Это правило важно учитывать при открытии лекарств, когда фармакологически активная структура свинца поэтапно оптимизируется для повышения активности и селективности соединения, а также для обеспечения сохранения физико-химических свойств, подобных лекарственному средству, как описано правилом Липинского. [3] Лекарства-кандидаты, соответствующие RO5, как правило, имеют более низкие показатели выбытия во время клинических испытаний и, следовательно, имеют повышенные шансы попасть на рынок. [2] [4]
Омепразол – популярный препарат, соответствующий правилу пяти Липински.
Некоторые авторы критиковали правило пяти за неявное предположение, что пассивная диффузия является единственным важным механизмом проникновения лекарств в клетки, игнорируя роль переносчиков. Например, О'Хаган и соавторы писали следующее: [5]
Это знаменитое «правило пяти» оказало большое влияние в этом отношении, но только около 50% новых химических веществ, вводимых перорально, действительно подчиняются ему.
Исследования также показали, что некоторые натуральные продукты, такие как макролиды и пептиды, нарушают химические правила, используемые в фильтрах Липинского. [6] [7] [8]
Компоненты правила
Правило Липинского гласит, что, как правило, перорально активный препарат имеет не более одного нарушения следующих критериев: [9]
Обратите внимание, что все числа кратны пяти, отсюда и название правила. Как и во многих других эмпирических правилах , таких как правила Болдуина для замыкания колец, здесь есть много исключений .
Варианты
В попытке улучшить прогнозы сходства с наркотиками правила породили множество расширений, например фильтр Гоша: [10]
Количество атомов от 20 до 70 (включая доноры H-связи [например, OH и NH] и акцепторы H-связи [например, N и Os])
Правило Вебера еще больше ставит под сомнение пороговое значение молекулярной массы 500. Было обнаружено, что площадь полярной поверхности и количество вращающихся связей позволяют лучше различать соединения, активные при пероральном приеме, и те, которые не активны при пероральном приеме, для большого набора данных о соединениях. [11] В частности, соединения, которые отвечают только двум критериям:
10 или менее вращающихся облигаций и
Площадь полярной поверхности не более 140 Å 2
предполагается, что они будут иметь хорошую биодоступность при пероральном приеме. [11]
Свинцовый
Во время открытия лекарств липофильность и молекулярная масса часто увеличиваются, чтобы улучшить сродство и селективность кандидата в лекарство. Следовательно, часто бывает трудно поддерживать сходство с лекарством (т. е. соответствие RO5) во время оптимизации попаданий и потенциальных клиентов. Поэтому было предложено, чтобы члены скрининговых библиотек , в которых обнаруживаются совпадения, были склонны к более низкой молекулярной массе и липофильности, чтобы химикам-медикам было легче создавать оптимизированные кандидаты для разработки лекарств, которые также являются лекарствоподобными. Следовательно, правило пяти было расширено до правила трех (RO3) для определения свинцовоподобных соединений. [12]
Соединение, соответствующее правилу трех, определяется как соединение, которое имеет:
^ Липински Калифорния, Ломбардо Ф, Домини Б.В., Фини П.Дж. (январь 1997 г.). «Экспериментальные и вычислительные подходы к оценке растворимости и проницаемости при открытии и разработке лекарств». Обзоры расширенной доставки лекарств . 46 (1–3): 3–26. дои : 10.1016/S0169-409X(00)00129-0. ПМИД 11259830.
^ аб Липински, Калифорния (декабрь 2004 г.). «Соединения, подобные свинцу и лекарствам: революция по правилу пяти». Открытие лекарств сегодня: технологии . 1 (4): 337–341. дои : 10.1016/j.ddtec.2004.11.007. ПМИД 24981612.
^ Опрея Т.И., Дэвис А.М., Тиг С.Дж., Лисон П.Д. (2001). «Есть ли разница между свинцом и наркотиками? Историческая перспектива». Журнал химической информации и компьютерных наук . 41 (5): 1308–1315. дои : 10.1021/ci010366a. ПМИД 11604031.
^ Лисон П.Д., Спрингторп Б (ноябрь 2007 г.). «Влияние концепций, подобных лекарствам, на принятие решений в медицинской химии». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 6 (11): 881–890. дои : 10.1038/nrd2445. PMID 17971784. S2CID 205476574.
^ Доак BC, Over B, Джорданетто Ф, Кильберг Дж (сентябрь 2014 г.). «Пространство для перорального применения лекарств за пределами правила пяти: идеи лекарств и клинических кандидатов». Химия и биология . 21 (9): 1115–1142. doi : 10.1016/j.chembiol.2014.08.013 . ПМИД 25237858.
^ де Оливейра ЕС, Сантана К., Жозино Л., Лима Э, Лима А.Х., де Соуза де Салес Жуниор С (апрель 2021 г.). «Прогнозирование проникновения в клетку пептидов с помощью алгоритмов машинного обучения и навигации в их химическом пространстве». Научные отчеты . 11 (1): 7628. Бибкод : 2021NatSR..11.7628D. doi : 10.1038/s41598-021-87134-w. ПМК 8027643 . ПМИД 33828175.
^ Доак, Британская Колумбия, Кильберг Дж. (февраль 2017 г.). «Открытие лекарств за пределами правила пяти - возможности и проблемы». Мнение экспертов об открытии лекарств . 12 (2): 115–119. дои : 10.1080/17460441.2017.1264385 . ПМИД 27883294.
^ Липински Калифорния, Ломбардо Ф, Домини Б.В., Фини П.Дж. (март 2001 г.). «Экспериментальные и вычислительные подходы к оценке растворимости и проницаемости при открытии и разработке лекарств». Обзоры расширенной доставки лекарств . 46 (1–3): 3–26. дои : 10.1016/S0169-409X(00)00129-0. ПМИД 11259830.
^ Гхош А.К., Вишванадхан В.Н., Вендолоски Дж.Дж. (январь 1999 г.). «Подход, основанный на знаниях, к созданию комбинаторных или медицинских библиотек химии для открытия лекарств. 1. Качественная и количественная характеристика баз данных известных лекарств». Журнал комбинаторной химии . 1 (1): 55–68. дои : 10.1021/cc9800071. ПМИД 10746014.
^ аб Вебер Д.Ф., Джонсон С.Р., Ченг Х.И., Смит Б.Р., Уорд К.В., Коппл К.Д. (июнь 2002 г.). «Молекулярные свойства, влияющие на биодоступность кандидатов в лекарства при пероральном приеме». Журнал медицинской химии . 45 (12): 2615–2623. CiteSeerX 10.1.1.606.5270 . дои : 10.1021/jm020017n. ПМИД 12036371.
^ Конгрив М., Карр Р., Мюррей С., Джоти Х. (октябрь 2003 г.). «Правило трех» для обнаружения потенциальных клиентов на основе фрагментов?». Открытие наркотиков сегодня . 8 (19): 876–877. дои : 10.1016/S1359-6446(03)02831-9. ПМИД 14554012.
Внешние ссылки
Бесплатные онлайн-расчеты донора/акцептора водородной связи, массы и logP с использованием плагинов Marvin и Calculator от ChemAxon – требуется Java