Пегаптаниб [2] натрия инъекции (торговая марка Macugen ) является антиангиогенным лекарством для лечения неоваскулярной (влажной) возрастной макулярной дегенерации (AMD). [3] Он был открыт NeXstar Pharmaceuticals (которая объединилась с Gilead Sciences в 1999 году) и лицензирован в 2000 году EyeTech Pharmaceuticals, теперь OSI Pharmaceuticals , для поздней стадии разработки и маркетинга в Соединенных Штатах. Gilead Sciences продолжает получать роялти от лицензирования лекарств. [4] За пределами США пегаптаниб продается компанией Pfizer . Одобрение было предоставлено Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в декабре 2004 года. [5]
Пегаптаниб — это пегилированный анти- васкулярный эндотелиальный фактор роста (VEGF) аптамер , одноцепочечная нуклеиновая кислота , которая специфически связывается с определенной целью. Пегаптаниб специфически связывается с изоформой 165 VEGF, белка, который играет важную роль в ангиогенезе (образовании новых кровеносных сосудов) и повышенной проницаемости (утечке из кровеносных сосудов), двух основных патологических процессах, ответственных за потерю зрения, связанную с неоваскулярной ВМД.
Пегаптаниб действует как антагонист VEGF , который при инъекции в глаз блокирует действие VEGF. Это затем уменьшает рост кровеносных сосудов, расположенных внутри глаза, и работает над контролем утечки и отека. [3]
Пегаптаниб вводится в дозе 0,3 мг один раз в шесть недель путем интравитреальной инъекции. Интравитреальная инъекция — это инъекция, которая вводится непосредственно в глаз, а точнее, в стекловидное тело или желеобразную жидкость внутри глаза. Пегаптаниб должен вводиться пациенту офтальмологом в стерильной среде. Пегаптаниб продается в виде предварительно заполненного шприца; однако шприц содержит больше рекомендуемой дозы. Поэтому специалисты по уходу за глазами должны корректировать дозу до рекомендуемого количества перед инъекцией. [3]
Пегаптаниб прошел несколько доклинических исследований с целью определения его безопасности и эффективности, прежде чем перейти к клиническим испытаниям.
Токсикологические исследования проводились на макаках-резусах , морских свинках, крысах, мышах и кроликах. [6] После введения аптамера макакам-резусам не было выявлено никаких токсических эффектов. Также было отмечено, что не было никаких изменений внутриглазного давления и не было иммунного ответа на API [ необходимо разъяснение ] . Помимо интравитреального введения пегаптаниба, также было обнаружено, что подкожный и внутривенный пути введения также были эффективны для поддержания желаемой концентрации в плазме крови. [6] У крыс пегаптаниб успешно блокировал VEGF-опосредованную сосудистую утечку почти полностью. Пролонгированное высвобождение препарата было испытано на кроликах. Было обнаружено, что при использовании микросфер поли(молочно-гликолевой) кислоты (PLGA), которые инкапсулировали препарат, минимальная частота дозирования составляла 6 недель для поддержания желаемого фармакологического эффекта. [6] Этот интервал дозирования был перенесен в клинические испытания и сохраняется по сей день.
Исследования фазы I начались в 1998 году под руководством Eyetech Pharmaceuticals. Это исследование проводилось на 15 пациентах с влажной ВМД. Дозы от 0,25 до 30 мг на глаз вводились в глаз, и пациенты наблюдались в течение трех месяцев. Результаты показали, что у 80% пациентов наблюдалась стабилизация или улучшение, а у 26,7% наблюдалось улучшение без признаков токсичности. [6]
После успеха исследования фазы I компания Eyetech завершила исследование фазы II, сосредоточившись на множественных инъекциях. В этом исследовании 21 пациенту с субфовеолярной хориоидальной неоваскуляризацией (CNV), вторичной по отношению к AMD, были сделаны множественные интравитреальные инъекции. Из-за наличия субфовеолярной CNV некоторым пациентам была назначена вторичная терапия — фотодинамическая терапия (PDT) для этого состояния. Результаты показали, что у 87,5% пациентов, получавших только пегаптаниб, зрение стабилизировалось или улучшилось. У пациентов, получавших только PDT, только у 50,5% наблюдалось небольшое улучшение. Однако, когда две терапии применялись вместе, уровень улучшения достигал 60% или лучше. [6]
После успеха испытаний фазы I и фазы II FDA предоставило статус ускоренного отслеживания для клинических испытаний фазы III. [6] В этих испытаниях пегаптаниб изучался в двух идентичных контролируемых двойных слепых рандомизированных клинических исследованиях, которые длились примерно два года каждое. Для этого исследования примерно 1200 пациентов с неоваскулярной («влажной») возрастной макулярной дегенерацией были случайным образом распределены по группам для получения либо плацебо -терапии, либо назначенных 0,3 мг, 1 мг или 3 мг пегаптаниба, вводимых интравитреально каждые 6 недель. Из 1200 пациентов, включенных в исследование, примерно 892 получили различные дозы пегаптаниба и примерно 298 получили инъекцию плацебо. В конце первого года пациенты, продолжавшие исследование, были повторно рандомизированы на второй год. [5]
Первичной конечной точкой эффективности исследования была обозначена доля пациентов, у которых за 54 недели оценки острота зрения снизилась менее чем на 15 букв по сравнению с исходным уровнем. [5]
Результаты первого года продемонстрировали многообещающие результаты для пегаптаниба. В группах, получавших дозу 0,3 мг в первичной конечной точке эффективности, наблюдался статистически значимый результат.
Также, в среднем, пациенты, получавшие пегаптаниб 0,3 мг, а также пациенты, получавшие плацебо, продолжали испытывать потерю зрения. Однако скорость снижения зрения была значительно ниже, чем у пациентов, получавших плацебо. [5]
Более того, было также установлено, что второй год лечения был менее эффективным, чем первый год. Результаты первичной конечной точки эффективности:
Пегаптаниб (пегаптаниб натрия для инъекций) был одобрен в: США (2004) [7] Европе (2005) [3] Бразилии (2005) [7] Канаде (2006) [6]
Ожидается: Австралия (подана в 2006 г.)
Распространенные побочные эффекты пегаптаниба включают: [3]
Средняя стоимость пегаптаниба составляла приблизительно 5300 долларов за 5 шприцев в США. В 2004 году, когда пегаптаниб был одобрен, он был новым препаратом в своей целевой области и лечении ВМД. Однако последние крупные продажи на рынке произошли в 2010 году. Вскоре после этого, в 2011 году, продажи начали снижаться из-за разработки и продажи более эффективного лечения, ранибизумаба (моноклональное антитело, Novartis) [8] и использования не по назначению более дешевого бевацизумаба . [9]