stringtranslate.com

Ретротранспозон

Упрощенное представление жизненного цикла ретротранспозона

Ретротранспозоны (также называемые транспозируемыми элементами класса I ) — это мобильные элементы , которые перемещаются в геноме хозяина, преобразуя свою транскрибированную РНК в ДНК посредством обратной транскрипции . [1] Таким образом, они отличаются от транспозируемых элементов класса II, или ДНК-транспозонов, тем, что используют промежуточный РНК для транспозиции и оставляют донорный участок транспозиции неизменным. [2]

Благодаря обратной транскрипции ретротранспозоны быстро амплифицируются и становятся многочисленными в эукариотических геномах, таких как кукуруза (49–78%) [3] и человек (42%). [4] Они присутствуют только в эукариотах, но имеют общие черты с ретровирусами , такими как ВИЧ , например, прерывистая внехромосомная рекомбинация, опосредованная обратной транскриптазой . [5] [6]

Существует два основных типа ретротранспозонов: длинные концевые повторы (LTR) и недлинные концевые повторы (non-LTR). Ретротранспозоны классифицируются на основе последовательности и метода транспозиции. [7] Большинство ретротранспозонов в геноме кукурузы являются LTR, тогда как у людей они в основном не-LTR.

LTR-ретротранспозоны

LTR-ретротранспозоны характеризуются своими длинными концевыми повторами (LTR), которые присутствуют как на 5', так и на 3' концах их последовательностей. Эти LTR содержат промоторы для этих транспозируемых элементов (TE), необходимы для интеграции TE и могут варьироваться по длине от чуть более 100 пар оснований (пн) до более 1000 пн. В среднем LTR-ретротранспозоны охватывают несколько тысяч пар оснований, причем самые большие известные примеры достигают 30 килобаз (кб).

LTR являются высокофункциональными последовательностями, и по этой причине LTR и не-LTR ретротранспозоны сильно различаются по своим механизмам обратной транскрипции и интеграции. Не-LTR ретротранспозоны используют процесс целевой обратной транскрипции (TPRT), который требует, чтобы РНК TE была доставлена ​​в сайт расщепления интегразы ретротранспозона, где она подвергается обратной транскрипции. Напротив, LTR ретротранспозоны подвергаются обратной транскрипции в цитоплазме, используя два раунда переключения шаблонов и образование преинтеграционного комплекса (PIC), состоящего из двухцепочечной ДНК и димера интегразы, связанного с LTR. Затем этот комплекс перемещается в ядро ​​для интеграции в новое геномное местоположение.

LTR-ретротранспозоны обычно кодируют белки gag и pol , которые могут быть объединены в одну открытую рамку считывания (ORF) или разделены на отдельные ORF. Подобно ретровирусам, белок gag необходим для сборки капсида и упаковки РНК TE и связанных белков. Белок pol необходим для обратной транскрипции и включает следующие важные домены: PR (протеаза), RT (обратная транскриптаза), RH ( РНКаза H ) и INT (интеграза). Кроме того, некоторые LTR-ретротранспозоны имеют ORF для белка оболочки ( env ), который включен в собранный капсид, облегчая прикрепление к клеточным поверхностям.

Эндогенный ретровирус

Эндогенный ретровирус — это ретровирус без вирусных патогенных эффектов, который был интегрирован в геном хозяина путем вставки своей наследуемой генетической информации в клетки, которые могут передаваться следующему поколению как ретротранспозон. [8] Из-за этого они разделяют черты с ретровирусами и ретротранспозонами. Когда ретровирусная ДНК интегрируется в геном хозяина, они эволюционируют в эндогенные ретровирусы, которые влияют на эукариотические геномы. Так много эндогенных ретровирусов встраиваются в эукариотические геномы, что они позволяют понять биологию между вирусно-хозяинными взаимодействиями и ролью ретротранспозонов в эволюции и болезнях. Многие ретротранспозоны разделяют черты с эндогенными ретровирусами, свойство узнавать и сливаться с геномом хозяина. Однако между ретровирусами и ретротранспозонами есть ключевое различие, на которое указывает ген env. Хотя ген env похож на ген, выполняющий ту же функцию в ретровирусах, ген env используется для определения того, является ли ген ретровирусным или ретротранспозонным. Если ген ретровирусный, он может эволюционировать из ретротранспозона в ретровирус. Они отличаются порядком последовательностей в генах pol. Гены env обнаружены в типах LTR-ретротранспозонов Ty1-copia ( Pseudoviridae ), Ty3-gypsy ( Metaviridae ) и BEL/Pao. [9] [8] Они кодируют гликопротеины на оболочке ретровируса, необходимые для проникновения в клетку-хозяина. Ретровирусы могут перемещаться между клетками, тогда как LTR-ретротранспозоны могут перемещаться только в геном той же клетки. [10] Многие гены позвоночных были образованы из ретровирусов и LTR-ретротранспозонов. Один эндогенный ретровирус или LTR-ретротранспозон имеет ту же функцию и геномное расположение у разных видов, что предполагает их роль в эволюции. [11]

Не-LTR ретротранспозоны

Подобно LTR-ретротранспозонам, не-LTR-ретротранспозоны содержат гены для обратной транскриптазы, РНК-связывающего белка, нуклеазы и иногда рибонуклеазного домена H [12], но у них отсутствуют длинные концевые повторы. РНК-связывающие белки связывают промежуточное вещество РНК-транспозиции, а нуклеазы — это ферменты, которые разрывают фосфодиэфирные связи между нуклеотидами в нуклеиновых кислотах. Вместо LTR, не-LTR-ретротранспозоны имеют короткие повторы, которые могут иметь инвертированный порядок оснований рядом друг с другом, помимо прямых повторов, обнаруженных в LTR-ретротранспозонах, которые представляют собой всего лишь одну последовательность оснований, повторяющуюся сама по себе.

Хотя они и являются ретротранспозонами, они не могут осуществлять обратную транскрипцию с использованием промежуточного звена транспозиции РНК таким же образом, как ретротранспозоны LTR. Эти два ключевых компонента ретротранспозона по-прежнему необходимы, но способ их включения в химические реакции отличается. Это связано с тем, что в отличие от ретротранспозонов LTR, ретротранспозоны non-LTR не содержат последовательностей, связывающих тРНК.

Они в основном делятся на два типа – LINE (длинные вкрапленные ядерные элементы) и SINE (короткие вкрапленные ядерные элементы). Элементы SVA являются исключением из этих двух, поскольку они имеют сходство как с LINE, так и с SINE, содержат элементы Alu и разное количество одинаковых повторов. SVA короче LINE, но длиннее SINE.

Хотя исторически они считались «мусорной ДНК», исследования показывают, что в некоторых случаях как LINE, так и SINE были включены в новые гены для формирования новых функций. [13]

ЛИНИИ

Когда транскрибируется LINE, транскрипт содержит промотор РНК-полимеразы II, который обеспечивает возможность копирования LINE в любое место, куда он себя вставляет. РНК-полимераза II — это фермент, который транскрибирует гены в транскрипты мРНК. Концы транскриптов LINE богаты множественными аденинами [14] , основаниями, которые добавляются в конце транскрипции, чтобы транскрипты LINE не деградировали. Этот транскрипт является промежуточным звеном транспозиции РНК.

Промежуточный продукт транспозиции РНК перемещается из ядра в цитоплазму для трансляции. Это дает два кодирующих региона LINE, которые, в свою очередь, связываются с РНК, с которой они транскрибируются. Затем LINE РНК перемещается обратно в ядро, чтобы встроиться в эукариотический геном.

LINE встраиваются в области эукариотического генома, богатые основаниями AT. В областях AT LINE использует свою нуклеазу для разрезания одной цепи эукариотической двухцепочечной ДНК. Богатая аденином последовательность в транскрипте LINE спаривается с разрезанной цепью, чтобы пометить, где будет вставлена ​​LINE с гидроксильными группами. Обратная транскриптаза распознает эти гидроксильные группы для синтеза ретротранспозона LINE там, где разрезается ДНК. Как и в случае с ретротранспозонами LTR, эта новая вставленная LINE содержит информацию о геноме эукариот, поэтому ее можно легко скопировать и вставить в другие области генома. Информационные последовательности длиннее и более изменчивы, чем в ретротранспозонах LTR.

Большинство копий LINE имеют переменную длину в начале, поскольку обратная транскрипция обычно останавливается до завершения синтеза ДНК. В некоторых случаях это приводит к потере промотора РНК-полимеразы II, поэтому LINE не могут транспонировать дальше. [15]

Генетическая структура мышиных LINE1 и SINE. Внизу: предполагаемая структура комплексов L1 РНК-белок (РНП). Белки ORF1 образуют тримеры, проявляя связывание РНК и шаперонную активность нуклеиновых кислот. [16]

Человек L1

Ретротранспозоны LINE-1 (L1) составляют значительную часть генома человека, с предполагаемым количеством в 500 000 копий на геном. Гены, кодирующие человеческий LINE1, обычно имеют свою транскрипцию, ингибируемую метильными группами, связывающимися с его ДНК, которые осуществляются белками PIWI и ферментами ДНК-метилтрансферазами. Ретротранспозиция L1 может нарушить природу транскрибируемых генов, вставляя себя внутрь или рядом с генами, что, в свою очередь, может привести к заболеванию человека. LINE1 могут ретротранспонироваться только в некоторых случаях, образуя различные структуры хромосом, способствующие различиям в генетике между людьми. [17] По оценкам, в референтном геноме проекта «Геном человека» содержится 80–100 активных L1, и еще меньшее количество L1 внутри этих активных L1 часто ретротранспонируются. Вставки L1 были связаны с онкогенезом путем активации генов, связанных с раком (онкогенов), и уменьшения генов-супрессоров опухолей.

Каждый человеческий LINE1 содержит два региона, из которых могут быть закодированы продукты генов. Первый кодирующий регион содержит белок лейциновой молнии, участвующий в белок-белковых взаимодействиях, и белок, который связывается с концом нуклеиновых кислот. Второй кодирующий регион содержит пуриновую/пиримидиновую нуклеазу, обратную транскриптазу и белок, богатый аминокислотами цистеинами и гистидинами. Конец человеческого LINE1, как и других ретротранспозонов, богат аденином. [18] [19] [20]

Человеческий L1 активно ретротранспонирует в геноме человека. Недавнее исследование выявило 1708 соматических событий ретротранспозиции L1, особенно в эпителиальных клетках толстой кишки. Эти события происходят с раннего эмбриогенеза, а скорость ретротранспозиции существенно увеличивается во время колоректального опухолевого генеза. [21]

SINE

SINE намного короче (300 п.н.), чем LINE. [22] Они имеют сходство с генами, транскрибируемыми РНК-полимеразой II, ферментом, который транскрибирует гены в транскрипты мРНК, и последовательностью инициации РНК-полимеразы III, фермента, который транскрибирует гены в рибосомальную РНК, тРНК и другие малые молекулы РНК. [23] SINE, такие как элементы MIR млекопитающих, имеют ген тРНК в начале и богатый аденином конец, как в LINE.

SINE не кодируют функциональный белок обратной транскриптазы и полагаются на другие мобильные транспозоны, особенно LINE . [24] SINE используют компоненты транспозиции LINE, несмотря на то, что LINE-связывающие белки предпочитают связываться с LINE РНК. SINE не могут транспонировать сами по себе, поскольку они не могут кодировать транскрипты SINE. Обычно они состоят из частей, полученных из тРНК и LINE. Часть тРНК содержит промотор РНК-полимеразы III, который является тем же типом фермента, что и РНК-полимераза II. Это гарантирует, что копии LINE будут транскрибированы в РНК для дальнейшей транспозиции. Компонент LINE остается, поэтому LINE-связывающие белки могут распознавать часть LINE SINE.

Алюминиевые элементы

Alu являются наиболее распространенными SINE у приматов. Они имеют длину около 350 пар оснований, не кодируют белки и могут распознаваться рестриктазой AluI ( отсюда и название). Их распределение может быть важным при некоторых генетических заболеваниях и раке. Для копирования и вставки Alu РНК требуется богатый аденином конец Alu и остальная часть последовательности, связанная с сигналом. Связанный с сигналом Alu затем может ассоциироваться с рибосомами. LINE РНК ассоциируется на тех же рибосомах, что и Alu. Связывание с той же рибосомой позволяет Alus SINE взаимодействовать с LINE. Эта одновременная трансляция элемента Alu и LINE позволяет копировать и вставлять SINE.

элементы СВА

Элементы SVA присутствуют на более низких уровнях, чем SINES и LINE у людей. Начало элементов SVA и Alu похоже, за ним следуют повторы и конец, похожий на эндогенный ретровирус. LINE связываются с сайтами, фланкирующими элементы SVA, чтобы транспонировать их. SVA являются одними из самых молодых транспозонов в геноме человекообразных обезьян и одними из самых активных и полиморфных в популяции людей. SVA был создан путем слияния элемента Alu, VNTR (тандемный повтор переменного числа) и фрагмента LTR. [25]

Роль в болезнях человека

Ретротранспозоны гарантируют, что они не будут потеряны случайно, поскольку встречаются только в генетике клеток, которые могут передаваться из поколения в поколение от родительских гамет. Однако LINE могут транспонироваться в клетки эмбриона человека, которые в конечном итоге развиваются в нервную систему, что поднимает вопрос о том, влияет ли эта ретротранспозиция LINE на функцию мозга. Ретротранспозиция LINE также является признаком нескольких видов рака, но неясно, вызывает ли сама ретротранспозиция рак, а не просто симптом. Неконтролируемая ретротранспозиция вредна как для организма-хозяина, так и для самих ретротранспозонов, поэтому их необходимо регулировать. Ретротранспозоны регулируются РНК-интерференцией . РНК-интерференция осуществляется группой коротких некодирующих РНК . Короткая некодирующая РНК взаимодействует с белком Argonaute, чтобы деградировать транскрипты ретротранспозонов и изменить их структуру гистонов ДНК, чтобы снизить их транскрипцию.

Роль в эволюции

LTR-ретротранспозоны появились позже, чем не-LTR-ретротранспозоны, возможно, от предкового не-LTR-ретротранспозона, приобретшего интегразу от ДНК-транспозона. Ретровирусы приобрели дополнительные свойства своих вирусных оболочек, взяв соответствующие гены из других вирусов, используя силу LTR-ретротранспозона.

Благодаря механизму ретротранспозиции ретротранспозоны быстро увеличиваются в числе, составляя 40% человеческого генома. Скорости вставки для элементов LINE1, Alu и SVA составляют 1/200 – 1/20, 1/20 и 1/900 соответственно. Скорости вставки LINE1 сильно различались за последние 35 миллионов лет, поэтому они указывают на точки в эволюции генома.

Примечательно, что большое количество 100 килобаз в геноме кукурузы показывает разнообразие из-за наличия или отсутствия ретротранспозонов. Однако, поскольку кукуруза генетически необычна по сравнению с другими растениями, ее нельзя использовать для предсказания ретротранспозиции в других растениях.

Мутации, вызванные ретротранспозонами, включают:

Роль в биотехнологии

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Dombroski BA, Feng Q, Mathias SL, Sassaman DM, Scott AF, Kazazian HH, Boeke JD (июль 1994 г.). "Анализ in vivo обратной транскриптазы человеческого ретротранспозона L1 в Saccharomyces cerevisiae". Молекулярная и клеточная биология . 14 (7): 4485–92. doi :10.1128/mcb.14.7.4485. PMC  358820. PMID  7516468 .
  2. ^ Крейг, Нэнси Линн (2015). Mobile DNA III . Вашингтон (округ Колумбия): ASM press. ISBN 9781555819200.
  3. ^ SanMiguel P, Bennetzen JL (1998). «Доказательства того, что недавнее увеличение размера генома кукурузы было вызвано массивной амплификацией межгенных ретротранспозонов». Annals of Botany . 82 (Suppl A): 37–44. Bibcode : 1998AnBot..82...37S. doi : 10.1006/anbo.1998.0746 .
  4. ^ Lander ES, Linton LM, Birren B, Nusbaum C, Zody MC, Baldwin J, et al. (Февраль 2001). «Первоначальное секвенирование и анализ генома человека». Nature . 409 (6822): 860–921. Bibcode :2001Natur.409..860L. doi : 10.1038/35057062 . hdl : 2027.42/62798 . PMID  11237011.
  5. ^ Sanchez DH, Gaubert H, Drost HG, Zabet NR, Paszkowski J (ноябрь 2017 г.). "Высокочастотная рекомбинация между членами семейства ретротранспозонов LTR во время транспозиционных всплесков". Nature Communications . 8 (1): 1283. Bibcode :2017NatCo...8.1283S. doi :10.1038/s41467-017-01374-x. PMC 5668417 . PMID  29097664. 
  6. ^ Drost HG, Sanchez DH (декабрь 2019 г.). «Становление эгоистичным кланом: рекомбинация, связанная с обратной транскрипцией в ретротранспозонах LTR». Genome Biology and Evolution . 11 (12): 3382–3392. doi :10.1093/gbe/evz255. PMC 6894440. PMID  31755923 . 
  7. ^ Xiong Y, Eickbush TH (октябрь 1990 г.). «Происхождение и эволюция ретроэлементов на основе их последовательностей обратной транскриптазы». The EMBO Journal . 9 (10): 3353–62. doi :10.1002/j.1460-2075.1990.tb07536.x. PMC 552073. PMID  1698615 . 
  8. ^ ab Wicker T, Sabot F, Hua-Van A, Bennetzen JL, Capy P, Chalhoub B, Flavell A, Leroy P, Morgante M, Panaud O, Paux E, SanMiguel P, Schulman AH (декабрь 2007 г.). «Единая система классификации эукариотических мобильных элементов». Обзоры природы. Генетика . 8 (12): 973–82. дои : 10.1038/nrg2165. PMID  17984973. S2CID  32132898.
  9. ^ Copeland CS, Mann VH, Morales ME, Kalinna BH, Brindley PJ (февраль 2005 г.). "Ретротранспозон Sinbad из генома человеческой двуустки, Schistosoma mansoni, и распределение родственных Pao-подобных элементов". BMC Evolutionary Biology . 5 (1): 20. doi : 10.1186/1471-2148-5-20 . PMC 554778 . PMID  15725362. 
  10. ^ Хавекер Э.Р., Гао Х., Войтас Д.Ф. (18 мая 2004 г.). «Разнообразие ретротранспозонов LTR». Genome Biology . 5 (225): 225. doi : 10.1186/gb-2004-5-6-225 . PMC 463057. PMID  15186483. 
  11. ^ Naville M, Warren IA, Haftek-Terreau Z, Chalopin D, Brunet F, Levin P, Galiana D, Volff JN (17 февраля 2016 г.). «Не все так плохо: ретровирусы и длинные концевые повторы ретротранспозонов как источник новых генов у позвоночных». Клиническая микробиология и инфекция . 22 (4): 312–323. doi : 10.1016/j.cmi.2016.02.001 . PMID  26899828.
  12. ^ Ядав ВП, Мандал ПК, Рао ДН, Бхаттачарья С (декабрь 2009 г.). «Характеристика эндонуклеазы, подобной рестриктазе, кодируемой ретротранспозоном с недлинным терминальным повтором Entamoeba histolytica EhLINE1». Журнал FEBS . 276 (23): 7070–82. doi :10.1111/j.1742-4658.2009.07419.x. PMID  19878305. S2CID  30791213.
  13. ^ Santangelo AM, de Souza FS, Franchini LF, Bumaschny VF, Low MJ, Rubinstein M (октябрь 2007 г.). «Древняя экзаптация ретропозона CORE-SINE в высококонсервативный нейрональный энхансер гена проопиомеланокортина у млекопитающих». PLOS Genetics . 3 (10): 1813–26. doi : 10.1371/journal.pgen.0030166 . PMC 2000970. PMID  17922573. 
  14. ^ Liang KH, Yeh CT (май 2013 г.). «Сеть ограничения экспрессии генов, опосредованная смысловыми и антисмысловыми последовательностями Alu, расположенными на кодирующих белок информационных РНК». BMC Genomics . 14 : 325. doi : 10.1186/1471-2164-14-325 . PMC 3655826 . PMID  23663499. 
  15. ^ Singer MF (март 1982). "SINE и LINE: высокоповторяющиеся короткие и длинные перемежающиеся последовательности в геномах млекопитающих". Cell . 28 (3): 433–4. doi :10.1016/0092-8674(82)90194-5. PMID  6280868. S2CID  22129236.
  16. ^ Уолтер М (2015). «Регуляция транспозона при динамической потере метилирования ДНК (доступна загрузка PDF)». ResearchGate . doi :10.13140/rg.2.2.18747.21286.
  17. ^ Chueh AC, Northrop EL, Brettingham-Moore KH, Choo KH, Wong LH (январь 2009 г.). Bickmore WA (ред.). "РНК ретротранспозона LINE является важным структурным и функциональным эпигенетическим компонентом основного неоцентромерного хроматина". PLOS Genetics . 5 (1): e1000354. doi : 10.1371/journal.pgen.1000354 . PMC 2625447 . PMID  19180186. 
  18. ^ Дусе А.Дж., Халм А.Е., Сахинович Э., Кулпа Д.А., Молдован Дж.Б., Копера Х.К., Атаникар Дж.Н., Хаснауи М., Бучетон А., Моран Дж.В., Гилберт Н. (октябрь 2010 г.). «Характеристика частиц рибонуклеопротеина LINE-1». ПЛОС Генетика . 6 (10): е1001150. дои : 10.1371/journal.pgen.1001150 . ПМЦ 2951350 . ПМИД  20949108. 
  19. ^ Denli AM, Narvaiza I, Kerman BE, Pena M, Benner C, Marchetto MC, Diedrich JK, Aslanian A, Ma J, Moresco JJ, Moore L, Hunter T, Saghatelian A, Gage FH (октябрь 2015 г.). «ORF0, специфичный для приматов, способствует разнообразию, опосредованному ретротранспозонами». Cell . 163 (3): 583–93. doi : 10.1016/j.cell.2015.09.025 . PMID  26496605. S2CID  10525450.
  20. ^ Ошима К, Окада Н (2005). «SINE и LINE: симбионты эукариотических геномов с общим хвостом». Cytogenetic and Genome Research . 110 (1–4): 475–90. doi :10.1159/000084981. PMID  16093701. S2CID  42841487.
  21. ^ Нам, Чан Хён; Юк, Чон Хван; Ким, Чон Ён; Лим, Джуно; Пак, Чон У; О, Су А; Ли, Хён Чон; Пак, Джи Вон; Вон, Хён; Ли, Юна; Чон, Сын-Ён; Ли, Дон-Сон; О, Джи Вон; Хан, Джинджу; Ли, Джунхок (2023-05-18). «Широко распространенная соматическая ретротранспозиция L1 в нормальном колоректальном эпителии». Nature . 617 (7961): 540–547. Bibcode :2023Natur.617..540N. doi : 10.1038/s41586-023-06046-z . ISSN  0028-0836. PMC 10191854 . PMID  37165195. 
  22. ^ Stansfield WD, King RC (1997). Генетический словарь (5-е изд.). Оксфорд [Оксфордшир]: Oxford University Press. ISBN 978-0-19-509441-1.
  23. ^ Kramerov DA, Vassetzky NS (2005). Короткие ретропозоны в эукариотических геномах . International Review of Cytology. Vol. 247. pp. 165–221. doi :10.1016/s0074-7696(05)47004-7. PMID  16344113.
  24. ^ Dewannieux M, Esnault C, Heidmann T (сентябрь 2003 г.). «LINE-опосредованная ретротранспозиция маркированных последовательностей Alu». Nature Genetics . 35 (1): 41–8. doi :10.1038/ng1223. PMID  12897783. S2CID  32151696.
  25. ^ Уэллс, Дж. Н.; Фешотте, К. (23 ноября 2020 г.). «Полевое руководство по транспозируемым эукариотическим элементам». Annual Review of Genetics . 54 : 539–561. doi : 10.1146/annurev-genet-040620-022145. PMC 8293684. PMID 32955944  .