Варианты этого гена могут вызывать наследственный неполипозный рак толстой кишки (синдром Линча). Это человеческий гомолог гена восстановления несоответствия ДНК E. coli , mutL, который опосредует белок-белковые взаимодействия во время распознавания несовпадений, распознавания цепей и удаления цепей. Дефекты MLH1 связаны с микросателлитной нестабильностью , наблюдаемой при наследственном неполипозном раке толстой кишки. Альтернативно были описаны варианты сплайсированных транскриптов, кодирующие различные изоформы, но их полноразмерная природа не определена. [4]
Роль в восстановлении несоответствия ДНК
Белок MLH1 является одним из компонентов системы из семи белков восстановления несоответствий ДНК , которые работают скоординировано и последовательно, инициируя восстановление несоответствий ДНК у людей. [5] Дефекты репарации несоответствий, обнаруживаемые примерно в 13% случаев колоректального рака, гораздо чаще возникают из-за дефицита MLH1, чем из-за дефицита других белков репарации несоответствий ДНК. [6] Семью белками восстановления несоответствия ДНК у человека являются MLH1, MLH3 , MSH2 , MSH3 , MSH6 , PMS1 и PMS2 . [5] Кроме того, существуют Exo1- зависимые и Exo1-независимые подпути восстановления несоответствия ДНК. [7]
Несовпадения ДНК возникают, когда одно основание неправильно спарено с другим основанием или когда в одной цепи ДНК происходит короткое добавление или удаление, которое не совпадает в другой цепи. Несовпадения обычно возникают в результате ошибок репликации ДНК или во время генетической рекомбинации. Распознавание этих несоответствий и их исправление важно для клеток, поскольку неспособность сделать это приводит к микросателлитной нестабильности] и повышенной частоте спонтанных мутаций (мутаторный фенотип). Среди 20 оцененных видов рака микросателлитный нестабильный рак толстой кишки (дефицит репарации несоответствий) занимал второе место по частоте мутаций (после меланомы).
Гетеродимер между MSH2 и MSH6 первым распознает несовпадение, хотя гетеродимер между MSH2 и MSH3 также может запустить этот процесс. Образование гетеродимера MSH2-MSH6 включает второй гетеродимер MLH1 и PMS2, хотя гетеродимер между MLH1 и PMS3 или MLH3 может заменять PMS2. Этот белковый комплекс, образующийся между двумя наборами гетеродимеров, позволяет инициировать восстановление дефекта несоответствия. [5]
Другие генные продукты, участвующие в репарации несоответствий ДНК (после инициации генов репарации несоответствий ДНК), включают ДНК-полимеразу дельта , PCNA , RPA , HMGB1 , RFC и ДНК-лигазу I , а также факторы, модифицирующие гистон и хроматин . [8] [9]
Недостаточная экспрессия при раке
Эпигенетическая репрессия
Лишь небольшая часть спорадических видов рака с дефицитом репарации ДНК имеет мутацию в гене репарации ДНК. Однако большинство спорадических видов рака с дефицитом репарации ДНК имеют одно или несколько эпигенетических изменений, которые снижают или подавляют экспрессию генов репарации ДНК. [18] В таблице выше большинство недостатков MLH1 было связано с метилированием промоторной области гена MLH1 . Другим эпигенетическим механизмом снижения экспрессии MLH1 является сверхэкспрессия миР-155 . [19] МиР-155 нацелена на MLH1 и MSH2, и при колоректальном раке человека была обнаружена обратная корреляция между экспрессией миР-155 и экспрессией белков MLH1 или MSH2. [19]
Недостаток полевых дефектов
Дефект поля представляет собой область или «поле» эпителия, которое было обусловлено эпигенетическими изменениями и/или мутациями, предрасполагающими его к развитию рака. Как отметил Рубин: «Подавляющее большинство исследований рака было проведено на четко определенных опухолях in vivo или на отдельных неопластических очагах in vitro. [20] Тем не менее, есть свидетельства того, что более 80% соматических мутаций Обнаруженные в мутаторном фенотипе колоректальные опухоли человека возникают до начала терминальной клональной экспансии». [21] Аналогичным образом, Vogelstein et al. [22] отмечают, что более половины соматических мутаций, выявленных в опухолях, возникали в предопухолевой фазе (в полевом дефекте), во время роста внешне нормальных клеток.
В таблице выше дефицит MLH1 был отмечен в полевых дефектах (гистологически нормальных тканях), окружающих большинство раковых опухолей. Если MLH1 эпигенетически снижен или подавлен, это вряд ли даст селективное преимущество стволовым клеткам. Однако снижение или отсутствие экспрессии MLH1 может привести к увеличению частоты мутаций, и один или несколько мутировавших генов могут обеспечить клетке селективное преимущество. Ген MLH1 с дефицитом экспрессии может затем использоваться как избирательно нейтральный или лишь слегка вредный ген пассажира (автостопщика), когда мутировавшая стволовая клетка генерирует расширенный клон. Продолжающееся присутствие клона с эпигенетически репрессированным MLH1 будет продолжать порождать дальнейшие мутации, некоторые из которых могут привести к опухоли.
Репрессия в координации с другими генами репарации ДНК
При раке часто обнаруживается одновременное подавление нескольких генов репарации ДНК. [18] В одном примере с участием MLH1 Jiang et al. [23] провели исследование, в котором оценили экспрессию мРНК 27 генов репарации ДНК в 40 астроцитомах по сравнению с нормальными тканями мозга у людей, не страдающих астроцитомой. Среди 27 оцененных генов репарации ДНК 13 генов репарации ДНК, MLH1 , MLH3 , MGMT , NTHL1 , OGG1 , SMUG1, ERCC1 , ERCC2 , ERCC3 , ERCC4 , RAD50 , XRCC4 и XRCC5 , были значительно снижены во всех трех степенях (II). , III и IV) астроцитом. Репрессия этих 13 генов как в астроцитомах более низкой, так и в более высокой степени позволяет предположить, что они могут быть важны как на ранних, так и на поздних стадиях астроцитомы. В другом примере Kitajima et al. [24] обнаружили, что иммунореактивность в отношении экспрессии MLH1 и MGMT тесно коррелирует в 135 образцах рака желудка, а потеря MLH1 и MGMT, по-видимому, синхронно ускоряется во время прогрессирования опухоли.
Недостаточная экспрессия нескольких генов репарации ДНК часто обнаруживается при раке [18] и может способствовать возникновению тысяч мутаций, обычно встречающихся при раке (см. Частота мутаций при раке ).
Мейоз
Помимо своей роли в восстановлении несоответствий ДНК, белок MLH1 также участвует в мейотическом кроссинговере . [25] MLH1 образует гетеродимер с MLH3 , который, по-видимому, необходим для прохождения ооцитами метафазы II мейоза . [26] Самки и самцы мутантных мышей MLH1 (-/-) бесплодны, а бесплодие связано со сниженным уровнем хиазм . [25] [27] Во время сперматогенеза у мутантных мышей MLH1 (-/-) хромосомы часто разделяются преждевременно и часто происходит остановка первого деления мейоза. [25] У людей распространенный вариант гена MLH1 связан с повышенным риском повреждения сперматозоидов и мужского бесплодия. [28]
Современная модель мейотической рекомбинации, инициируемая двухцепочечным разрывом или разрывом с последующим спариванием с гомологичной хромосомой и инвазией цепи для инициации процесса рекомбинационного восстановления. Ремонт разрыва может привести к пересечению (CO) или непересечению (NCO) фланкирующих областей. Считается, что рекомбинация CO происходит в рамках модели двойного соединения Холлидея (DHJ), показанной справа выше. Считается, что рекомбинанты NCO возникают в первую очередь с помощью модели отжига цепи, зависимой от синтеза (SDSA), показанной слева выше. Большинство событий рекомбинации относятся к типу SDSA.
Белок MLH1, по-видимому, локализуется в местах кроссинговера в мейотических хромосомах. [25] Рекомбинация во время мейоза часто инициируется двухцепочечным разрывом ДНК (DSB), как показано на прилагаемой диаграмме. Во время рекомбинации участки ДНК на 5'-концах разрыва отсекаются в процессе, называемом резекцией . На последующем этапе инвазии цепи выступающий 3'-конец разорванной молекулы ДНК затем «вторгается» в ДНК гомологичной хромосомы, которая не повреждена, образуя петлю смещения ( D-петлю ). После инвазии цепи дальнейшая последовательность событий может следовать по одному из двух основных путей, ведущих к кроссинговерному (CO) или некроссоверному (NCO) рекомбинанту (см. Генетическая рекомбинация ). Путь, ведущий к CO, включает промежуточное соединение двойного соединения Холлидея (DHJ). Для завершения рекомбинации CO необходимо разрешить соединения Холлидея.
У почкующихся дрожжей Saccharomyces cerevisiae , как и у мышей, MLH1 образует гетеродимер с MLH3. Мейотический CO требует разрешения соединений Холлидея посредством действия гетеродимера MLH1-MLH3 . Гетеродимер MLH1-MLH3 представляет собой эндонуклеазу , которая делает одноцепочечные разрывы в сверхспиральной двухцепочечной ДНК. [29] [30] MLH1-MLH3 специфически связывается с соединениями Холлидея и может действовать как часть более крупного комплекса для обработки соединений Холлидея во время мейоза . [29] Гетеродимер MLH1-MLH3 (MutL gamma) вместе с EXO1 и Sgs1 (ортолог хеликазы синдрома Блума ) определяют совместный путь разрешения молекул, который вызывает большинство кроссинговеров у почкующихся дрожжей и, как следствие, у млекопитающих. [31]
^ ab Truninger K, Menigatti M, Luz J, Russell A, Haider R, Gebbers JO, Bannwart F, Yurtsever H, Neuweiler J, Riehle HM, Cattaruzza MS, Heinimann K, Schär P, Jiricny J, Marra G (2005). «Иммуногистохимический анализ выявляет высокую частоту дефектов PMS2 при колоректальном раке». Гастроэнтерология . 128 (5): 1160–71. дои : 10.1053/j.gastro.2005.01.056 . ПМИД 15887099.
^ Goellner EM, Putnam CD, Kolodner RD (2015). «Экзонуклеаза 1-зависимая и независимая репарация ошибочного спаривания». Восстановление ДНК (Амст.) . 32 : 24–32. doi :10.1016/j.dnarep.2015.04.010. ПМЦ 4522362 . ПМИД 25956862.
^ Ли ГМ (2008). «Механизмы и функции восстановления несоответствия ДНК». Сотовый Res . 18 (1): 85–98. дои : 10.1038/cr.2007.115 . ПМИД 18157157.
^ Ли ГМ (2014). «Новые идеи и проблемы в восстановлении несоответствий: преодоление хроматинового препятствия». Восстановление ДНК (Амст.) . 19 : 48–54. дои : 10.1016/j.dnarep.2014.03.027. ПМК 4127414 . ПМИД 24767944.
^ Купчинскайте-Норейкене Р, Скицевичене Ю, Йонайтис Л, Угенскене Р, Купчинскас Ю, Маркелис Р, Балтренас В, Сакавичюс Л, Семакина И, Грижас С, Юозайтите Е (2013). «Метилирование CpG-островков генов MLH1, MGMT, DAPK и CASP8 в раковых и прилегающих нераковых тканях желудка». Медицина (Каунас) . 49 (8): 361–6. ПМИД 24509146.
^ Ваки Т., Тамура Г., Цучия Т., Сато К., Нисидзука С., Мотояма Т. (2002). «Статус метилирования промотора генов E-кадгерина, hMLH1 и p16 в неопухолевом эпителии желудка». Являюсь. Дж. Патол . 161 (2): 399–403. дои : 10.1016/S0002-9440(10)64195-8. ПМК 1850716 . ПМИД 12163364.
^ Эндо Ю., Тамура Г., Аджиока Ю., Ватанабэ Х., Мотояма Т. (2000). «Частое гиперметилирование промотора гена hMLH1 при дифференцированных опухолях желудка с желудочным фовеолярным фенотипом». Являюсь. Дж. Патол . 157 (3): 717–22. дои : 10.1016/S0002-9440(10)64584-1. ЧВК 1949419 . ПМИД 10980110.
^ Вани М, Афроз Д, Махдуми М, Хамид И, Вани Б, Бхат Г, Вани Р, Вани К (2012). «Статус метилирования промотора гена репарации ДНК (hMLH1) у пациентов с карциномой желудка в Кашмирской долине». Азиатский Пак. Дж. Рак Пред . 13 (8): 4177–81. дои : 10.7314/apjcp.2012.13.8.4177 . ПМИД 23098428.
^ Чанг З, Чжан В, Чанг З, Сун М, Цинь Ю, Чанг Ф, Го Х, Вэй Ц (2015). «Характеристики экспрессии FHIT, p53, BRCA2 и MLH1 в семьях с историей рака пищевода в регионе с высокой заболеваемостью раком пищевода». Онкол Летт . 9 (1): 430–436. дои : 10.3892/ol.2014.2682. ПМК 4246613 . ПМИД 25436004.
^ Тауфик Х.М., Эль-Максуд Н.М., Хак Б.Х., Эль-Щербини Ю.М. (2011). «Плоскоклеточный рак головы и шеи: иммуногистохимия восстановления несоответствия и гиперметилирование промотора гена hMLH1». Ам Дж Отоларингол . 32 (6): 528–36. дои :10.1016/j.amjoto.2010.11.005. ПМИД 21353335.
^ Цзо С., Чжан Х., Спенсер Х.Дж., Вурал Э., Суен Дж.Ю., Шихман С.А., Смоллер Б.Р., Кокоска М.С., Фан CY (2009). «Повышенная микросателлитная нестабильность и эпигенетическая инактивация гена hMLH1 при плоскоклеточном раке головы и шеи». Отоларингольная хирургия головы и шеи . 141 (4): 484–90. doi : 10.1016/j.otohns.2009.07.007. PMID 19786217. S2CID 8357370.
^ Сафар AM, Спенсер Х, Су X, Коффи М, Куни Калифорния, Ратнасингхе Л.Д., Хатчинс Л.Ф., Фан CY (2005). «Профиль метилирования архивного немелкоклеточного рака легкого: многообещающая прогностическая система». Клин. Рак Рез . 11 (12): 4400–5. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-04-2378 . ПМИД 15958624.
^ abc Бернштейн C, Бернштейн H (2015). «Эпигенетическое снижение восстановления ДНК при прогрессировании рака желудочно-кишечного тракта». World J Гастроинтест Онкол . 7 (5): 30–46. дои : 10.4251/wjgo.v7.i5.30 . ПМЦ 4434036 . ПМИД 25987950.
^ ab Валери Н, Гаспарини П, Фаббри М, Бракони С, Веронезе А, Ловат Ф, Адэр Б, Ваннини И, Фанини Ф, Боттони А, Костинеан С, Сандху СК, Нуово ГДж, Алдер Х, Гафа Р, Калоре Ф, Феррацин М., Ланца Г., Волиния С., Негрини М., Макилхаттон М.А., Амадори Д., Фишел Р., Кроче СМ (2010). «Модуляция репарации ошибочных спариваний и стабильности генома с помощью миР-155». Учеб. Натл. акад. наук. США . 107 (15): 6982–7. Бибкод : 2010PNAS..107.6982V. дои : 10.1073/pnas.1002472107 . ПМЦ 2872463 . ПМИД 20351277.
^ Рубин Х (март 2011 г.). «Поля и канцеризация полей: предопухолевые источники рака: бессимптомные гиперпластические поля являются предшественниками неоплазии, и их прогрессирование в опухоли можно отследить по плотности насыщения в культуре». Биоэссе . 33 (3): 224–31. doi :10.1002/bies.201000067. PMID 21254148. S2CID 44981539.
^ Цао Дж.Л., Ятабе Ю., Саловаара Р., Ярвинен Х.Дж., Меклин Дж.П., Аалтонен Л.А., Тавари С., Шибата Д. (февраль 2000 г.). «Генетическая реконструкция историй отдельных колоректальных опухолей». Учеб. Натл. акад. наук. США . 97 (3): 1236–41. Бибкод : 2000PNAS...97.1236T. дои : 10.1073/pnas.97.3.1236 . ПМК 15581 . ПМИД 10655514.
^ Цзян Z, Ху J, Ли X, Цзян Ю, Чжоу В, Лу Д (2006). «Анализ экспрессии 27 генов репарации ДНК в астроцитоме с помощью массива TaqMan низкой плотности». Неврология. Летт . 409 (2): 112–7. doi :10.1016/j.neulet.2006.09.038. PMID 17034947. S2CID 54278905.
^ Китадзима Ю, Миядзаки К, Мацукура С, Танака М, Секигути М (2003). «Потеря экспрессии ферментов репарации ДНК MGMT, hMLH1 и hMSH2 во время прогрессирования опухоли при раке желудка». Рак желудка . 6 (2): 86–95. дои : 10.1007/s10120-003-0213-z . ПМИД 12861399.
^ abcd Бейкер С.М., Plug AW, Пролла Т.А., Броннер CE, Харрис AC, Яо X, Кристи DM, Монелл С., Арнхейм Н., Брэдли А., Эшли Т., Лискай RM (1996). «Участие мышиного Mlh1 в восстановлении несоответствия ДНК и мейотическом кроссинговере». Нат. Жене . 13 (3): 336–42. дои : 10.1038/ng0796-336. PMID 8673133. S2CID 37096830.
^ Кан Р, Сан X, Колас НК, Авдиевич Э, Кнейтц Б, Эдельманн В, Коэн П.Е. (2008). «Сравнительный анализ мейотической прогрессии у самок мышей с мутациями в генах пути восстановления несоответствия ДНК». Биол. Репродукция . 78 (3): 462–71. дои : 10.1095/biolreprod.107.065771 . ПМИД 18057311.
^ Вэй К., Кучерлапати Р., Эдельманн В. (2002). «Мышиные модели дефектов генов несоответствия и восстановления ДНК человека». Тенденции Мол Мед . 8 (7): 346–53. дои : 10.1016/s1471-4914(02)02359-6. ПМИД 12114115.
^ Цзи Г, Лонг Ю, Чжоу Ю, Хуан С, Гу А, Ван Х (2012). «Распространенные варианты генов восстановления несоответствия, связанные с повышенным риском повреждения ДНК сперматозоидов и мужского бесплодия». БМК Мед . 10:49 . дои : 10.1186/1741-7015-10-49 . ПМЦ 3378460 . ПМИД 22594646.
^ Аб Ранджа Л., Ананд Р., Чейка П. (2014). «Гетеродимер Saccharomyces cerevisiae Mlh1-Mlh3 представляет собой эндонуклеазу, которая преимущественно связывается с соединениями Холлидея». Ж. Биол. Хим . 289 (9): 5674–86. дои : 10.1074/jbc.M113.533810 . ПМЦ 3937642 . ПМИД 24443562.
^ Рогачева М.В., Манхарт С.М., Чен С., Гуарн А., Сёртиз Дж., Алани Э. (2014). «Mlh1-Mlh3, фактор мейотического кроссовера и репарации несоответствия ДНК, представляет собой эндонуклеазу, стимулируемую Msh2-Msh3». Ж. Биол. Хим . 289 (9): 5664–73. дои : 10.1074/jbc.M113.534644 . ПМЦ 3937641 . ПМИД 24403070.
^ Захарьевич К, Тан С, Ма Ю, Хантер Н (2012). «Определение путей разрешения совместных молекул в мейозе идентифицирует резольвазу, специфичную для кроссовера». Клетка . 149 (2): 334–47. дои : 10.1016/j.cell.2012.03.023. ПМЦ 3377385 . ПМИД 22500800.
^ Ван Ю, Кортес Д., Язди П., Нефф Н., Элледж С.Дж., Цинь Дж. (апрель 2000 г.). «BASC, суперкомплекс белков, связанных с BRCA1, участвующих в распознавании и восстановлении аберрантных структур ДНК». Генс Дев . 14 (8): 927–39. дои : 10.1101/gad.14.8.927. ПМК 316544 . ПМИД 10783165.
^ Ленгланд Г., Кордич Дж., Крини Дж., Госс К.Х., Лиллард-Уэтерелл К., Бебенек К., Кункель Т.А., Гроден Дж. (август 2001 г.). «Белок синдрома Блума (BLM) взаимодействует с MLH1, но не требуется для восстановления несоответствия ДНК». Ж. Биол. Хим . 276 (32): 30031–5. дои : 10.1074/jbc.M009664200 . ПМИД 11325959.
^ Фрейре Р., д'Адда Ди Фаганья Ф, Ву Л, Педрацци Г, Стагляр И, Хиксон И.Д., Джексон С.П. (август 2001 г.). «Расщепление продукта гена синдрома Блума во время апоптоза каспазой-3 приводит к нарушению взаимодействия с топоизомеразой IIIальфа». Нуклеиновые кислоты Рез . 29 (15): 3172–80. дои : 10.1093/нар/29.15.3172. ПМК 55826 . ПМИД 11470874.
^ Педрацци Г., Перрера С., Блазер Х., Кастер П., Марра Г., Дэвис С.Л., Рю Г.Х., Фрейре Р., Хиксон И.Д., Джирични Дж., Стагляр I (ноябрь 2001 г.). «Прямая ассоциация продукта гена синдрома Блума с человеческим белком репарации несоответствия MLH1». Нуклеиновые кислоты Рез . 29 (21): 4378–86. дои : 10.1093/нар/29.21.4378. ПМК 60193 . ПМИД 11691925.
^ Шмутте С., Садофф М.М., Шим К.С., Ачарья С., Фишел Р. (август 2001 г.). «Взаимодействие белков восстановления несоответствия ДНК с экзонуклеазой I человека». Ж. Биол. Хим . 276 (35): 33011–8. дои : 10.1074/jbc.M102670200 . ПМИД 11427529.
^ Беллакоса А., Чичиллитти Л., Шепис Ф., Риччио А., Юнг А.Т., Мацумото Ю., Големис Э.А., Дженуарди М., Нери Г. (март 1999 г.). «MED1, новая человеческая метил-CpG-связывающая эндонуклеаза, взаимодействует с белком репарации несоответствия ДНК MLH1». Учеб. Натл. акад. наук. США . 96 (7): 3969–74. Бибкод : 1999PNAS...96.3969B. дои : 10.1073/pnas.96.7.3969 . ПМК 22404 . ПМИД 10097147.
^ Сантуччи-Дарманен С., Валпита Д., Леспинасс Ф., Деснюэль С., Эшли Т., Пакис-Флаклингер В. (август 2000 г.). «MSH4 действует совместно с MLH1 во время мейоза млекопитающих». ФАСЕБ Дж . 14 (11): 1539–47. дои : 10.1096/fj.14.11.1539. ПМИД 10928988.
^ ab Мак Партлин М., Гомер Э., Робинсон Х., Маккормик С.Дж., Крауч Д.Х., Дюрант С.Т., Мэтисон Э.К., Холл А.Г., Гиллеспи Д.А., Браун Р. (февраль 2003 г.). «Взаимодействие белков репарации несоответствия ДНК MLH1 и MSH2 с c-MYC и MAX». Онкоген . 22 (6): 819–25. дои : 10.1038/sj.onc.1206252 . ПМИД 12584560.
^ Кондо Э., Хории А., Фукусигэ С. (апрель 2001 г.). «Взаимодействующие домены трех гетеродимеров MutL у человека: hMLH1 взаимодействует с 36 гомологичными аминокислотными остатками в пределах hMLH3, hPMS1 и hPMS2». Нуклеиновые кислоты Рез . 29 (8): 1695–702. дои : 10.1093/нар/29.8.1695. ПМК 31313 . ПМИД 11292842.
^ Герретт С., Ачарья С., Фишел Р. (март 1999 г.). «Взаимодействие гомологов MutL человека при наследственном неполипозном раке толстой кишки». Ж. Биол. Хим . 274 (10): 6336–41. дои : 10.1074/jbc.274.10.6336 . ПМИД 10037723.
дальнейшее чтение
Параф Ф., Сассвилл Д., Уоттерс А.К., Народ С., Гинзбург О., Шибата Х., Джоти С. (1995). «Клинико-патологическая значимость связи между новообразованиями желудочно-кишечного тракта и сальных желез: синдром Мьюира-Торре». Хм. Патол . 26 (4): 422–7. дои : 10.1016/0046-8177(95)90144-2. ПМИД 7705822.
Колоднер Р.Д. (1996). «Репарация несоответствия: механизмы и связь с предрасположенностью к раку». Тенденции биохимии. Наука . 20 (10): 397–401. дои : 10.1016/S0968-0004(00)89087-8. ПМИД 8533151.
Пелтомяки П., де ла Шапель А (1997). Мутации, предрасполагающие к наследственному неполипозному колоректальному раку . Достижения в области исследований рака. Том. 71. С. 93–119. дои : 10.1016/S0065-230X(08)60097-4. ISBN 9780120066711. ПМИД 9111864. {{cite book}}: |journal=игнорируется ( помощь )
Пападопулос Н., Линдблом А. (1997). «Молекулярная основа HNPCC: мутации генов MMR». Хм. Мутат . 10 (2): 89–99. doi :10.1002/(SICI)1098-1004(1997)10:2<89::AID-HUMU1>3.0.CO;2-H. PMID 9259192. S2CID 6799575.
Каух Дж., Умбрейт Дж. (2004). «Профилактика колоректального рака». Текущие проблемы рака . 28 (5): 240–64. doi :10.1016/j.currproblcancer.2004.05.004. ПМИД 15375803.
Варусавитарне Дж., Шницлер М. (2007). «Роль химиотерапии при микросателлитно-нестабильном (MSI-H) колоректальном раке». Международный журнал колоректальных заболеваний . 22 (7): 739–48. дои : 10.1007/s00384-006-0228-0. PMID 17109103. S2CID 6460105.
Нив Ю (2007). «Микросателлитная нестабильность и гиперметилирование промотора MLH1 при колоректальном раке». Мир Дж. Гастроэнтерол . 13 (12): 1767–9. дои : 10.3748/wjg.v13.i12.1767 . ПМК 4149951 . ПМИД 17465465.
