–3. doi : 10.1248/cpb.40.170 . PMID  1576668.
  10. ^ ab Tabuchi N, Akasaki K, Sasaki T, Kanda N, Tsuji H (октябрь 1997 г.). «Идентификация и характеристика основного лизосомального мембранного гликопротеина LGP85/LIMP II в печени мыши». Журнал биохимии . 122 (4): 756–63. doi :10.1093/oxfordjournals.jbchem.a021820. PMID  9399579.
  11. ^ Огата С., Фукуда М. (февраль 1994 г.). «Лизосомальное нацеливание мембранного гликопротеина Limp II требует нового мотива Leu-Ile в определенном положении в его цитоплазматическом хвосте». Журнал биологической химии . 269 (7): 5210–7. doi : 10.1016/S0021-9258(17)37676-7 . PMID  8106503.
  12. ^ Sandoval IV, Arredondo JJ, Alcalde J, Gonzalez Noriega A, Vandekerckhove J, Jimenez MA, Rico M (март 1994). «Остатки Leu(Ile)475-Ile(Leu, Val, Ala)476, содержащиеся в расширенном карбоксильном цитоплазматическом хвосте, имеют решающее значение для нацеливания резидентного лизосомального мембранного белка LIMP II на лизосомы». Журнал биологической химии . 269 (9): 6622–31. doi : 10.1016/S0021-9258(17)37418-5 . PMID  7509809.
  13. ^ Gonzalez A, Valeiras M, Sidransky E, Tayebi N (февраль 2014 г.). «Лизосомальный интегральный мембранный белок-2: новый игрок в патологии, связанной с лизосомами». Молекулярная генетика и метаболизм . 111 (2): 84–91. doi :10.1016/j.ymgme.2013.12.005. PMC 3924958. PMID  24389070 . 
  14. ^ Акасаки К, Мичихара А, Фукудзава М, Киносита Х, Цудзи Х (сентябрь 1994 г.). «Циклирование лизосомального мембранного гликопротеина массой 85 кДа между поверхностью клетки и лизосомами в культивируемых гепатоцитах крысы». Журнал биохимии . 116 (3): 670–6. PMID  7852289.
  15. ^ Шроен Б., Хейманс С., Шарма У., Бланкестейн В.М., Покхарел С., Клётьенс Дж.П., Портер Дж.Г., Эвело К.Т., Дуйстерс Р., ван Леувен Р.Э., Янссен Б.Дж., Дебетс Дж.Дж., Смитс Дж.Ф., Даемен М.Дж., Крайнс Х.Дж., Борнштейн П., Пинто Ю.М. (сентябрь 2004 г.). «Тромбоспондин-2 необходим для целостности матрикса миокарда: повышенная экспрессия указывает на склонную к недостаточности сердечную гипертрофию». Исследование кровообращения . 95 (5): 515–22. doi : 10.1161/01.RES.0000141019.20332.3e . ПМИД  15284191.
  16. ^ abc Шроен Б., Леендерс Дж.Дж., ван Эрк А., Бертран А.Т., ван Лун М., ван Леувен Р.Э., Куббен Н., Дуйстерс РФ, Шеллингс М.В., Янссен Б.Дж., Дебетс Дж.Дж., Шваке М., Хойдал М.А., Хейманс С., Сафтиг П., Пинто Ю.М. (май 2007 г.). «Лизосомальный интегральный мембранный белок 2 является новым компонентом сердечного вставочного диска и жизненно важен для гипертрофии сердечных миоцитов, вызванной нагрузкой». Журнал экспериментальной медицины . 204 (5): 1227–35. дои : 10.1084/jem.20070145. ПМК 2118572 . ПМИД  17485520. 
  17. ^ Desmond MJ, Lee D, Fraser SA, Katerelos M, Gleich K, Martinello P, Li YQ, Thomas MC, Michelucci R, Cole AJ, Saftig P, Schwake M, Stapleton D, Berkovic SF, Power DA (июнь 2011 г.). «Тубулярная протеинурия у мышей и людей, лишенных внутреннего лизосомального белка SCARB2/Limp-2». American Journal of Physiology. Renal Physiology . 300 (6): F1437–47. doi :10.1152/ajprenal.00015.2011. PMID  21429972. S2CID  25993341.
  18. ^ Gamp AC, Tanaka Y, Lüllmann-Rauch R, Wittke D, D'Hooge R, De Deyn PP, Moser T, Maier H, Hartmann D, Reiss K, Illert AL, von Figura K, Saftig P (март 2003 г.). «Дефицит LIMP-2/LGP85 вызывает обструкцию тазово-мочеточникового соединения, глухоту и периферическую нейропатию у мышей». Human Molecular Genetics . 12 (6): 631–46. doi : 10.1093/hmg/ddg062 . PMID  12620969.
  19. ^ Balreira A, Gaspar P, Caiola D, Chaves J, Beirão I, Lima JL, Azevedo JE, Miranda MC (июль 2008 г.). «Ненсенс-мутация в гене LIMP-2, связанная с прогрессирующей миоклонической эпилепсией и нефротическим синдромом». Human Molecular Genetics . 17 (14): 2238–43. doi : 10.1093/hmg/ddn124 . hdl : 10400.16/885 . PMID  18424452.
  20. ^ Berkovic SF, Dibbens LM, Oshlack A, Silver JD, Katerelos M, Vears DF, Lüllmann-Rauch R, Blanz J, Zhang KW, Stankovich J, Kalnins RM, Dowling JP, Andermann E, Andermann F, Faldini E, D'Hooge R, Vadlamudi L, Macdonell RA, Hodgson BL, Bayly MA, Savige J, Mulley JC, Smyth GK, Power DA, Saftig P, Bahlo M (март 2008 г.). «Обнаружение генов на основе массива с тремя неродственными субъектами показывает, что дефицит SCARB2/LIMP-2 вызывает миоклоническую эпилепсию и гломерулосклероз». American Journal of Human Genetics . 82 (3): 673–84. doi : 10.1016/j.ajhg.2007.12.019. PMC 2427287. PMID  18308289 . 
  21. ^ Hopfner F, Schormair B, Knauf F, Berthele A, Tölle TR, Baron R, Maier C, Treede RD, Binder A, Sommer C, Maihöfner C, Kunz W, Zimprich F, Heemann U, Pfeufer A, Näbauer M, Kääb S, Nowak B, Gieger C, Lichtner P, Trenkwalder C, Oexle K, Winkelmann J (27 октября 2011 г.). "Новая мутация SCARB2 при действии синдрома миоклонус-почечной недостаточности и оценка мутаций SCARB2 при изолированных признаках AMRF". BMC Neurology . 11 : 134. doi : 10.1186/1471-2377-11-134 . PMC 3222607 . PMID  22032306. 
  22. ^ Велаяти А, ДеПаоло Дж, Гупта Н, Чой Дж. Х., Моавен Н, Вестбрук В., Гокер-Алпан О, Голдин Э, Стабблфилд Б. К., Колодный Э, Тайеби Н, Сидрански Э (ноябрь 2011 г.). «Мутация в SCARB2 является модификатором болезни Гоше». Человеческая мутация . 32 (11): 1232–8. дои : 10.1002/humu.21566. ПМК 3196787 . ПМИД  21796727. 
  23. ^ Ямаёси С., Ямасита Ю., Ли Дж., Ханагата Н., Минова Т., Такемура Т., Койке С. (июль 2009 г.). «Рецептор-мусорщик B2 является клеточным рецептором энтеровируса 71». Природная медицина . 15 (7): 798–801. дои : 10.1038/нм.1992. PMID  19543282. S2CID  9192537.

Дальнейшее чтение