Муцин короткий вариант S1

Человеческий белок

Короткий вариант S1 муцина , также называемый полиморфным эпителиальным муцином ( PEM ) или антигеном эпителиальной мембраны ( EMA ), представляет собой муцин , кодируемый геном MUC1 у человека. ^[3] Короткий вариант S1 муцина представляет собой гликопротеин с обширным О-связанным гликозилированием его внеклеточного домена. Муцины выстилают апикальную поверхность эпителиальных клеток легких, желудка, кишечника, глаз и ряда других органов. ^[4] Муцины защищают организм от инфекции путем связывания патогена с олигосахаридами во внеклеточном домене, предотвращая попадание патогена на поверхность клетки. ^[5] Сверхэкспрессия MUC1 часто связана с раком толстой кишки, молочной железы, яичников, легких и поджелудочной железы. ^[6] Джойс Тейлор-Пападимитриу идентифицировала и охарактеризовала антиген во время своей работы с опухолями молочной железы и яичников.

Состав

MUC1 является членом семейства муцинов и кодирует мембраносвязанный гликозилированный фосфопротеин . MUC1 имеет массу основного белка 120–225 кДа, которая увеличивается до 250–500 кДа при гликозилировании. Он простирается на 200-500 нм за пределы поверхности клетки. ^[7]

Белок прикреплен к апикальной поверхности многих эпителиев с помощью трансмембранного домена. За трансмембранным доменом находится домен SEA, который содержит сайт расщепления для высвобождения большого внеклеточного домена. Высвобождение муцинов осуществляется шеддазами . ^[8] Внеклеточный домен включает в себя домен тандемных повторов с переменным числом аминокислот ( VNTR ) из 20 аминокислот, причем количество повторов варьируется от 20 до 120 у разных людей. Эти повторы богаты остатками серина, треонина и пролина, что обеспечивает тяжелое о-гликозилирование. ^[7]

Сообщалось о множестве альтернативно сплайсированных вариантов транскриптов, которые кодируют разные изоформы этого гена, но полноразмерная природа только некоторых из них была определена. ^[9]

MUC1 расщепляется в эндоплазматическом ретикулуме на две части: цитоплазматический хвост, включающий трансмембранный домен и внеклеточный домен. Эти домены тесно связаны нековалентным образом. ^[10] Эта тесная нековалентная связь не разрушается при обработке мочевиной , низком pH, высоком уровне соли или кипячении. Лечение додецилсульфатом натрия вызывает диссоциацию субъединиц. ^[11] Цитоплазматический хвост MUC1 имеет длину 72 аминокислоты и содержит несколько сайтов фосфорилирования. ^[12]

Функция

Белок выполняет защитную функцию, связываясь с патогенами ^[13], а также участвует в передаче сигналов клеткам. ^[12]

Сверхэкспрессия, аберрантная внутриклеточная локализация и изменения гликозилирования этого белка связаны с карциномами . например, опухолевый антиген CanAg представляет собой новую гликоформу MUC1. ^[14] В ядре клетки белок MUC1 регулирует активность комплексов транскрипционных факторов, которые играют документированную роль в опухолевых изменениях иммунитета хозяина. ^[15]

Взаимодействия

Было показано, что MUC1 взаимодействует с:

• КТННД1 , ^[16]
• ЭРББ2 , ^{[17] [18]}
• ГРБ2 , ^[19]
• ЮП , ^[17] и
• СОС1 . ^{[18] [19]}

Роль в раке

Способность химиотерапевтических препаратов проникать в раковые клетки ингибируется сильным гликозилированием внеклеточного домена MUC1. Гликозилирование создает высокогидрофильную область, которая предотвращает прохождение гидрофобных химиотерапевтических препаратов. Это не позволяет лекарствам достичь своих целей, которые обычно находятся внутри клетки. Аналогичным образом было показано, что гликозилирование связывается с факторами роста. Это позволяет раковым клеткам, которые производят большое количество MUC1, концентрировать факторы роста возле своих рецепторов, увеличивая активность рецепторов и рост раковых клеток. MUC1 также предотвращает взаимодействие иммунных клеток с рецепторами на поверхности раковых клеток посредством стерических препятствий. Это подавляет противоопухолевый иммунный ответ. ^[4]

Предотвращение гибели клеток

Было показано, что цитоплазматический хвост MUC1 связывается с p53 . Это взаимодействие усиливается генотоксическим стрессом. Было обнаружено, что MUC1 и p53 связаны с элементом ответа p53 промотора гена p21 . Это приводит к активации р21, что приводит к остановке клеточного цикла. Ассоциация MUC1 с p53 при раке приводит к ингибированию p53-опосредованного апоптоза и стимулированию p53-опосредованной остановки клеточного цикла. ^[20]

Сверхэкспрессия MUC1 в фибробластах увеличивает фосфорилирование Akt . Фосфорилирование Akt приводит к фосфорилированию Bcl-2-ассоциированного промотора смерти . Это приводит к диссоциации промотора смерти, связанного с Bcl-2, с Bcl-2 и Bcl-xL . Было показано, что активация зависит от предшествующей активации PI3K . Кроме того, было показано, что MUC1 увеличивает экспрессию Bcl-xL. Сверхэкспрессия MUC1 при раке. Присутствие свободных Bcl-2 и Bcl-xL предотвращает высвобождение цитохрома с из митохондрий, тем самым предотвращая апоптоз. ^[21] Цитоплазматический хвост MUC1 перемещается в митохондрии посредством взаимодействия с hsp90 . Это взаимодействие индуцируется посредством фосфорилирования цитоплазматического хвоста MUC1 с помощью Src (гена) . Src активируется лигандом семейства рецепторов EGF нейрегулин . Цитоплазматический хвост затем вставляется во внешнюю мембрану митохондрий. Локализация MUC1 в митохондриях предотвращает активацию механизмов апоптоза. ^[22]

Содействие инвазии опухоли

Было показано, что цитоплазматический хвост MUC1 взаимодействует с бета-катенином . Мотив SXXXXXSSL был идентифицирован в MUC1, который консервативен с другими партнерами по связыванию бета-катенина. Было показано, что это взаимодействие зависит от клеточной адгезии. ^[23] Исследования показали, что MUC1 фосфорилируется по мотиву YEKV. Фосфорилирование этого сайта было продемонстрировано LYN посредством интерлейкина 7 , ^[24] Src посредством EGFR, ^{[25] [26]} и PRKCD . ^[27] Этому взаимодействию противодействует деградация бета-катенина с помощью GSK3B . MUC1 блокирует зависимую от фосфорилирования деградацию бета-катенина с помощью GSK3B. ^{[28] [29]} В результате повышенная экспрессия MUC1 при раке увеличивает стабилизированный бета-катенин. Это способствует экспрессии виментина и CDH2 . Эти белки связаны с мезенхимальным фенотипом, характеризующимся повышенной подвижностью и инвазивностью. В раковых клетках повышенная экспрессия MUC1 способствует инвазии раковых клеток через бета-катенин, что приводит к инициации эпителиально-мезенхимального перехода , который способствует образованию метастазов. ^{[30] [31]}

Диагностическое использование

Анализы крови: раковые антигены (СА) 27,29 и 15-3.

CA 27.29 (также известный как BR 27.29) и CA 15-3 измеряют разные эпитопы одного и того же белково-антигенного продукта гена MUC1, наблюдаемого при раке молочной железы. CA 27.29 обладает повышенной чувствительностью и специфичностью по сравнению с CA 15-3 и повышен у 30% пациентов с низкой стадией рака и у 60–70% пациентов с поздней стадией рака молочной железы.

Уровни CA 27,29 более 100 ед/мл и уровни CA 15-3 более 25 ед/мл редки при доброкачественных состояниях и предполагают злокачественность.

Иммуногистохимия

С помощью иммуногистохимии MUC1 можно идентифицировать в широком спектре секреторного эпителия и их неопластических эквивалентов: ^[32]

• Это маркер различных видов рака (см. ниже). ^[32]
• При микропапиллярной карциноме молочной железы и мочевого пузыря MUC1 окрашивает обращенную к строме поверхность клеточных кластеров микропапиллярных единиц. ^[32]
• С его помощью можно отличить системную анапластическую крупноклеточную лимфому (MUC1-положительная) от кожной анапластической крупноклеточной лимфомы (обычно MUC1-отрицательную). ^[32]
• Хотя другие антитела, такие как цитокератины , чаще используются для идентификации метастатических отложений карциномы, ЭМА можно использовать для различения мезотелиомы , при которой она ограничена клеточными мембранами и связанными с ней миковиллами , от аденокарциномы , при которой она распространяется диффузно. через цитоплазму . ^[33]

В качестве терапевтической мишени для лекарств

С использованием MUC1 тестируются вакцины против типа рака крови, называемого множественной миеломой . Теоретически эту технологию можно применить к 90 процентам всех известных видов рака, включая рак простаты и молочной железы, солидные и несолидные опухоли. Этот метод активирует иммунную систему , обучая Т-клетки искать и уничтожать клетки, которые отображают специфическую молекулу (или маркер) MUC1. MUC1 обнаруживается почти во всех эпителиальных клетках, но он чрезмерно экспрессируется в раковых клетках, а связанные с ним гликаны короче, чем у неассоциированного с опухолью MUC1. ^[34]

Поскольку MUC1 сверхэкспрессируется (и по-разному гликозилируется) при многих видах рака, его исследовали в качестве мишени для лекарств, например, для вакцины MUC1 ONT-10, которая прошла первую фазу клинических исследований. ^[35]

Смотрите также

• Кластер дифференциации
• Список гистологических окрасок, которые помогают в диагностике кожных заболеваний
• Муцин-1

Рекомендации

1. GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000185499 - Ensembl , май 2017 г.
2. "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
3. Гендлер С.Дж., Ланкастер Калифорния, Тейлор-Пападимитриу Дж., Духиг Т., Пит Н., Берчелл Дж., Пембертон Л., Лалани Э.Н., Уилсон Д. (сентябрь 1990 г.). «Молекулярное клонирование и экспрессия опухолеассоциированного полиморфного эпителиального муцина человека». Журнал биологической химии . 265 (25): 15286–93. дои : 10.1016/S0021-9258(18)77254-2 . ПМИД  1697589.
4. Холлингсворт, Массачусетс, Суонсон Б.Дж. (январь 2004 г.). «Муцины при раке: защита и контроль клеточной поверхности». Обзоры природы Рак . 4 (1): 45–60. дои : 10.1038/nrc1251 . PMID  14681689. S2CID  23171728.
5. Монкада Д.М., Камманадиминити С.Дж., Чади К. (июль 2003 г.). «Муцин и Toll-подобные рецепторы в защите хозяина от кишечных паразитов». Тенденции Паразитол . 19 (7): 305–311. дои : 10.1016/S1471-4922(03)00122-3. ПМИД  12855381.
6. Гендлер SJ (июль 2001 г.). «MUC1, молекула Возрождения». J. Биол неоплазия молочной железы . 6 (3): 339–353. дои : 10.1023/А: 1011379725811. PMID  11547902. S2CID  32520673.
7. Брайман М., Татиа А., Карсон Д.Д. (январь 2004 г.). «MUC1: многофункциональный компонент клеточной поверхности эпителия репродуктивной ткани». Репрод Биол Эндокринол . 2 :4. дои : 10.1186/1477-7827-2-4 . ПМК 320498 . ПМИД  14711375. 
8. Hattrup CL, Gendler SJ (2008). «Структура и функции клеточной поверхности (связанных) муцинов». Ежегодный обзор физиологии . 70 : 431–57. doi :10.1146/annurev.phyol.70.113006.100659. ПМИД  17850209.
9. «Ген Энтрез: SEA-домен MUC1» .
10. Лигтенберг М.Дж., Круйшаар Л., Буйс Ф., ван Мейер М., Литвинов С.В., Хилкенс Дж. (март 1992 г.). «Клеточно-ассоциированный эписиалин представляет собой комплекс, содержащий два белка, происходящие от общего предшественника». Журнал биологической химии . 267 (9): 6171–7. дои : 10.1016/S0021-9258(18)42677-4 . ПМИД  1556125.
11. Джулиан Дж, Карсон Д.Д. (май 2002 г.). «Формирование метаболического комплекса MUC1 консервативно в опухолевых и нормальных эпителиальных клетках». Биохимия Биофиз Рес Коммьюнити . 293 (4): 1183–1190. дои : 10.1016/S0006-291X(02)00352-2. ПМИД  12054500.
12. Сингх ПК, Холлингсворт, Массачусетс (август 2006 г.). «Муцины, связанные с клеточной поверхностью, в передаче сигнала». Тенденции клеточной биологии . 16 (9): 467–476. дои : 10.1016/j.tcb.2006.07.006. ПМИД  16904320.
13. Линден С.К., Шэн Ю.Х., Эвери А.Л., Майлз К.М., Скуг Э.К., Флорин Т.Х., Саттон П., МакГакин М.А. (октябрь 2009 г.). «MUC1 ограничивает инфекцию Helicobacter pylori как за счет стерических препятствий, так и за счет действия в качестве высвобождаемой приманки». ПЛОС Патог . 5 (10): e1000617. дои : 10.1371/journal.ppat.1000617 . ПМК 2752161 . ПМИД  19816567. 
14. Толчер А.В., Очоа Л., Хаммонд Л.А., Патнаик А., Эдвардс Т., Такимото С., Смит Л., де Боно Дж., Шварц Г., Мейс Т., Джонак З.Л., Джонсон Р., ДеВитт М., Мартино Х., Одетт С., Мэйс К., Чари Р.В., Ламберт Дж.М., Ровински Е.К. (январь 2003 г.). «Кантузумаб мертанзин, иммуноконъюгат майтансиноида, направленный на антиген CanAg: фаза I, фармакокинетическое и биологическое корреляционное исследование». Дж. Клин. Онкол . 21 (2): 211–22. дои : 10.1200/JCO.2003.05.137. ПМИД  12525512.
15. Влахопулос, SA (15 августа 2017 г.). «Аберрантный контроль NF-κB при раке обеспечивает транскрипционную и фенотипическую пластичность, чтобы уменьшить зависимость от ткани хозяина: молекулярный режим». Биология и медицина рака . 14 (3): 254–270. doi : 10.20892/j.issn.2095-3941.2017.0029. ПМК 5570602 . ПМИД  28884042. 
16. Ли Ю, Куфе Д (февраль 2001 г.). «Антиген, ассоциированный с карциномой DF3/MUC1 человека, сигнализирует о ядерной локализации катенина p120 (ctn)». Биохим. Биофиз. Рез. Коммун . 281 (2): 440–3. дои : 10.1006/bbrc.2001.4383. ПМИД  11181067.
17. Li Y, Yu WH, Ren J, Chen W, Huang L, Kharbanda S, Loda M, Kufe D (август 2003 г.). «Герегулин направляет гамма-катенин в ядрышко с помощью механизма, зависящего от онкопротеина DF3/MUC1». Мол. Рак Рез . 1 (10): 765–75. ПМИД  12939402.
18. Шредер Дж. А., Томпсон MC, Гарднер М. М., Гендлер С. Дж. (апрель 2001 г.). «Трансгенный MUC1 взаимодействует с рецептором эпидермального фактора роста и коррелирует с активацией митоген-активируемой протеинкиназы в молочной железе мыши». Ж. Биол. Хим . 276 (16): 13057–64. дои : 10.1074/jbc.M011248200 . ПМИД  11278868.
19. Пандей П., Харбанда С., Куфе Д. (сентябрь 1995 г.). «Ассоциация антигена рака молочной железы DF3/MUC1 с Grb2 и обменным белком Sos/Ras». Рак Рез . 55 (18): 4000–4003. ПМИД  7664271.
20. Вэй X, Сюй Х, Куфе Д (февраль 2005 г.). «Человеческий онкопротеин MUC1 регулирует транскрипцию p53-зависимого гена при реакции на генотоксический стресс». Раковая клетка . 7 (2): 167–178. дои : 10.1016/j.ccr.2005.01.008 . ПМИД  15710329.
21. Райна Д., Харбанда С., Куфе Д. (май 2004 г.). «Онкопротеин MUC1 активирует антиапоптотические пути фосфоинозитид-3-киназы/Akt и Bcl-xL в фибробластах 3Y1 крысы». J Биол Хим . 279 (20): 20607–20612. дои : 10.1074/jbc.M310538200 . ПМИД  14999001.
22. Рен Дж, Бхарти А, Райна Д, Чен В, Ахмад Р, Куфе Д (январь 2006 г.). «Онкопротеин MUC1 направляется в митохондрии посредством индуцированной херегулином активации c-Src и молекулярного шаперона HSP90». Онкоген . 25 (1): 20–31. дои : 10.1038/sj.onc.1209012 . ПМИД  16158055.
23. Ямамото М., Бхарти А., Ли Ю., Куфе Д. (май 1997 г.). «Взаимодействие антигена, связанного с карциномой молочной железы DF3 / MUC1, и бета-катенина в клеточной адгезии». Ж. Биол. Хим . 272 (19): 12492–4. дои : 10.1074/jbc.272.19.12492 . ПМИД  9139698.
24. Ли Ю, Чен В, Рен Дж, Ю ВХ, Ли К, Ёсида К, Куфе Д (2003). «Передача сигналов DF3/MUC1 в клетках множественной миеломы регулируется интерлейкином-7». Рак Биол. Там . 2 (2): 187–93. дои : 10.4161/cbt.2.2.282 . ПМИД  12750561.
25. Ли Ю, Кувахара Х, Рен Дж, Вэнь Г, Куфе Д (март 2001 г.). «Тирозинкиназа c-Src регулирует передачу сигналов человеческого антигена, связанного с карциномой DF3/MUC1, с помощью бета-GSK3 и бета-катенина». Ж. Биол. Хим . 276 (9): 6061–4. дои : 10.1074/jbc.C000754200 . ПМИД  11152665.
26. Ли Ю, Рен Дж, Ю В, Ли К, Кувахара Х, Инь Л, Каррауэй К.Л., Куфе Д (сентябрь 2001 г.). «Рецептор эпидермального фактора роста регулирует взаимодействие антигена карциномы человека DF3/MUC1 с c-Src и бета-катенином». Ж. Биол. Хим . 276 (38): 35239–42. дои : 10.1074/jbc.C100359200 . ПМИД  11483589.
27. Рен Дж, Ли Ю, Куфе Д (май 2002 г.). «Протеинкиназа C дельта регулирует функцию антигена карциномы DF3 / MUC1 в передаче сигналов бета-катенина». Ж. Биол. Хим . 277 (20): 17616–22. дои : 10.1074/jbc.M200436200 . ПМИД  11877440.
28. Ли Ю, Бхарти А, Чен Д, Гонг Дж, Куфе Д (декабрь 1998 г.). «Взаимодействие киназы гликогенсинтазы 3бета с антигеном, связанным с карциномой DF3 / MUC1, и бета-катенином». Мол. Клетка. Биол . 18 (12): 7216–24. дои : 10.1128/mcb.18.12.7216. ПМК 109303 . ПМИД  9819408. 
29. Хуан Л., Чен Д., Лю Д., Инь Л., Харбанда С., Куфе Д. (ноябрь 2005 г.). «Онкопротеин MUC1 блокирует 3бета-опосредованное фосфорилирование и деградацию бета-катенина киназы гликогенсинтазы». Рак Рез . 65 (22): 10413–10422. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-05-2474 . ПМИД  16288032.
30. Шредер Дж. А., Адрианс MC, Томпсон MC, Камениш Т.Д., Гендлер С.Дж. (март 2003 г.). «MUC1 изменяет бета-катенин-зависимое образование опухолей и способствует клеточной инвазии». Онкоген . 22 (9): 1324–32. дои : 10.1038/sj.onc.1206291 . ПМИД  12618757.
31. Рой Л.Д., Сахраи М., Субрамани Д.Б., Бесмер Д., Нат С., Тиндер Т.Л., Баджадж Э., Шанмугам К., Ли Ю.И., Хван С.И., Гендлер С.Дж., Мукерджи П. (март 2011 г.). «MUC1 повышает инвазивность клеток рака поджелудочной железы, индуцируя эпителиально-мезенхимальный переход». Онкоген . 30 (12): 1449–1459. дои : 10.1038/onc.2010.526. ПМК 3063863 . ПМИД  21102519. 
32. Нат Перник. «Окраски - Антиген эпителиальной мембраны (EMA)». Очерки патологии .Тема завершена: 1 мая 2012 г. Отредактирована: 18 сентября 2019 г.
33. Купер К; Леонг AS-Y; Леонг JW-M (2003). Руководство по диагностическим антителам для иммуногистологии . Лондон: Гринвичские медицинские СМИ. стр. 205–206. ISBN 978-1-84110-100-2.
34. Гайджик Н., Вестерлинд У., Кунц Х. (май 2013 г.). «Разработка синтетических противоопухолевых вакцин на основе муциновых гликопептидных антигенов». Chem Soc Rev. 42 (10): 4421–42. дои : 10.1039/c3cs35470a. ПМИД  23440054.
35. Немунайтис Дж., Беделл С., Ключер К., Во А., Уайтинг С. (2013). «Эскалация дозы ONT-10, терапевтической вакцины MUC1, на этапе 1, у пациентов с поздними стадиями рака». Журнал иммунотерапии рака . 1 (Приложение 1): P240. дои : 10.1186/2051-1426-1-S1-P240 . ISSN  2051-1426. ПМК 3990302 . 

дальнейшее чтение

• Петерсон Дж.А., Скаллан К.Д., Сериани Р.Л., Хамош М. (2002). «Структурные и функциональные аспекты трех основных гликопротеинов мембраны жировых шариков человеческого молока». Биоактивные компоненты женского молока . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 501. стр. 179–87. дои : 10.1007/978-1-4615-1371-1_23. ISBN 978-1-4613-5521-2. ПМИД  11787681.
• Ху XF, Ян Э, Ли Дж, Син ПХ (2006). «Цитоплазматический хвост MUC1: потенциальная терапевтическая мишень для рака яичников». Эксперт преподобный Противораковый Ther . 6 (8): 1261–71. дои : 10.1586/14737140.6.8.1261. PMID  16925492. S2CID  36159399.
• Лерой X, Buisine MP, Leteurtre E и др. (2007). «[MUC1 (EMA): ключевая молекула канцерогенеза?]». Анналы патологии . 26 (4): 257–66. дои : 10.1016/S0242-6498(06)70718-0. ПМИД  17128152.
• Ли Ю, Коззи П.Дж. (2007). «MUC1 является многообещающей терапевтической мишенью для лечения рака простаты». Текущие цели в области лекарств от рака . 7 (3): 259–71. дои : 10.2174/156800907780618338. ПМИД  17504123.
• Маханта С., Фесслер С.П., Пак Дж., Бамдад К. (апрель 2008 г.). «Минимальный фрагмент MUC1 опосредует рост раковых клеток». ПЛОС ОДИН . 3 (4): е2054. Бибкод : 2008PLoSO...3.2054M. дои : 10.1371/journal.pone.0002054 . ПМК  2329594 . ПМИД  18446242.
• Хикита С.Т., Косик К.С., Клегг Д.О., Бамдад С. (октябрь 2008 г.). «MUC1 * опосредует рост плюрипотентных стволовых клеток человека». ПЛОС ОДИН . 3 (10): е3312. Бибкод : 2008PLoSO...3.3312H. дои : 10.1371/journal.pone.0003312 . ПМК  2553196 . ПМИД  18833326.
• Фесслер С.П., Воткович М.Т., Маханта С., Бамдад С. (2009). «MUC1 * является определяющим фактором устойчивости к трастузумабу (Герцептину) в клетках рака молочной железы». Лечение рака молочной железы . 118 (1): 113–24. дои : 10.1007/s10549-009-0412-3. PMID  19415485. S2CID  25176184.
• Чжан XX, Чжао Б, Дяо С, Цао Ю, Ченг RC (2015). «Экспрессия MUC1 и CD176 (антиген Томсена-Фриденрайха) при папиллярном раке щитовидной железы». Эндокр. Патол . 26 (1): 21–6. doi : 10.1007/s12022-015-9356-9. PMID  25614211. S2CID  37471701.

Внешние ссылки

• MUC1 + белок, + человек по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .