stringtranslate.com

Правило пяти Липински

Правило пяти Липински , также известное как правило пяти Pfizer или просто правило пяти ( RO5 ), представляет собой эмпирическое правило для оценки сходства лекарственного средства или определения того, имеет ли химическое соединение с определенной фармакологической или биологической активностью химические свойства и физические свойства , которые вероятно, сделает его активным для человека препаратом при пероральном приеме. Правило было сформулировано Кристофером А. Липински в 1997 году на основе наблюдения о том, что большинство пероральных препаратов представляют собой относительно небольшие и умеренно липофильные молекулы . [1] [2]

Правило описывает молекулярные свойства, важные для фармакокинетики лекарств в организме человека, включая их всасывание , распределение , метаболизм и выведение (« ADME »). Однако это правило не позволяет предсказать, является ли соединение фармакологически активным.

Это правило важно учитывать при открытии лекарств, когда фармакологически активная структура свинца поэтапно оптимизируется для повышения активности и селективности соединения, а также для обеспечения сохранения физико-химических свойств, подобных лекарственному средству, как описано правилом Липинского. [3] Лекарства-кандидаты, соответствующие RO5, как правило, имеют более низкие показатели выбытия во время клинических испытаний и, следовательно, имеют повышенные шансы попасть на рынок. [2] [4]

Омепразол – популярный препарат, соответствующий правилу пяти Липински.

Некоторые авторы критиковали правило пяти за неявное предположение, что пассивная диффузия является единственным важным механизмом проникновения лекарств в клетки, игнорируя роль переносчиков. Например, О'Хаган и соавторы писали следующее: [5]

Это знаменитое «правило пяти» оказало большое влияние в этом отношении, но только около 50% новых химических веществ, вводимых перорально, действительно подчиняются ему.

Исследования также показали, что некоторые натуральные продукты, такие как макролиды и пептиды, нарушают химические правила, используемые в фильтрах Липинского. [6] [7] [8]

Компоненты правила

Правило Липинского гласит, что, как правило, перорально активный препарат имеет не более одного нарушения следующих критериев: [9]

Обратите внимание, что все числа кратны пяти, отсюда и название правила. Как и во многих других эмпирических правилах , таких как правила Болдуина для замыкания колец, здесь есть много исключений .

Варианты

В попытке улучшить прогнозы сходства с наркотиками правила породили множество расширений, например фильтр Гоша: [10]

Правило Вебера еще больше ставит под сомнение пороговое значение молекулярной массы 500. Было обнаружено, что площадь полярной поверхности и количество вращающихся связей позволяют лучше различать соединения, активные при пероральном приеме, и те, которые не активны при пероральном приеме, для большого набора данных о соединениях. [11] В частности, соединения, которые отвечают только двум критериям:

предполагается, что они будут иметь хорошую биодоступность при пероральном приеме. [11]

Свинцовый

Во время открытия лекарств липофильность и молекулярная масса часто увеличиваются, чтобы улучшить сродство и селективность кандидата в лекарство. Следовательно, часто бывает трудно поддерживать сходство с лекарством (т. е. соответствие RO5) во время оптимизации попаданий и потенциальных клиентов. Поэтому было предложено, чтобы члены скрининговых библиотек , в которых обнаруживаются совпадения, были склонны к более низкой молекулярной массе и липофильности, чтобы химикам-медикам было легче создавать оптимизированные кандидаты для разработки лекарств, которые также являются лекарствоподобными. Следовательно, правило пяти было расширено до правила трех (RO3) для определения свинцовоподобных соединений. [12]

Соединение, соответствующее правилу трех, определяется как соединение, которое имеет:

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Липински Калифорния, Ломбардо Ф, Домини Б.В., Фини П.Дж. (январь 1997 г.). «Экспериментальные и вычислительные подходы к оценке растворимости и проницаемости при открытии и разработке лекарств». Обзоры расширенной доставки лекарств . 46 (1–3): 3–26. дои : 10.1016/S0169-409X(00)00129-0. ПМИД  11259830.
  2. ^ аб Липински, Калифорния (декабрь 2004 г.). «Соединения, подобные свинцу и лекарствам: революция по правилу пяти». Открытие лекарств сегодня: технологии . 1 (4): 337–341. дои : 10.1016/j.ddtec.2004.11.007. ПМИД  24981612.
  3. ^ Опрея Т.И., Дэвис А.М., Тиг С.Дж., Лисон П.Д. (2001). «Есть ли разница между свинцом и наркотиками? Историческая перспектива». Журнал химической информации и компьютерных наук . 41 (5): 1308–1315. дои : 10.1021/ci010366a. ПМИД  11604031.
  4. ^ Лисон П.Д., Спрингторп Б (ноябрь 2007 г.). «Влияние концепций, подобных лекарствам, на принятие решений в медицинской химии». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 6 (11): 881–890. дои : 10.1038/nrd2445. PMID  17971784. S2CID  205476574.
  5. ^ О Хаган С., Суэйнстон Н., Хэндл Дж., Келл Д.Б. (2015). «Правило 0,5» для сходства метаболитов одобренных фармацевтических препаратов». Метаболомика . 11 (2): 323–339. дои : 10.1007/s11306-014-0733-z . ПМК 4342520 . ПМИД  25750602. 
  6. ^ Доак BC, Over B, Джорданетто Ф, Кильберг Дж (сентябрь 2014 г.). «Пространство для перорального применения лекарств за пределами правила пяти: идеи лекарств и клинических кандидатов». Химия и биология . 21 (9): 1115–1142. doi : 10.1016/j.chembiol.2014.08.013 . ПМИД  25237858.
  7. ^ де Оливейра ЕС, Сантана К., Жозино Л., Лима Э, Лима А.Х., де Соуза де Салес Жуниор С (апрель 2021 г.). «Прогнозирование проникновения в клетку пептидов с помощью алгоритмов машинного обучения и навигации в их химическом пространстве». Научные отчеты . 11 (1): 7628. Бибкод : 2021NatSR..11.7628D. doi : 10.1038/s41598-021-87134-w. ПМК 8027643 . ПМИД  33828175. 
  8. ^ Доак, Британская Колумбия, Кильберг Дж. (февраль 2017 г.). «Открытие лекарств за пределами правила пяти - возможности и проблемы». Мнение экспертов об открытии лекарств . 12 (2): 115–119. дои : 10.1080/17460441.2017.1264385 . ПМИД  27883294.
  9. ^ Липински Калифорния, Ломбардо Ф, Домини Б.В., Фини П.Дж. (март 2001 г.). «Экспериментальные и вычислительные подходы к оценке растворимости и проницаемости при открытии и разработке лекарств». Обзоры расширенной доставки лекарств . 46 (1–3): 3–26. дои : 10.1016/S0169-409X(00)00129-0. ПМИД  11259830.
  10. ^ Гхош А.К., Вишванадхан В.Н., Вендолоски Дж.Дж. (январь 1999 г.). «Подход, основанный на знаниях, к созданию комбинаторных или медицинских библиотек химии для открытия лекарств. 1. Качественная и количественная характеристика баз данных известных лекарств». Журнал комбинаторной химии . 1 (1): 55–68. дои : 10.1021/cc9800071. ПМИД  10746014.
  11. ^ аб Вебер Д.Ф., Джонсон С.Р., Ченг Х.И., Смит Б.Р., Уорд К.В., Коппл К.Д. (июнь 2002 г.). «Молекулярные свойства, влияющие на биодоступность кандидатов в лекарства при пероральном приеме». Журнал медицинской химии . 45 (12): 2615–2623. CiteSeerX 10.1.1.606.5270 . дои : 10.1021/jm020017n. ПМИД  12036371. 
  12. ^ Конгрив М., Карр Р., Мюррей С., Джоти Х. (октябрь 2003 г.). «Правило трех» для обнаружения потенциальных клиентов на основе фрагментов?». Открытие наркотиков сегодня . 8 (19): 876–877. дои : 10.1016/S1359-6446(03)02831-9. ПМИД  14554012.

Внешние ссылки