Анализ пар молекулярных пар

Анализ парных молекулярных пар ( MMPA ) — это метод в хемоинформатике , который сравнивает свойства двух молекул, которые отличаются только одним химическим превращением, таким как замена атома водорода на атом хлора. Такие пары соединений известны как пары парных молекул (MMP). Поскольку структурное различие между двумя молекулами невелико, любое экспериментально наблюдаемое изменение физического или биологического свойства между парой парных молекул может быть легко интерпретировано. Термин был впервые введен Кенни и Садовски в книге « Хемоинформатика в открытии лекарств» . ^[1]

Введение

MMP можно определить как пару молекул, которые отличаются только незначительным изменением в одной точке (см. рис. 1). Совпадающие молекулярные пары (MMP) широко используются в медицинской химии для изучения изменений свойств соединений, включая биологическую активность , токсичность, опасность для окружающей среды и многое другое, что связано с четко определенными структурными модификациями. Изменения в одной точке в парах молекул называются химическим превращением или молекулярным превращением. Каждая молекулярная пара связана с определенным превращением. Примером превращения является замена одной функциональной группы другой. Более конкретно, молекулярное превращение можно определить как замену молекулярного фрагмента, имеющего одну, две или три точки присоединения, другим фрагментом. Полезное молекулярное превращение в определенном контексте называется «значимым» превращением. Например, превращение может систематически уменьшать или увеличивать желаемое свойство химических соединений. Преобразования, которые влияют на определенное свойство/активность в статистически значимом смысле, называются значимыми превращениями. Преобразование считается значимым, если оно увеличивает значение свойства «чаще», чем уменьшает его, или наоборот. Таким образом, распределение увеличивающихся и уменьшающихся пар должно существенно отличаться от биномиального («без эффекта») распределения с определенным p-значением (обычно 0,05).

Рис. 1: Примеры ММП (различия выделены оранжевым):

Значимость анализа на основе ММП

Анализ на основе ММП является привлекательным методом для вычислительного анализа, поскольку он может быть сгенерирован алгоритмически и позволяет связывать определенные структурные модификации на уровне пар соединений с изменениями химических свойств, включая биологическую активность. ^{[2] [3] [4]}

Интерпретируемые модели QSAR

MMPA весьма полезен в области исследований моделирования количественной связи структура-активность (QSAR). Одной из проблем моделей QSAR является то, что их трудно интерпретировать химически значимым образом. Хотя может быть довольно легко интерпретировать простые модели линейной регрессии, самые мощные алгоритмы, такие как нейронные сети , машина опорных векторов , похожи на «черные ящики», которые предоставляют прогнозы, которые не могут быть легко интерпретированы. ^[5] Эта проблема подрывает применимость модели QSAR в оказании помощи химику-медику в принятии решения. Если соединение, как прогнозируется, будет активным против какого-либо микроорганизма, каковы движущие факторы его активности? Или если оно, как прогнозируется, будет неактивным, как его активность можно модулировать? Природа черного ящика модели QSAR не позволяет ей решать эти важные вопросы. Использование предсказанных ММП позволяет интерпретировать модели и определять, какие ММП были изучены моделью. ^[6] ММП, которые не были воспроизведены моделью, могли соответствовать экспериментальным ошибкам или недостаткам модели (неподходящие дескрипторы, слишком мало данных и т. д.). ^{[ необходима ссылка ]}

Анализ ММП (парных молекулярных пар) может быть очень полезен для понимания механизма действия. Медицинский химик может быть особенно заинтересован в «обрыве активности». Обрыв активности — это незначительная структурная модификация, которая значительно изменяет целевую активность. ^{[ необходима цитата ]}

Активность Клифф

Обрывы активности представляют собой пары или группы соединений, которые очень похожи по структуре, но имеют большую разницу в эффективности по отношению к одной и той же цели. ^[7] Обрывы активности получили большое внимание в вычислительной химии и разработке лекарств, поскольку они представляют собой разрыв в соотношении структура-активность (SAR). ^[7] Этот разрыв также указывает на высокое информационное содержание SAR, поскольку небольшие химические изменения в наборе подобных соединений приводят к большим изменениям в активности. Оценка обрывов активности требует тщательного рассмотрения критериев сходства и разницы в эффективности. ^{[8] [9] [10]}

Типы анализа на основе ММП

Анализы сопоставляемых молекулярных пар (MMPA) можно разделить на два типа: контролируемый и неконтролируемый MMPA.

Контролируемый ММПА

В контролируемом MMPA химические превращения определяются заранее, затем в наборе данных находятся соответствующие парные соединения, и для каждого превращения вычисляется изменение конечной точки. ^{[ необходима ссылка ]}

Неконтролируемый MMPA

Также известны как автоматизированные MMPA. Алгоритм машинного обучения используется для поиска всех возможных пар соответствия в наборе данных в соответствии с набором предопределенных правил. Это приводит к гораздо большему количеству пар соответствия и уникальных преобразований, которые обычно фильтруются в процессе для выявления тех преобразований, которые соответствуют статистически значимым изменениям в целевом свойстве с разумным количеством пар соответствия. ^{[ необходима цитата ]}

Совпадающие молекулярные ряды

Здесь вместо того, чтобы рассматривать пару молекул, которые отличаются только в одной точке, рассматривается серия из более чем 2 молекул, отличающихся в одной точке. Концепция соответствующих молекулярных серий была введена Вауэром и Баджоратом. ^[11] Утверждается, что более длинные соответствующие серии с большей вероятностью продемонстрируют предпочтительную молекулярную трансформацию, в то время как соответствующие пары демонстрируют лишь небольшое предпочтение. ^[12]

Ограничения

Применение MMPA в больших химических базах данных для оптимизации лигандной активности проблематично, поскольку одно и то же структурное преобразование может увеличить или уменьшить или не повлиять на активность различных соединений в наборе данных. Выбор практически значимого преобразования из набора данных молекул является сложной проблемой в MMPA. Более того, эффект конкретного молекулярного преобразования может существенно зависеть от химического контекста преобразований. ^{[13] [14]}

Помимо этого, MMPA может накладывать некоторые ограничения с точки зрения вычислительных ресурсов, особенно при работе с базами данных соединений с большим количеством разрываемых связей. Кроме того, большее количество атомов в переменной части молекулы также приводит к проблемам комбинаторного взрыва. Чтобы справиться с этим, количество разрываемых связей и количество атомов в переменной части можно использовать для предварительной фильтрации базы данных.

Ссылки

1. Кенни, Питер В.; Садовски, Йенс (2005). «Глава 11: Модификация структуры в химических базах данных». В Oprea, Tudor I. (ред.). Хемоинформатика в разработке лекарств . Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. стр. 271–285.
2. Гриффен, Эд; Лич, Эндрю Г.; Робб, Грэм Р.; Уорнер, Дэниел Дж. (2011). «Сопоставленные молекулярные пары как инструмент медицинской химии». J. Med. Chem. 54 (22): 7739–50. doi :10.1021/jm200452d. PMID  21936582.
3. Вассерманн, AM; Димова, D.; Айер П; и др. (2012). «Достижения в вычислительной медицинской химии: анализ парных молекулярных соединений». Drug Development Research . 73 (8): 518–527. doi :10.1002/ddr.21045. S2CID  82321850.
4. Доссеттер, Александр Г.; Гриффен, Эдвард Дж.; Лич, Эндрю Г. (2013). «Анализ парных молекулярных соединений при открытии лекарств». Drug Discovery Today . 18 (15–16): 724–731. doi :10.1016/j.drudis.2013.03.003. PMID  23557664.
5. Камминг, Дж. и др. (2013). «Химическое предсказательное моделирование для улучшения качества соединений». Nature Reviews Drug Discovery . 12 (12): 948–962. doi : 10.1038/nrd4128 . PMID  24287782. S2CID  6218976.
6. Сушко, Юрий; Новотарский, Сергей; Кёрнер, Роберт; Фогт, Иоахим; Абдельазиз, Ахмед; Тетко, Игорь В (2014-12-11). "Предсказание-управляемых согласованных молекулярных пар для интерпретации QSAR и помощи в процессе молекулярной оптимизации". Журнал химинформатики . 6 (1): 48. doi : 10.1186/s13321-014-0048-0 . PMC 4272757. PMID  25544551 . 
7. Stumpfe, Dagmar; Hu, Huabin; Bajorath, Jürgen (2019-09-10). «Развивающаяся концепция обрывов активности». ACS Omega . 4 (11): 14360–14368. doi :10.1021/acsomega.9b02221. ISSN  2470-1343. PMC 6740043. PMID 31528788  . 
8. Stumpfe D, Bajorat J: Исследование обрывов активности в медицинской химии. J Med Chem. 2012; 55(7): 2932–2942 PMID  22236250
9. Stumpfe D, Hu Y, Dimova D и др.: Недавний прогресс в понимании обрывов активности и их пользы в медицинской химии. J Med Chem. 2014; 57(1): 18–28. PMID  23981118
10. Hu Y, Stumpfe D, Bajorath J: Развитие концепции обрыва активности [v1; статус ссылки: проиндексировано, http://f1000r.es/1wf]. F1000Res. 2013; 2: 199. doi :10.12688/f1000research.2-199.v1
11. Wawer, Mathias; Bajorat, Jürgen (2011). «Локальные структурные изменения, глобальные представления данных: графическое отслеживание связи подструктуры и активности». J. Med. Chem. 54 (8): 2944–2951. doi :10.1021/jm200026b. PMID  21443196.
12. О'Бойл, Ноэль М.; Бострём, Йонас; Сэйл, Роджер А.; Гилл, Адриан (2014). «Использование сопоставленных молекулярных рядов в качестве предиктивного инструмента для оптимизации биологической активности». J. Med. Chem. 57 (6): 2704–2713. doi :10.1021/jm500022q. PMC 3968889 . PMID  24601597.  
13. Warner, DJ; Bridgland-Taylor, MH; Sefton, CE; Wood, DJ (2012). «Проспективное предсказание антицелевой активности с помощью анализа соответствующих молекулярных пар». Mol. Inform . 31 (5): 365–368. doi :10.1002/minf.201200020. PMID  27477265. S2CID  5430494.
14. Хайдук, П. Дж.; Зауэр, Д. Р. (2008). «Статистический анализ влияния общих химических заместителей на эффективность лиганда». J. Med. Chem. 51 (3): 553–64. doi :10.1021/jm070838y. PMID  18173228.