Считается, что СЛФ встречается примерно у 1 из 5000 человек в общей популяции. В Бразилии распространен вариант-основатель p.Arg337, который встречается примерно у 1 из каждых 375 человек. [4] СЛФ наследуется по аутосомно-доминантному типу, что означает, что у человека с СЛФ есть 50% шанс передать синдром при каждой беременности (и 50% шанс не передать синдром). [5]
Клиническая картина
Синдром Ли-Фраумени характеризуется ранним началом рака, широким разнообразием типов рака и развитием множественных раковых заболеваний на протяжении всей жизни. [6]
LFS: мутации в TP53
TP53 — это ген-супрессор опухоли на хромосоме 17, который обычно помогает контролировать деление и рост клеток, воздействуя на нормальный клеточный цикл . TP53 обычно экспрессируется из-за клеточных стрессоров, таких как повреждение ДНК, и может останавливать клеточный цикл, помогая либо восстановить поддающиеся восстановлению повреждения ДНК, либо может индуцировать апоптоз клетки с непоправимым повреждением. Восстановление «плохой» ДНК, или апоптоз клетки, предотвращает пролиферацию поврежденных клеток и развитие рака. [7]
Патогенные и вероятно патогенные варианты гена TP53 могут подавлять его нормальную функцию и позволять клеткам с поврежденной ДНК продолжать делиться. Если эти мутации ДНК не остановить, некоторые клетки могут бесконтрольно делиться, образуя опухоли (рак). Было показано, что многие люди с синдромом Ли-Фраумени гетерозиготны по варианту TP53 . Недавние исследования показали, что от 60% до 80% классических семейств LFS содержат обнаруживаемые мутации TP53 зародышевой линии , большинство из которых представляют собой миссенс-мутации в ДНК-связывающем домене. [8] Эти миссенс-мутации вызывают снижение способности р53 связываться с ДНК, тем самым ингибируя нормальный механизм TP53 . [9]
LFS-подобный (LFS-L) :
Семьи, которые не соответствуют критериям классического синдрома Ли-Фраумени, были названы «LFS-подобными». [8] Лица с LFS-L обычно не имеют обнаруживаемых вариантов TP53 и, как правило, соответствуют критериям Берча или Илеса.
Клинический
Классические злокачественные новообразования СЛФ — саркома, рак молочной железы, головного мозга и надпочечников — составляют около 80% всех раковых заболеваний, возникающих при этом синдроме.
Риск развития любого инвазивного рака (за исключением рака кожи) составляет около 50% к 30 годам (1% в общей популяции) и 90% к 70 годам. Ранний рак молочной железы составляет 25% всех случаев рака в этом возрасте. синдром. Далее следуют саркомы мягких тканей (20%), саркомы костей (15%) и опухоли головного мозга, особенно глиобластомы (13%). Другие опухоли, наблюдаемые при этом синдроме, включают лейкемию , лимфому и адренокортикальную карциному.
В таблице ниже показано распределение вариантов по локализации опухоли для семей, изучавшихся в исследовании LFS в Отделе эпидемиологии и генетики рака (DCEG) Национального института рака (NCI):
База данных TP53 2023 г. [10] (любезно предоставлено NCI/DCEG — нажмите на таблицу, чтобы увеличить)
Около 95% женщин с СЛФ заболевают раком молочной железы к 60 годам; большинство из них происходят в возрасте до 45 лет, что дает женщинам с этим синдромом почти 100% риск развития рака в течение всей жизни.
Риски рака в зависимости от пола и возраста [4]
Возраст 20 лет 40 лет 60 лет
Мужчины 25% 40% 88%
Женщины 18% 75% >95%
Диагностика
В 1990 году было обнаружено, что варианты зародышевой линии гена-супрессора опухоли TP53 являются основной причиной синдрома Ли-Фраумени. [11] [12]
Синдром Ли-Фраумени диагностируется, если у человека имеется патогенный или вероятно патогенный вариант TP53 и/или если соблюдены эти три классических критерия: [13]
У пациента диагностирована саркома в молодом возрасте (до 45 лет).
У родственника первой степени родства рак был диагностирован в молодом возрасте (до 45 лет).
У другого родственника первой или второй степени родства был диагностирован рак в молодом возрасте (до 45 лет) или саркома в любом возрасте.
СЛФ также следует подозревать у лиц, соответствующих другим опубликованным критериям.
Пересмотренные критерии Chompret, 2015 г.: [14]
Пробанд с опухолью, принадлежащей к спектру опухолей LFS (пременопаузальный рак молочной железы, саркома мягких тканей, остеосаркома, опухоль центральной нервной системы (ЦНС), адренокортикальная карцинома) в возрасте до 46 лет И по крайней мере один родственник первой или второй степени родства с опухоль LFS (кроме рака молочной железы, если у пробанда рак молочной железы) в возрасте до 56 лет или с множественными опухолями; ИЛИ
Пробанд с множественными опухолями (за исключением множественных опухолей молочной железы), две из которых относятся к спектру опухолей LFS и первая из которых возникла в возрасте до 46 лет; ИЛИ
Пробанд с адренокортикальной карциномой, опухолью сосудистого сплетения или рабдомиосаркомой эмбрионального анапластического подтипа, независимо от семейного анамнеза; ИЛИ
Рак молочной железы в возрасте до 31 года
Критерии Берча для синдрома Ли Фраумени: [15]
Пробанд с любым детским раком, саркомой, опухолью головного мозга или карциномой коры надпочечников, диагностированным до 45 лет, И
Родственник первой или второй степени родства с типичным злокачественным новообразованием СЛФ (саркома, лейкемия или рак молочной железы, головного мозга или коры надпочечников) независимо от возраста на момент постановки диагноза, И
Родственник первой или второй степени родства с любым раком, диагностированным до 60 лет.
Критерии Илеса для синдрома, подобного Ли Фраумени : [16]
Две разные опухоли, которые являются частью расширенного LFS у родственников первой или второй степени родства в любом возрасте (саркома, рак молочной железы, опухоль головного мозга, лейкемия, адренокортикальная карцинома, меланома, рак простаты и рак поджелудочной железы).
Если у человека есть личный или семейный анамнез, связанный с СЛФ, ему следует обсудить риски, преимущества и ограничения генетического тестирования со своим лечащим врачом или генетическим консультантом.
Управление
Генетическое консультирование и генетическое тестирование гена TP53 могут подтвердить диагноз СЛФ. [17] Людям с СЛФ требуется ранний и регулярный скрининг рака в соответствии с «Торонтским протоколом»: [17] [18] [19]
Дети и взрослые проходят комплексное ежегодное медицинское обследование каждые 6–12 месяцев.
Все пациенты незамедлительно обращаются к врачу для оценки сохраняющихся симптомов и заболеваний.
УЗИ брюшной полости и таза каждые 3–4 месяца от рождения до 18 лет.
Колоноскопия и эндоскопия верхних отделов каждые 2–5 лет, начиная с 25 лет или за 5 лет до самого раннего известного рака желудочно-кишечного тракта в семье.
Ежегодный дерматологический осмотр с 18 лет.
Ежегодная МРТ всего тела
Ежегодное МРТ головного мозга и неврологический осмотр
Ежегодный простатспецифический антиген (PA) начиная с 40 лет.
Осведомленность о груди с 18 лет
Клинический осмотр груди каждые 6–12 месяцев, начиная с 20 лет.
Ежегодная МРТ молочной железы в возрасте от 20 до 29 лет; ежегодная МРТ молочной железы, чередующаяся с маммографией, возраст от 30 до 75 лет
Рассмотрение возможности мастэктомии, снижающей риск (операции по удалению ткани молочной железы)
Семьи и отдельные лица должны рассмотреть возможность участия в группе поддержки сверстников [20] [21]
Рекомендации
^ Кустодио Г., Паризе Г.А., Кизель Фильо Н., Комечен Х., Саббага CC, Розати Р. и др. (Июль 2013). «Влияние неонатального скрининга и наблюдения за мутацией TP53 R337H на раннее выявление опухолей надпочечников у детей». Журнал клинической онкологии . 31 (20): 2619–2626. дои : 10.1200/JCO.2012.46.3711. ПМЦ 3808236 . ПМИД 23733769.
^ Ли Ф.П., Фраумени Дж.Ф. (октябрь 1969 г.). «Саркомы мягких тканей, рак молочной железы и другие новообразования. Семейный синдром?». Анналы внутренней медицины . 71 (4): 747–752. дои : 10.7326/0003-4819-71-4-747. PMID 5360287. S2CID 7540982.
^ ab Mai PL, Best AF, Peters JA, DeCastro RM, Khincha PP, Loud JT и др. (декабрь 2016 г.). «Риски первого и последующего рака среди носителей мутации TP53 в когорте синдрома Ли-Фраумени Национального института рака». Рак . 122 (23): 3673–3681. дои : 10.1002/cncr.30248. ПМЦ 5115949 . ПМИД 27496084.
^ де Андраде К.К., Фроне М.Н., Вегман-Остроски Т., Хинча П.П., Ким Дж., Амаду А. и др. (январь 2019 г.). «Оценки переменной распространенности среди населения вариантов TP53 зародышевой линии: анализ на основе gnomAD». Человеческая мутация . 40 (1): 97–105. дои : 10.1002/humu.23673. ПМК 6296902 . ПМИД 30352134.
^ Хисада М., Гарбер Дж.Э., Фунг С.И., Фраумени Дж.Ф., Ли Ф.П. (апрель 1998 г.). «Множественный первичный рак в семьях с синдромом Ли-Фраумени». Журнал Национального института рака . 90 (8): 606–611. дои : 10.1093/jnci/90.8.606 . ПМИД 9554443.
^ Зердуми Ю., Ланос Р., Раад С., Фламан Дж. М., Бужар Г., Фребур Т. и др. (июль 2017 г.). «Мутации зародышевой линии TP53 приводят к конститутивному дефекту связывания ДНК p53 и транскрипционной реакции на повреждение ДНК». Молекулярная генетика человека . 26 (14): 2591–2602. дои : 10.1093/hmg/ddx106. ПМЦ 5886078 . ПМИД 28369373.
^ Аб Малкин Д. (2011). «Синдром Ли-Фраумени». В Левине А.Дж. (ред.). Гены и рак . Том. 2. С. 475–484. дои : 10.1177/1947601911413466. ПМК 3135649 . ПМИД 21779515.
^ Ford JM, Hanawalt PC (сентябрь 1995 г.). «Фибробласты синдрома Ли-Фраумени, гомозиготные по мутациям p53, не способны к глобальной репарации ДНК, но демонстрируют нормальную репарацию, связанную с транскрипцией, и повышенную устойчивость к ультрафиолетовому излучению». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (19): 8876–8880. дои : 10.1073/pnas.92.19.8876 . ПМК 41070 . ПМИД 7568035.
^ «База данных TP53: статистические диаграммы» . tp53.isb-cgc.org . Проверено 15 июля 2024 г.
^ Малкин Д., Ли Ф.П., Стронг Л.С., Фраумени Дж.Ф., Нельсон CE, Ким Д.Х. и др. (ноябрь 1990 г.). «Мутации зародышевой линии p53 при семейном синдроме рака молочной железы, сарком и других новообразований». Наука . 250 (4985): 1233–1238. дои : 10.1126/science.1978757. ПМИД 1978757.
^ Шривастава С., Цзоу ZQ, Пиролло К., Блаттнер В., Чанг Э.Х. (декабрь 1990 г.). «Зародышевая передача мутированного гена р53 в предрасположенной к раку семье с синдромом Ли-Фраумени». Природа . 348 (6303): 747–749. дои : 10.1038/348747a0. ПМИД 2259385.
^ Ли Ф.П., Гарбер Дж.Э., Дрейфус М.Г., Блаттнер В.А., Фраумени Дж.Ф., Сандберг А.А. (январь 1990 г.). «Наблюдение за раковой семьей с радиорезистентностью in vitro». Ланцет . 335 (8682): 176–177. дои : 10.1016/0140-6736(90)90056-б. ПМИД 1967474.
^ Бужар Г., Рено-Петель М., Фламан Дж.М., Шарбонье С., Ферми П., Белотти М. и др. (июль 2015 г.). «Возвращаясь к синдрому Ли-Фраумени у носителей мутации TP53». Журнал клинической онкологии . 33 (21): 2345–2352. дои : 10.1200/JCO.2014.59.5728. ПМИД 26014290.
^ Берч Дж. М., Хайвей Дж., Тир М.Д., Келси А.М., Хартли А.Л., Трикер К.Дж. и др. (декабрь 1994 г.). «Исследования сцепления в семье Ли-Фраумени с повышенной экспрессией белка p53, но без мутации зародышевой линии в p53». Британский журнал рака . 70 (6): 1176–1181. дои : 10.1038/bjc.1994.468. ПМК 2033684 . ПМИД 7981072.
^ Ээлес РА (январь 1993 г.). «Прогностическое тестирование на зародышевые мутации гена p53: есть ли ответы на все вопросы?». Европейский журнал рака . 29А (10): 1361–1365. дои : 10.1016/0959-8049(93)90001-v. ПМИД 8398258.
^ ab Kratz CP, Achatz MI, Brugières L, Frebourg T, Garber JE, Greer MC и др. (июнь 2017 г.). «Рекомендации по скринингу рака для людей с синдромом Ли-Фраумени». Клинические исследования рака . 23 (11): е38–е45. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-17-0408. ПМИД 28572266.
^ Виллани А., Шор А., Вассерман Дж.Д., Стивенс Д., Ким Р.Х., Друкер Х. и др. (сентябрь 2016 г.). «Биохимический и визуализирующий надзор за носителями зародышевой мутации TP53 с синдромом Ли-Фраумени: 11-летнее наблюдение за проспективным обсервационным исследованием». «Ланцет». Онкология . 17 (9): 1295–1305. дои : 10.1016/S1470-2045(16)30249-2. ПМИД 27501770.
^ Фогель WH (2017). «Синдром Ли-Фраумени». Журнал передового практикующего врача в области онкологии . 8 (7): 742–746. ПМК 6188099 . ПМИД 30333936.
^ Пламридж Г., Меткалф А., Коад Дж., Гилл П. (сентябрь 2012 г.). «Роль групп поддержки в оказании помощи семьям в борьбе с генетическим заболеванием и в обсуждении информации о генетическом риске». Ожидания в отношении здоровья: Международный журнал общественного участия в здравоохранении и политике здравоохранения . 15 (3): 255–266. дои : 10.1111/j.1369-7625.2011.00663.x. ISSN 1369-7625. ПМК 5060625 . ПМИД 21332619.
^ Ассоциация ЛФ. "Дом". Ассоциация ЛФС . Проверено 20 июля 2024 г.
дальнейшее чтение
Шнайдер К., Зелли К., Николс К.Е., Гарбер Дж. (1993). «Синдром Ли-Фраумени». Адам М.П., Фельдман Дж., Мирзаа Г.М., Пагон Р.А. (ред.). GeneReviews® . Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл. ПМИД 20301488 . Проверено 2 июля 2024 г.
