Рецептор X печени ( LXR ) является членом семейства ядерных рецепторов транскрипционных факторов и тесно связан с ядерными рецепторами, такими как PPAR , FXR и RXR . X-рецепторы печени (LXR) являются важными регуляторами гомеостаза холестерина , жирных кислот и глюкозы . LXR ранее классифицировались как сиротские ядерные рецепторы, однако после открытия эндогенных оксистеролов в качестве лигандов они впоследствии были деорфанизированы.
Были идентифицированы две изоформы LXR, которые называются LXRα и LXRβ . X-рецепторы печени отнесены к подсемейству 1 ( подобные рецепторам гормонов щитовидной железы ) суперсемейства ядерных рецепторов , и им присвоены номенклатурные символы ядерных рецепторов NR1H3 (LXRα) и NR1H2 (LXRβ) соответственно.
LXRα и LXRβ были открыты отдельно в период с 1994 по 1995 год. Изоформа LXRα была независимо идентифицирована двумя группами и первоначально названа RLD-1 [1] и LXR, [2], тогда как четыре группы идентифицировали изоформу LXRβ и назвали ее UR, [3] NER, [4] OR-1, [5] и РИП-15. [6] Ген LXRα человека расположен на хромосоме 11p 11.2, а ген LXRβ — на хромосоме 19q 13.3.
Выражение
Хотя экспрессия LXRα и LXRβ в различных тканях перекрывается, характер распределения этих двух изоформ в тканях значительно различается. Экспрессия LXRα ограничена печенью , почками , кишечником , жировой тканью, макрофагами , лёгкими и селезенкой и наиболее высока в печени , отсюда и название рецептор X печени α (LXRα). LXRβ экспрессируется почти во всех тканях и органах , отсюда и раннее название UR (повсеместный рецептор). [7] Различный характер экспрессии предполагает, что LXRα и LXRβ играют разную роль в регуляции физиологических функций.
Состав
Кристаллическая структура рецептора X печени человека β (LXRβ) образует гетеродимер со своим партнером ретиноидным рецептором X α (RXRα) на его родственном элементе - прямой повтор AGGTCA, разделенный 4 нуклеотидами, демонстрирующий расширенное Х-образное расположение со связыванием ДНК и лигандов. домены пересеклись. Напротив, параллельное расположение доменов других NR связывает прямой повтор AGGTCA, расположенный на расстоянии 1 нуклеотида. Ядро LXRβ связывается с ДНК посредством канонических контактов и вспомогательных контактов ДНК, которые повышают сродство к отвечающему элементу. [8]
Активный сайт LXRα-RXRβ со связанным T-0901317 (PDB 1UHL).
Кристаллическая структура рецептора X α печени человека (LXRα) также образует гетеродимер со своим партнером, ретиноидным рецептором X β (RXRβ). Гетеродимер LXRα-RXRβ (PDB 1UHL) связывает синтетический агонист оксистерола LXR T-0901317. Лигандсвязывающий карман преимущественно состоит из гидрофобных остатков. Наиболее важные остатки для связывающего кармана включают E267, R305, H421 и W443. Связывающий карман вмещает оксистерины с молекулярным объемом до 400 Å 3 , а T-0901317 легко позиционируется с молекулярным объемом 304 Å 3 . H421 образует водородную связь с головной гидроксильной группой T-0901317, что снижает pKa боковой цепи имидазола H421. В результате боковая цепь имидазола электростатически взаимодействует с π-электронами индольной боковой цепи W443, стабилизируя активную конформацию спиралей. [9]
Фенильная группа T-0901317 простирается к стороне β-листа связывающего кармана и частично занимает его. Незанятый участок содержит гидрофильные полярные остатки E267 и R305. H421 и W443 закрепляют 22-, 24- или 27-гидроксильную группу оксистерола в связывающем кармане посредством водородных связей и электростатических взаимодействий. Конформационная гибкость R305 позволяет ему связывать 3-гидроксильную группу и стабилизировать оксистерин. [9]
Гексациклические ароматические кетоны, (-)антрабензоксоцинон и (-)бисхлорантрабензоксоцинон ((-)-BABX), полученные из Streptomyces sp. имеют микромолярное сродство к LXR-α. [16]
LXR-623 (ПУТЬ 252623) CAS: [875787-07-8].
Целевые гены
Гетеродимеры ядерных рецепторов LXR-RXR действуют как регуляторы транскрипции генов, участвующих в липидном обмене, липидном гомеостазе и воспалении. [9] Гены -мишени LXR участвуют в регуляции метаболизма холестерина и липидов , [17] в том числе:
ABC – A TP B идентификация C изоформ транспортера активов A1 , G1 , G5 и G8
Лечение агонистами LXR (гипохоламидом, T0901317, GW3965 или N,N-диметил-3бета-гидроксихоленамидом (DMHCA)) снижает уровень холестерина в сыворотке и печени и подавляет развитие атеросклероза на моделях мышиных заболеваний. [24] [25] [26] [27] Синтетический агонист LXR GW3965 улучшает толерантность к глюкозе на мышиной модели ожирения , вызванного диетой, и резистентности к инсулину , регулируя гены , участвующие в метаболизме глюкозы в печени и жировой ткани. [28] GW3965 ингибирует экспрессию медиаторов воспаления в культивируемых макрофагах и воспаление у мышей. [29]
Аберрантная передача сигналов LXR в макрофагах из-за окисленного холестерина 7-кетохолестерина способствует воспалению, которое приводит к атеросклерозу . [30] По этой причине 7-кетохолестерин является терапевтической мишенью для профилактики и лечения атеросклероза. [30]
Когда липогенез увеличивается за счет фармакологической активации X-рецептора печени, продукция ЛПОНП в печени увеличивается в 2,5 раза, и печень производит крупные частицы ЛПОНП, богатые ТГ. Глюкоза индуцирует экспрессию генов-мишеней LXR, участвующих в гомеостазе холестерина, таких как ABCA1 , который дефектен при болезни Танжера . Общей особенностью многих метаболических путей является их контроль со стороны гетеродимеров ретиноидного рецептора X (RXR). LXR гетеродимеризуется с RXR. Неразборчивый RXR также гетеродимеризуется с членами PPAR. PPAR-α играет ключевую роль в катаболизме жирных кислот в печени, усиливая экспрессию многочисленных генов, участвующих в митохондриальном окислении жирных кислот. Таким образом, RXR является общим партнером двух ядерных рецепторов, действующих в противоположных направлениях в отношении метаболизма жирных кислот. Таким образом, и LXR, и PPAR-α конкурируют за ограниченный пул RXR, и это динамическое равновесие определяет направление липидного метаболизма. [31]
Разработка новых мощных и эффективных агонистов LXR без нежелательных побочных эффектов может быть полезна для клинического использования. [32] В связи с этим сообщалось, что DMHCA снижает атеросклероз у мышей с дефицитом аполипопротеина E, не вызывая гипертриглицеридемию и стеатоз печени. [27]
Болезнь Альцгеймера
Лечение T0901317 снижает выработку бета-амилоида на мышиной модели болезни Альцгеймера . [33] Однако сообщалось, что и T0901317, и GW3965 повышают уровень триглицеридов в плазме и печени на некоторых моделях мышей, что указывает на то, что T0901317 и GW3965 не могут быть хорошими кандидатами на роль терапевтического агента.
Рак
Также было показано, что агонисты LXR (T0901317, 22(R)-гидроксихолестерин и 24(S)-гидроксихолестерин) подавляют пролиферацию клеток рака предстательной железы и рака молочной железы [34] , а также задерживают прогрессирование рака простаты из андроген -зависимого статуса. к андроген -независимому статусу. [35]
Рекомендации
^ Апфель Р., Бенбрук Д., Лернхардт Э., Ортис М.А., Салберт Г., Пфаль М. (октябрь 1994 г.). «Новый рецептор-сирота, специфичный для подмножества элементов, чувствительных к гормонам щитовидной железы, и его взаимодействие с подсемейством рецепторов ретиноидов / гормонов щитовидной железы». Мол. Клетка. Биол . 14 (10): 7025–35. дои : 10.1128/mcb.14.10.7025. ПМК 359232 . ПМИД 7935418.
^ Вилли П.Дж., Умесоно К., Онг Э.С., Эванс Р.М., Хейман Р.А., Мангельсдорф DJ (май 1995 г.). «LXR, ядерный рецептор, который определяет особый путь реакции ретиноидов». Генс Дев . 9 (9): 1033–45. дои : 10.1101/gad.9.9.1033 . ПМИД 7744246.
^ Сонг С, Коконтис Дж. М., Хиипакка Р. А., Ляо С. (ноябрь 1994 г.). «Повсеместный рецептор: рецептор, который модулирует активацию генов с помощью рецепторов ретиноевой кислоты и гормонов щитовидной железы». Учеб. Натл. акад. наук. США . 91 (23): 10809–13. Бибкод : 1994PNAS...9110809S. дои : 10.1073/pnas.91.23.10809 . ПМК 45115 . ПМИД 7971966.
^ Шинар Д.М., Эндо Н., Ратледж С.Дж., Фогель Р., Родан Г.А., Шмидт А. (сентябрь 1994 г.). «NER, новый член семейства генов, кодирующий ядерный рецептор стероидного гормона человека». Джин . 147 (2): 273–6. дои : 10.1016/0378-1119(94)90080-9. ПМИД 7926814.
^ Тебул М., Энмарк Э., Ли К., Викстрём А.С., Пелто-Хуикко М., Густафссон Дж.А. (март 1995 г.). «OR-1, член суперсемейства ядерных рецепторов, который взаимодействует с рецептором 9-цис-ретиноевой кислоты». Учеб. Натл. акад. наук. США . 92 (6): 2096–100. Бибкод : 1995PNAS...92.2096T. дои : 10.1073/pnas.92.6.2096 . ПМК 42430 . ПМИД 7892230.
^ Сеол В., Чхве Х.С., Мур Д.Д. (январь 1995 г.). «Выделение белков, специфически взаимодействующих с рецептором ретиноида X: два новых рецептора-сироты». Мол. Эндокринол . 9 (1): 72–85. дои : 10.1210/mend.9.1.7760852 . ПМИД 7760852.
^ Чуу КП, Коконтис Дж.М., Хиипакка Р.А., Ляо С. (сентябрь 2007 г.). «Модуляция передачи сигналов рецептора X печени как новая терапия рака простаты». Дж. Биомед. Наука . 14 (5): 543–53. doi : 10.1007/s11373-007-9160-8. ПМИД 17372849.
^ Лу X, Торессон Дж., Бенод С., Су Дж. Х., Филипс К. Дж., Уэбб П., Густафссон Дж. А. (март 2014 г.). «Структура гетеродимера ретиноидного рецептора X α-рецептора X печени β (RXRα-LXRβ) на ДНК». Структурная и молекулярная биология природы . 21 (3): 277–81. дои : 10.1038/nsmb.2778. PMID 24561505. S2CID 23226682.
^ abc Hoerer S, Schmid A, Heckel A, Budzinski RM, Nar H (декабрь 2003 г.). «Кристаллическая структура бета-лигандсвязывающего домена X-рецептора печени человека в комплексе с синтетическим агонистом». Журнал молекулярной биологии . 334 (5): 853–61. дои : 10.1016/j.jmb.2003.10.033. PMID 14643652. S2CID 43844694.
^ Рюль Р., де Лера А.Д., Крезель В. (июнь 2015 г.). «9-цис-13,14-дигидроретиноевая кислота представляет собой эндогенный ретиноид, действующий как лиганд RXR у мышей». ПЛОС Генетика . 11 (6): e1005213. дои : 10.1371/journal.pgen.1005213 . ПМЦ 4451509 . ПМИД 26030625.
^ Форман Б.М., Руан Б., Чен Дж., Шрёпфер Г.Дж., Эванс Р.М. (сентябрь 1997 г.). «Сиротский ядерный рецептор LXRα положительно и отрицательно регулируется различными продуктами метаболизма мевалоната». Учеб. Натл. акад. наук. США . 94 (20): 10588–93. Бибкод : 1997PNAS...9410588F. дои : 10.1073/pnas.94.20.10588 . ПМК 23411 . ПМИД 9380679.
^ Леманн Дж. М., Кливер С. А., Мур Л. Б., Смит-Оливер Т. А., Оливер Б. Б., Су Дж. Л., Сундсет С. С., Винегар Д. А., Бланшар Д. Е., Спенсер Т. А., Уилсон Т. М. (февраль 1997 г.). «Активация ядерного рецептора LXR оксистеринами определяет новый путь гормонального ответа». Ж. Биол. Хим . 272 (6): 3137–40. дои : 10.1074/jbc.272.6.3137 . ПМИД 9013544.
^ Сун С, Ляо С (ноябрь 2000 г.). «Холестененовая кислота является природным лигандом альфа-рецептора Х печени». Эндокринология . 141 (11): 4180–4. дои : 10.1210/endo.141.11.7772 . ПМИД 11089551.
^ Шульц-младший, Ту Х, Лук А, Репа Дж. Джей, Медина Дж. К., Ли Л, Швенднер С., Ван С., Тулен М., Мангельсдорф DJ, Лустиг К. Д., Шан Б. (ноябрь 2000 г.). «Роль LXR в контроле липогенеза». Генс Дев . 14 (22): 2831–8. дои : 10.1101/gad.850400. ПМК 317060 . ПМИД 11090131.
^ Герат КБ, Джаясурия Х, Гуан З, Шульман М, Руби С, Шарма Н, МакНаул К, Менке Дж., Кодали С, Галгочи А, Ван Дж, Сингх С.Б. (сентябрь 2005 г.). «Антрабензоксоциноны из Streptomyces sp. как лиганды X-рецепторов печени и антибактериальные средства». Дж. Нэт. Прод . 68 (9): 1437–40. дои : 10.1021/np050176k. ПМИД 16180833.
^ Пит DJ, Терли С.Д., Ма В., Яновский Б.А., Лобаккаро Дж.М., Хаммер Р.Э., Мангельсдорф DJ (май 1998 г.). «Метаболизм холестерина и желчных кислот нарушен у мышей, у которых отсутствует ядерный рецептор оксистерола LXR альфа». Клетка . 93 (5): 693–704. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81432-4 . PMID 9630215. S2CID 5856580.
^ Ёсикава Т, Симано Х, Амемия-Кудо М, Яхаги Н, Хасти А.Х., Мацудзака Т, Окадзаки Х, Тамура Ю, Иидзука Ю, Охаси К, Осуга Дж, Харада К, Готода Т, Кимура С, Исибаши С, Ямада Н (май 2001 г.). «Идентификация рецептора X печени-ретиноидного X-рецептора как активатора промотора гена белка 1c, связывающего регуляторный элемент стерол». Мол. Клетка. Биол . 21 (9): 2991–3000. дои : 10.1128/MCB.21.9.2991-3000.2001. ПМК 86928 . ПМИД 11287605.
^ Репа Дж. Дж., Лян Г., Оу Дж., Башмаков Ю., Лобаккаро Дж. М., Шимомура И., Шан Б., Браун М. С., Гольдштейн Дж. Л., Мангельсдорф DJ (ноябрь 2000 г.). «Регуляция гена белка-1c, связывающего регуляторный элемент мышиного стерола (SREBP-1c), с помощью рецепторов оксистерола, LXRα и LXRβ». Генс Дев . 14 (22): 2819–30. дои : 10.1101/gad.844900. ПМК 317055 . ПМИД 11090130.
^ Ван Л., Шустер Г.У., Халтенби К., Чжан К., Андерссон С., Густафссон Дж.А. (октябрь 2002 г.). «Х-рецепторы печени в центральной нервной системе: от липидного гомеостаза к дегенерации нейронов». Учеб. Натл. акад. наук. США . 99 (21): 13878–83. Бибкод : 2002PNAS...9913878W. дои : 10.1073/pnas.172510899 . ПМК 129791 . ПМИД 12368482.
^ Андерссон С., Густавссон Н., Уорнер М., Густавссон Дж.А. (март 2005 г.). «Инактивация β-рецептора X печени приводит к дегенерации двигательных нейронов у взрослых мышей-самцов». Учеб. Натл. акад. наук. США . 102 (10): 3857–62. Бибкод : 2005PNAS..102.3857A. дои : 10.1073/pnas.0500634102 . ПМК 553330 . ПМИД 15738425.
^ Хафиан А, Гасбаррино К, Даскалопулу СС (2019). «Роль адипонектина в оттоке холестерина, биогенезе и метаболизме ЛПВП». Метаболизм: клинический и экспериментальный . 100 : 153953. doi : 10.1016/j.metabol.2019.153953. PMID 31377319. S2CID 203413137.
^ Альберти С., Шустер Г., Парини П., Фельткамп Д., Дичфалуси Ю., Рудлинг М., Анжелин Б., Бьоркхем I, Петтерссон С., Густафссон Дж.А. (март 2001 г.). «Метаболизм холестерина в печени и устойчивость к пищевому холестерину у мышей с дефицитом LXRβ». Дж. Клин. Вкладывать деньги . 107 (5): 565–73. дои : 10.1172/JCI9794. ЧВК 199420 . ПМИД 11238557.
^ Джозеф С.Б., Маккиллигин Э., Пей Л., Уотсон М.А., Коллинз А.Р., Лаффит Б.А., Чен М., Но Дж., Гудман Дж., Хаггер Г.Н., Тран Дж., Типпин Т.К., Ван X, Лусис А.Дж., Сюэ В.А., Ло Р.Э., Коллинз Дж.Л., Уилсон Т.М., Тонтоноз П. (май 2002 г.). «Синтетический лиганд LXR подавляет развитие атеросклероза у мышей». Учеб. Натл. акад. наук. США . 99 (11): 7604–9. Бибкод : 2002PNAS...99.7604J. дои : 10.1073/pnas.112059299 . ПМК 124297 . ПМИД 12032330.
^ Сонг С, Хиипакка Р.А., Ляо С. (июнь 2001 г.). «Аутоокисленные сульфаты холестерина являются антагонистическими лигандами X-рецепторов печени: значение для развития и лечения атеросклероза». Стероиды . 66 (6): 473–9. дои : 10.1016/S0039-128X(00)00239-7. PMID 11182136. S2CID 11199331.
^ аб Кратцер А, Бухебнер М, Пфайфер Т, Беккер ТМ, Урай Г, Миядзаки М, Миядзаки-Анзай С, Эбнер Б, Чандак П.Г., Кадам Р.С., Калайир Э, Ратке Н, Ахаммер Х, Радович Б, Траунер М, Хефлер Г., Компелла У.Б., Фаулер Г., Леви М., Левак-Франк С., Костнер Г.М., Кратки Д. (февраль 2009 г.). «Синтетический агонист LXR ослабляет образование бляшек у мышей apoE-/-, не вызывая стеатоза печени и гипертриглицеридемии». Дж. Липид Рес . 50 (2): 312–26. doi : 10.1194/jlr.M800376-JLR200 . ПМК 2636920 . ПМИД 18812595.
^ Лаффит Б.А., Чао Л.К., Ли Дж., Вальчак Р., Хуммасти С., Джозеф С.Б., Кастрилло А., Вильпитц Д.К., Мангельсдорф DJ, Коллинз Дж.Л., Саез Э., Тонтоноз П. (апрель 2003 г.). «Активация рецептора X печени улучшает толерантность к глюкозе за счет координации метаболизма глюкозы в печени и жировой ткани». Учеб. Натл. акад. наук. США . 100 (9): 5419–24. Бибкод : 2003PNAS..100.5419L. дои : 10.1073/pnas.0830671100 . ПМК 154360 . ПМИД 12697904.
^ Джозеф С.Б., Кастрилло А., Лаффит Б.А., Мангельсдорф DJ, Тонтоноз П. (февраль 2003 г.). «Взаимная регуляция воспаления и липидного обмена X-рецепторами печени». Нат. Мед . 9 (2): 213–9. дои : 10.1038/nm820. PMID 12524534. S2CID 10356659.
^ Аб Андерсон А, Кампо А, Фултон Э, Корвин А, Джером WG 3-й, О'Коннор MS (2020). «7-Кетохолестерин при болезнях и старении». Редокс-биология . 29 : 101380. doi :10.1016/j.redox.2019.101380. ПМК 6926354 . ПМИД 31926618.
^ Im SS, Osborne TF (апрель 2011 г.). «Х-рецепторы печени при атеросклерозе и воспалении». Исследование кровообращения . 108 (8): 996–1001. дои : 10.1161/CIRCRESAHA.110.226878. ПМК 3082200 . ПМИД 21493922.
^ Колдамова Р.П., Лефтеров И.М., Штауфенбиль М., Вулф Д., Хуанг С., Глориозо Дж.К., Уолтер М., Рот М.Г., Лазо Дж.С. (февраль 2005 г.). «Лиганд рецептора X печени T0901317 снижает выработку бета-амилоида in vitro и на мышиной модели болезни Альцгеймера». Ж. Биол. Хим . 280 (6): 4079–88. дои : 10.1074/jbc.M411420200 . ПМИД 15557325.
^ Фукучи Дж., Коконтис Дж.М., Хиипакка Р.А., Чуу К.П., Ляо С. (ноябрь 2004 г.). «Антипролиферативный эффект агонистов X-рецепторов печени на клетки рака простаты человека LNCaP». Рак Рез . 64 (21): 7686–9. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-04-2332 . ПМИД 15520170.
^ Чуу КП, Хиипакка Р.А., Коконтис Дж.М., Фукучи Дж., Чен Р.Ю., Ляо С. (июль 2006 г.). «Ингибирование роста опухоли и прогрессирования клеток рака простаты LNCaP у бестимусных мышей с помощью андрогенов и агонистов рецепторов X печени». Рак Рез . 66 (13): 6482–6. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-06-0632 . ПМИД 16818617.