stringtranslate.com

Микровезикула

Просвечивающая электронная микрофотография микровезикул, окрашенных цитратом свинца. Черная полоса – 100 нанометров.

Микровезикулы ( эктосомы или микрочастицы ) представляют собой тип внеклеточных пузырьков (ВВ), которые высвобождаются из клеточной мембраны . [1] У многоклеточных организмов микровезикулы и другие ЭВ обнаруживаются как в тканях (в интерстициальном пространстве между клетками), так и во многих типах жидкостей организма. [2] Ограниченные фосфолипидным бислоем, [3] [4] микровезикулы могут быть размером от самых маленьких ЭВ (30 нм в диаметре) или до 1000 нм. Считается, что в среднем они крупнее, чем внутриклеточно генерируемые ЭВ, известные как экзосомы . Микровезикулы играют роль в межклеточной коммуникации и могут транспортировать между клетками такие молекулы, как мРНК , микроРНК и белки. [5]

Хотя первоначально микровезикулы считались клеточным мусором, они могут отражать антигенное содержимое клетки-источника и играть роль в передаче сигналов клетки . Как и другие ЭВ, они участвуют в многочисленных физиологических процессах, включая противоопухолевые эффекты, подавление опухолевого иммунитета, метастазирование, взаимодействие опухоли и стромы, ангиогенез и регенерацию тканей. [6] [7] [8] [9] Микровезикулы также могут удалять из клетки неправильно свернутые белки, цитотоксические агенты и метаболические отходы. Изменения уровня микровезикул могут указывать на заболевания, включая рак. [10] [11]

Формирование и содержание

Различные клетки могут выделять микровезикулы из плазматической мембраны. Источниками микровезикул являются мегакариоциты , тромбоциты , моноциты , нейтрофилы , опухолевые клетки и плацента .

Тромбоциты играют важную роль в поддержании гемостаза: они способствуют росту тромбов и, таким образом, предотвращают потерю крови. Более того, они усиливают иммунный ответ, поскольку экспрессируют молекулу CD154 ( CD40L ). Тромбоциты активируются при воспалении, инфекции или травме, и после их активации из тромбоцитов высвобождаются микровезикулы, содержащие CD154. CD154 является важной молекулой в развитии Т-клеточно-зависимого гуморального иммунного ответа. Мыши с нокаутом CD154 неспособны вырабатывать IgG , IgE или IgA в ответ на антигены . Микровезикулы также могут переносить прионы и молекулы CD41 и CXCR4. [12]

Эндотелиальные микрочастицы

Эндотелиальные микрочастицы представляют собой небольшие пузырьки , которые высвобождаются из эндотелиальных клеток и циркулируют в крови . [13]

Микрочастица состоит из плазматической мембраны , окружающей небольшое количество цитозоля . Мембрана эндотелиальной микрочастицы содержит рецепторы и другие молекулы клеточной поверхности , которые позволяют идентифицировать эндотелиальное происхождение микрочастицы и позволяют отличить ее от микрочастиц других клеток, таких как тромбоциты .

Хотя циркулирующие эндотелиальные микрочастицы можно обнаружить в крови нормальных людей, повышенное количество циркулирующих эндотелиальных микрочастиц было выявлено у лиц с определенными заболеваниями , включая гипертонию и сердечно-сосудистые заболевания [14] , преэклампсию [15] и различные формы васкулита. . Было показано, что эндотелиальные микрочастицы при некоторых из этих болезненных состояний содержат массивы молекул клеточной поверхности, отражающие состояние эндотелиальной дисфункции . Следовательно, эндотелиальные микрочастицы могут быть полезны в качестве индикатора или индекса функционального состояния эндотелия при заболевании и потенциально могут играть ключевую роль в патогенезе некоторых заболеваний, включая ревматоидный артрит . [16]

Было обнаружено, что эндотелиальные микрочастицы предотвращают апоптоз в клетках-реципиентах, ингибируя путь p38 посредством инактивации митоген-активируемой протеинкиназы (MKP)-1. Поглощение эндотелиальных микрочастиц зависит от рецептора аннексина I/фосфатидилсерина. [17]

Микрочастицы происходят из многих других типов клеток. [18]

Процесс формирования

Процесс образования экзосом. 1. Клетка подвергается эндоцитозу с образованием эндоцитарных пузырьков. 2. Эндоцитарные везикулы сливаются, образуя раннюю эндосому. 3. Эндоцитарные цистерны созревают в экзоцитарные мультивезикулярные тельца, в ходе которых из мембранных инвагинаций формируются экзосомы. 4.Мультивезикулярное тельце сливается с плазматической мембраной, высвобождая экзосомы во внеклеточное пространство.

Микровезикулы и экзосомы образуются и высвобождаются двумя несколько разными механизмами. Эти процессы приводят к высвобождению межклеточных сигнальных везикул. Микровезикулы представляют собой небольшие частицы, происходящие из плазматической мембраны , которые высвобождаются во внеклеточную среду в результате отпочкования и деления плазматической мембраны. Этот процесс почкования включает в себя множество сигнальных путей, включая повышение внутриклеточного кальция и реорганизацию структурного каркаса клетки. В формировании и высвобождении микровезикул участвуют сократительные механизмы, которые сближают противоположные мембраны перед тем, как оторвать мембранное соединение и выпустить везикулу во внеклеточное пространство. [19] [20] [21]

Почкование микровезикул происходит в уникальных местах клеточной мембраны, которые обогащены специфическими липидами и белками, отражающими их клеточное происхождение. В этих местах белки , липиды и нуклеиновые кислоты избирательно включаются в микровезикулы и высвобождаются в окружающую среду. [20]

Экзосомы представляют собой покрытые мембраной везикулы, образующиеся внутриклеточно и имеющие размер менее 100 нм. В отличие от микровезикул, которые образуются в процессе отпочкования мембран или экзоцитоза , экзосомы первоначально образуются путем эндоцитоза . Экзосомы образуются путем инвагинации внутри клетки с образованием внутриклеточного пузырька, называемого эндосомой , или эндоцитарного пузырька. В общем, экзосомы образуются путем разделения груза (например, липидов, белков и нуклеиновых кислот) внутри эндосомы. После формирования эндосома объединяется со структурой, известной как мультивезикулярное тельце (MVB). MVB, содержащий сегрегированные эндосомы, в конечном итоге сливается с плазматической мембраной, что приводит к экзоцитозу экзосом. [21] [22]

После образования как микровезикулы, так и экзосомы (совместно называемые внеклеточными везикулами) циркулируют во внеклеточном пространстве вблизи места высвобождения, где они могут быть поглощены другими клетками или постепенно разрушаться. Кроме того, некоторые везикулы мигрируют на значительные расстояния путем диффузии, в конечном итоге появляясь в биологических жидкостях, таких как спинномозговая жидкость , кровь и моча . [21]

Механизм линьки

Существует три механизма, которые приводят к высвобождению везикул во внеклеточное пространство. Первым из этих механизмов является экзоцитоз из мультивезикулярных телец и образование экзосом. Другой механизм – отпочкование микровезикул непосредственно из плазматической мембраны. И последнее – это гибель клеток, приводящая к апоптозу . Это все энергозатратные процессы.

В физиологических условиях плазматическая мембрана клеток имеет асимметричное распределение фосфолипидов . аминофосфолипиды, фосфатидилсерин и фосфатидилэтаноламин специфически секвестрируются во внутреннем листке мембраны. Трансбислойное распределение липидов находится под контролем трех фосфолипидных насосов: насоса, направленного внутрь, или флиппазы ; насос, направленный наружу, или флоппаза ; и липидная скрамблаза , ответственная за неспецифическое перераспределение липидов через мембрану.

После клеточной стимуляции, включая апоптоз, последующее увеличение цитозольного Ca 2+ способствует потере фосфолипидной асимметрии плазматической мембраны, последующему воздействию фосфатидилсерина и временному фосфолипидному дисбалансу между внешним листком за счет внутреннего листка, что приводит к отпочковыванию плазматическая мембрана и высвобождение микровезикул. [23]

Молекулярное содержание

Содержание липидов и белков в микровезикулах анализировали с помощью различных биохимических методов. Микровезикулы представляют собой спектр закрытых молекул, заключенных внутри везикул и их плазматических мембран. Как молекулярный рисунок мембраны, так и внутреннее содержимое пузырька зависят от клеточного происхождения и молекулярных процессов, запускающих их образование. Поскольку микровезикулы не являются интактными клетками, они не содержат митохондрий , аппарата Гольджи , эндоплазматического ретикулума или ядра со связанной с ним ДНК. [22] [24]

Мембраны микровезикул состоят в основном из мембранных липидов и мембранных белков . Независимо от типа клеток происхождения почти все микровезикулы содержат белки, участвующие в мембранном транспорте и слиянии. Они окружены фосфолипидным бислоем, состоящим из нескольких различных липидных молекул. Содержание белка в каждом микровезикуле отражает происхождение клетки, из которой он вышел. Например, те, которые высвобождаются из антигенпрезентирующих клеток (АПК), таких как В-клетки и дендритные клетки , обогащены белками, необходимыми для адаптивного иммунитета , тогда как микровезикулы, высвобождаемые из опухолей, содержат проапоптотические молекулы и онкогенные рецепторы (например, EGFR). [22]

Помимо белков, специфичных для типа клеток происхождения, некоторые белки являются общими для большинства микровезикул. Например, почти все они содержат цитоплазматические белки тубулин, актин и актин-связывающие белки, а также многие белки, участвующие в передаче сигналов, клеточной структуре и подвижности, а также транскрипции. Большинство микровезикул содержат так называемые «белки теплового шока» hsp70 и hsp90 , которые могут облегчать взаимодействие с клетками иммунной системы. Наконец, белки тетраспанин , включая CD9 , CD37 , CD63 и CD81, являются одним из наиболее распространенных семейств белков, обнаруженных в мембранах микровезикул. [22] [24] [25] [26] Многие из этих белков могут участвовать в сортировке и отборе специфических грузов для загрузки в просвет микровезикулы или ее мембрану. [27]

Помимо липидов и белков, микровезикулы обогащены нуклеиновыми кислотами (например, информационной РНК ( мРНК ) и микроРНК ( миРНК )). Идентификация молекул РНК в микровезикулах подтверждает гипотезу о том, что они являются биологическим средством переноса нуклеиновых кислот и впоследствии модулируют синтез белка клетки-мишени. Информационная РНК, транспортируемая из одной клетки в другую через микровезикулы, может транслироваться в белки, придавая новую функцию клетке-мишени. Открытие того, что микровезикулы могут переносить специфические мРНК и микроРНК, предполагает, что это может быть новым механизмом генетического обмена между клетками. [26] [28] Экзосомы, продуцируемые клетками, подвергшимися окислительному стрессу, могут передавать защитные сигналы, снижая окислительный стресс в клетках-реципиентах, процесс, который, как предполагается, зависит от переноса экзосомальной РНК. [29] Эти РНК специально нацелены на микровезикулы, в некоторых случаях содержащие обнаруживаемые уровни РНК, которые не обнаруживаются в значительных количествах в донорской клетке. [26]

Поскольку специфические белки, мРНК и микроРНК в микровезикулах сильно различаются, вполне вероятно, что эти молекулы специфически упаковываются в везикулы с использованием механизма активной сортировки. На данный момент неясно, какие именно механизмы участвуют в упаковке растворимых белков и нуклеиновых кислот в микровезикулы. [20] [30]

Роль в клетках-мишенях

После высвобождения из исходной клетки микровезикулы специфически взаимодействуют с распознаваемыми ими клетками путем связывания со специфичными для клеточного типа мембраносвязанными рецепторами. Поскольку микровезикулы содержат множество поверхностных молекул, они обеспечивают механизм взаимодействия с различными клеточными рецепторами и обмена материалом между клетками. Это взаимодействие в конечном итоге приводит к слиянию с клеткой-мишенью и высвобождению компонентов везикул, тем самым перенося биоактивные молекулы, липиды, генетический материал и белки. Перенос компонентов микровезикул включает специфические мРНК и белки, способствующие протеомным свойствам клеток-мишеней. [26] микровезикулы также могут переносить микроРНК, которые, как известно, регулируют экспрессию генов путем изменения оборота мРНК. [20] [21] [24] [31]

Механизмы сигнализации

Деградация

В некоторых случаях деградация микровезикул необходима для высвобождения сигнальных молекул . Во время производства микровезикул клетка может концентрировать и сортировать сигнальные молекулы, которые высвобождаются во внеклеточное пространство при деградации микровезикул. Микровезикулы дендритных клеток, макрофагов и микроглии содержат провоспалительные цитокины , а нейроны и эндотелиальные клетки высвобождают факторы роста, используя этот механизм высвобождения. [21]

Слияние

Белки на поверхности микровезикулы будут взаимодействовать со специфическими молекулами, такими как интегрин , на поверхности клетки-мишени. При связывании микровезикула может сливаться с плазматической мембраной. В результате происходит доставка нуклеотидов и растворимых белков в цитозоль клетки-мишени, а также интеграция липидов и мембранных белков в ее плазматическую мембрану. [3]

Интернализация

Микровезикулы могут подвергаться эндоцитозу после связывания со своими мишенями, что позволяет осуществить дополнительные этапы регуляции со стороны клетки-мишени. Микровезикула может сливаться, интегрируя липиды и мембранные белки в эндосому, одновременно высвобождая ее содержимое в цитоплазму. Альтернативно, эндосома может созреть в лизосому, вызывая деградацию микровезикулы и ее содержимого, и в этом случае сигнал игнорируется. [3]

Трансцитоз

После интернализации микровезикулы посредством эндоцитоза эндосома может перемещаться по клетке и сливаться с плазматической мембраной (процесс, называемый трансцитозом) . Это приводит к выбросу микровезикулы обратно во внеклеточное пространство или может привести к транспортировке микровезикулы в соседнюю клетку. [3] Этот механизм может объяснить способность микровезикул преодолевать биологические барьеры, такие как гематоэнцефалический барьер , перемещаясь от клетки к клетке. [32]

Контактно-зависимая сигнализация

При этой форме передачи сигнала микровезикула не сливается с плазматической мембраной и не поглощается клеткой-мишенью. Подобно другим механизмам передачи сигналов, микровезикула имеет на своей поверхности молекулы, которые будут специфически взаимодействовать с клеткой-мишенью. Однако существуют дополнительные поверхностные молекулы, которые могут взаимодействовать с молекулами рецепторов, которые будут взаимодействовать с различными сигнальными путями. [21] Этот механизм действия может быть использован в таких процессах, как презентация антигена, когда молекулы MHC на поверхности микровезикулы могут стимулировать иммунный ответ. [27] Альтернативно, на поверхности микровезикул могут быть молекулы, которые могут рекрутировать другие белки для формирования внеклеточных белковых комплексов, которые могут участвовать в передаче сигналов клеткам-мишеням. [21]

Актуальность при заболевании

Рак

Продвижение агрессивных фенотипов опухолей

Онкогенный рецептор ECGFvIII, локализованный в определенном типе агрессивной опухоли глиомы , может передаваться в неагрессивную популяцию опухолевых клеток через микровезикулы. После переноса онкогенного белка клетки-реципиенты трансформируются и демонстрируют характерные изменения уровня экспрессии генов-мишеней. Возможно, что перенос других мутантных онкогенов, таких как HER2 , может быть общим механизмом, с помощью которого злокачественные клетки вызывают рост рака в отдаленных участках. [20] [31] Микровезикулы из нераковых клеток могут сигнализировать раковым клеткам о том, что они должны стать более агрессивными. При воздействии микровезикул опухолеассоциированных макрофагов клетки рака молочной железы становятся более инвазивными in vitro . [33]

Стимулирование ангиогенеза

Ангиогенез , который необходим для выживания и роста опухоли, происходит, когда эндотелиальные клетки пролиферируют, создавая матрицу кровеносных сосудов, которые проникают в опухоль, поставляя питательные вещества и кислород, необходимые для роста опухоли. В ряде сообщений показано, что опухолеассоциированные микровезикулы высвобождают проангиогенные факторы, которые способствуют пролиферации эндотелиальных клеток, ангиогенезу и росту опухоли. Микровезикулы, выделяемые опухолевыми клетками и поглощаемые эндотелиальными клетками, также способствуют ангиогенному эффекту за счет переноса специфических мРНК и микроРНК. [21]

Участие в борьбе с множественной лекарственной устойчивостью

Когда противораковые препараты, такие как доксорубицин, накапливаются в микровезикулах, клеточные уровни препарата снижаются. В конечном итоге это может способствовать развитию лекарственной устойчивости. Подобные процессы были продемонстрированы в микровезикулах, высвобождаемых из нечувствительных к цисплатину раковых клеток. Везикулы этих опухолей содержали почти в три раза больше цисплатина, чем те, которые высвобождались из чувствительных к цисплатину клеток. Например, опухолевые клетки могут накапливать лекарства в микровезикулы. Впоследствии микровезикулы, содержащие лекарство, высвобождаются из клетки во внеклеточную среду, тем самым обеспечивая устойчивость к химиотерапевтическим агентам и приводя к значительному увеличению роста опухоли, выживаемости и метастазированию . [20] [34]

Вмешательство в противоопухолевый иммунитет

Микровезикулы из различных типов опухолей могут экспрессировать специфические молекулы клеточной поверхности (например, FasL или CD95), которые индуцируют апоптоз Т-клеток и снижают эффективность других иммунных клеток. микровезикулы, высвобождаемые из клеток лимфобластомы, экспрессируют иммуносупрессорный белок латентный мембранный белок-1 (LMP1), который ингибирует пролиферацию Т-клеток и предотвращает удаление циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК). Как следствие, опухолевые клетки могут отключать Т-клеточные реакции или полностью уничтожать противоопухолевые иммунные клетки, высвобождая микровезикулы. [20] совместное использование микровезикул и 5-ФУ приводило к усилению химиочувствительности клеток плоскоклеточного рака в большей степени, чем использование только 5-ФУ или микровезикул [35]

Влияние на метастазы опухоли

Деградация внеклеточного матрикса является критическим шагом в стимулировании роста опухоли и метастазировании. Микровезикулы, полученные из опухоли, часто содержат ферменты, разрушающие белки, в том числе матриксную металлопротеиназу 2 ( MMP-2 ), MMP-9 и активатор плазминогена урокиназного типа ( uPA ). Высвобождая эти протеазы, опухолевые клетки могут разрушать внеклеточный матрикс и проникать в окружающие ткани. Аналогичным образом, ингибирование MMP-2, MMP-9 и uPA предотвращает содействие метастазированию опухоли микровезикулами. Расщепление матрикса также может способствовать ангиогенезу, который важен для роста опухоли и индуцируется горизонтальным переносом РНК из микровезикул. [20]

Клеточное происхождение микровезикул

Высвобождение микровезикул было показано из эндотелиальных клеток, гладкомышечных клеток сосудов , тромбоцитов , лейкоцитов (например, лейкоцитов и лимфоцитов ) и эритроцитов . Хотя некоторые из этих популяций микровезикул встречаются в крови здоровых людей и пациентов, при различных болезненных состояниях наблюдаются очевидные изменения в количестве, клеточном происхождении и составе. [36] [37] Стало ясно, что микровезикулы играют важную роль в регуляции клеточных процессов, которые приводят к патогенезу заболеваний. Более того, поскольку микровезикулы высвобождаются после апоптоза или активации клеток, они могут индуцировать или усиливать болезненные процессы. Некоторые из воспалительных и патологических состояний, в которых участвуют микровезикулы, включают сердечно-сосудистые заболевания , гипертонию , нейродегенеративные расстройства , диабет и ревматические заболевания . [21] [22]

Сердечно-сосудистые заболевания

Микровезикулы участвуют в инициировании и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний. Микрочастицы, полученные из моноцитов, усугубляют атеросклероз , модулируя воспалительные клетки. [38] Кроме того, микровезикулы могут индуцировать свертывание крови путем связывания с факторами свертывания крови или путем индукции экспрессии факторов свертывания крови в других клетках. [39] Циркулирующие микровезикулы, выделенные у кардиохирургических пациентов, оказались тромбогенными как в анализах in vitro, так и на крысах. Микровезикулы, выделенные от здоровых людей, не имели такого же эффекта и могли фактически играть роль в снижении свертываемости крови. [40] [39] Тканевой фактор , инициатор свертывания крови, обнаруживается в высоких уровнях внутри микровезикул, что указывает на их роль в свертывании крови. [41] Почечные мезангиальные клетки, подвергшиеся воздействию среды с высоким содержанием глюкозы, высвобождают микровезикулы, содержащие тканевой фактор, оказывая ангиогенное действие на эндотелиальные клетки. [42]

Воспаление

Микровезикулы содержат цитокины, которые могут вызывать воспаление множеством различных путей. [39] Эти клетки затем будут выделять больше микровезикул, которые оказывают аддитивный эффект. Это может вызвать в эту область нейтрофилы и лейкоциты , что приведет к агрегации клеток. [3] [43] Однако микровезикулы, по-видимому, также участвуют в нормальной физиологической реакции на заболевание, поскольку в результате патологии наблюдается повышенный уровень микровезикул. [39]

Неврологические расстройства

Микровезикулы, по-видимому, участвуют в ряде неврологических заболеваний. Поскольку они участвуют в многочисленных сосудистых заболеваниях и воспалениях, инсульты и рассеянный склероз, по-видимому, являются другими заболеваниями, в которых участвуют микровезикулы. Циркулирующие микровезикулы, по-видимому, имеют повышенный уровень фосфорилированных тау-белков на ранней стадии болезни Альцгеймера . Точно так же повышенный уровень CD133 является показателем эпилепсии . [44]

Клинические применения

Обнаружение рака

Связанные с опухолью микровезикулы в изобилии присутствуют в крови, моче и других жидкостях организма больных раком и, вероятно, участвуют в прогрессировании опухоли. Они предлагают уникальную возможность неинвазивного доступа к богатству биологической информации, связанной с клетками их происхождения. Количество и молекулярный состав микровезикул, выделяемых из злокачественных клеток, значительно различаются по сравнению с микровезикулами, выделяемыми из нормальных клеток. Таким образом, концентрация микровезикул плазмы с молекулярными маркерами, указывающими на болезненное состояние, может использоваться в качестве информативного биосигнатуры рака в крови. [19] Микровезикулы экспрессируют множество мембраносвязанных белков, некоторые из которых можно использовать в качестве биомаркеров опухолей. [45] Несколько опухолевых маркеров, доступных в виде белков в крови или моче, использовались для скрининга и диагностики различных типов рака. Как правило, опухолевые маркеры вырабатываются либо самой опухолью, либо организмом в ответ на наличие рака или некоторых воспалительных состояний. Если уровень онкомаркеров выше нормы, пациента обследуют более внимательно на предмет рака или других состояний. Например, CA19-9 , CA-125 и CEA использовались для диагностики злокачественных новообразований поджелудочной железы , яичников и желудочно-кишечного тракта соответственно. Однако, хотя их клиническая полезность доказана, ни один из этих опухолевых маркеров не является высокочувствительным или специфичным. Данные клинических исследований показывают, что опухолеспецифические маркеры, нанесенные на микровезикулы, полезны в качестве клинического инструмента для диагностики и мониторинга заболеваний. [46] Также продолжаются исследования с целью определить, являются ли опухолеспецифические маркеры, экспонированные на микровезикулах, прогностическим фактором терапевтического ответа. [47] [48] [49] [50]

Данные, полученные независимыми исследовательскими группами, продемонстрировали, что микровезикулы из клеток здоровых тканей или отдельные микроРНК из этих микровезикул могут быть использованы для обращения вспять многих опухолей на доклинических моделях рака и могут использоваться в сочетании с химиотерапией. [51] [52]

И наоборот, микровезикулы, полученные из опухолевой клетки, участвуют в транспорте раковых белков и доставке микроРНК в окружающие здоровые ткани. Это приводит к изменению фенотипа здоровых клеток и созданию благоприятной для опухоли среды. Микровезикулы играют важную роль в ангиогенезе опухоли и деградации матрикса из-за присутствия металлопротеаз , которые способствуют метастазированию. Они также участвуют в усилении функции регуляторных Т-лимфоцитов и в индукции апоптоза цитотоксических Т-лимфоцитов , поскольку микровезикулы, высвобождаемые из опухолевой клетки, содержат лиганд Fas и TRAIL . Они предотвращают дифференцировку моноцитов в дендритные клетки .

Опухолевые микровезикулы также несут опухолевый антиген , поэтому они могут быть инструментом для разработки противоопухолевых вакцин. Циркулирующие микроРНК и сегменты ДНК во всех жидкостях организма могут быть потенциальными маркерами для диагностики опухолей. [20]

Микровезикулы и ревматоидный артрит

Ревматоидный артрит – хроническое системное аутоиммунное заболевание, характеризующееся воспалением суставов. На ранней стадии в синовиальной жидкости имеется большое количество клеток Th17 , продуцирующих провоспалительные цитокины IL-17A, IL-17F, TNF , IL-21 и IL-22 . регуляторные Т-лимфоциты имеют ограниченную способность контролировать эти клетки. На поздней стадии степень воспаления коррелирует с количеством активированных макрофагов , которые способствуют воспалению суставов и разрушению костей и хрящей , поскольку они обладают способностью трансформироваться в остеокласты , разрушающие костную ткань. Синтез нейтрофилами активных форм кислорода , протеаз и простагландинов увеличивается. Активация тромбоцитов через коллагеновый рецептор GPVI стимулирует высвобождение микровезикул из цитоплазматических мембран тромбоцитов. Эти микрочастицы обнаруживаются на высоком уровне в синовиальной жидкости и способствуют воспалению суставов, транспортируя провоспалительный цитокин IL-1 .

Биологические маркеры болезней

Помимо выявления рака, микровезикулы можно использовать в качестве биологических маркеров для прогнозирования различных заболеваний. Многие виды неврологических заболеваний связаны с повышением уровня определенных типов циркулирующих микровезикул. Например, повышенные уровни фосфорилированных тау-белков можно использовать для диагностики пациентов на ранних стадиях болезни Альцгеймера. Дополнительно можно обнаружить повышенный уровень CD133 в микровезикулах больных эпилепсией. [44]

Механизм доставки лекарств

Циркулирующие микровезикулы могут быть полезны для доставки лекарств к очень специфическим целям. Используя электропорацию или центрифугирование для введения лекарств в микровезикулы, нацеленные на определенные клетки, можно очень эффективно нацеливать лекарство. [32] Такое нацеливание может помочь снизить необходимые дозы, а также предотвратить нецелевые побочные эффекты. Они могут нацеливать противовоспалительные препараты на определенные ткани. [43] Кроме того, циркулирующие микровезикулы могут обходить гематоэнцефалический барьер и доставлять свой груз к нейронам, не оказывая при этом влияния на мышечные клетки. Гематоэнцефалический барьер обычно представляет собой труднопреодолимое препятствие при разработке лекарств, и микровезикулы могут быть средством его преодоления. [32] Текущие исследования направлены на эффективное синтетическое создание микровезикул или их выделение из клеточных линий пациента или инженерных линий. [53]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Яньес-Мо М, Силхандер П.Р., Андреу З., Завец А.Б., Боррас Ф.Е., Бузас Э.И., Бузас К., Касаль Е., Каппелло Ф., Карвалью Х., Колас Э., Кордейру-да Силва А., Фаис С., Фалькон-Перес Х.М., Гобриал И.М., Гибель Б., Гимона М., Гранер М., Гюрсель И., Гурсель М., Хегаард Н.Х., Хендрикс А., Кирульф П., Кокубун К., Косанович М., Краль-Иглич В., Крамер-Альберс Э.М., Лайтинен С., Лессер К., Ленер Т, Лигети Е, Лине А, Липпс Г, Льоренте А, Лётваль Дж, Манчек-Кебер М, Марсилла А, Миттельбрунн М, Назаренко И, Нольте-'т Хоэн Э.Н., Найман Т.А., О'Дрисколл Л, Оливан М, Оливейра К, Паллингер Э, Дель Портильо Х.А., Ревентос Х., Ригау М., Роде Э., Саммар М., Санчес-Мадрид Ф., Сантарен Н., Шальмозер К., Остенфельд М.С., Стурфогель В., Стукель Р., Ван дер Грейн С.Г., Васконселос М.Х., Ваубен МХ, Де Вевер О (2015). «Биологические свойства внеклеточных везикул и их физиологические функции». J Экстраклеточные везикулы . 4 : 27066. doi : 10.3402/jev.v4.27066. ПМЦ  4433489 . ПМИД  25979354.
  2. ^ ван дер Пол, Э.; Боинг, АН; Гул, Эл; Ньюланд, Р. (1 января 2016 г.). «Последние разработки в номенклатуре, наличии, изоляции, обнаружении и клиническом влиянии внеклеточных везикул». Журнал тромбозов и гемостаза . 14 (1): 48–56. дои : 10.1111/jth.13190 . ПМИД  26564379.
  3. ^ abcde Камусси Дж., Дерегибус MC, Бруно С., Канталуппи В., Бьянконе Л. (ноябрь 2010 г.). «Экзосомы/микровезикулы как механизм межклеточной коммуникации». Почки Интернешнл . 78 (9): 838–48. дои : 10.1038/ki.2010.278 . ПМИД  20703216.
  4. ^ ван дер Пол, Э; Боинг, АН; Харрисон, П; Стерк, А; Ньюланд, Р. (июль 2012 г.). «Классификация, функции и клиническое значение внеклеточных везикул». Фармакологические обзоры . 64 (3): 676–705. дои :10.1124/пр.112.005983. PMID  22722893. S2CID  7764903.
  5. ^ Баладж, Л.; Лессард, Р.; Дай, Л.; Чо, Ю.Дж.; Помрой, СЛ; Брейкфилд, старшина; Ског, Дж. (2011). «Опухолевые микровезикулы содержат элементы ретротранспозонов и амплифицированные последовательности онкогенов». Природные коммуникации . 2 (2): 180. Бибкод : 2011NatCo...2..180B. дои : 10.1038/ncomms1180. ПМК 3040683 . ПМИД  21285958. 
  6. ^ Ратайчак, Дж.; Миекус, К.; Куция, М.; Чжан, Дж.; Река, Р.; Дворжак, П.; Ратайчак, МЗ (2006). «Микровезикулы, полученные из эмбриональных стволовых клеток, перепрограммируют гемопоэтические предшественники: доказательства горизонтального переноса мРНК и доставки белка». Лейкемия . 20 (5): 847–856. дои : 10.1038/sj.leu.2404132 . ПМИД  16453000.
  7. ^ Хантер, М.; Исмаил, Н.; Чжан, X.; Агуда, Б.; Ли, Э.; Ю, Л.; Сяо, Т.; Шафер, Дж.; Ли, М.; Шмиттген, Т.Д.; Нана-Синкам, ИП; Джаджура, Д.; Марш, CB (2008). Ло, Юк Минг Деннис (ред.). «Обнаружение экспрессии микроРНК в микровезикулах периферической крови человека». ПЛОС ОДИН . 3 (11): е3694. Бибкод : 2008PLoSO...3.3694H. дои : 10.1371/journal.pone.0003694 . ПМЦ 2577891 . ПМИД  19002258. 
  8. ^ Алиотта, Дж.; Перейра, М.; Джонсон, К.; Де Пас, Н.; Дунер, М.; Пуэнте, Н.; Аяла, К.; Бриллиант, К.; Берз, Д.; Ли, Д.; Рамратнам, Б.; Макмиллан, Пенсильвания; Хиксон, округ Колумбия; Йосич, Д.; Кезенберри, Пи Джей (2010). «Вход микровезикул в клетки костного мозга опосредует тканеспецифические изменения мРНК путем прямой доставки мРНК и индукции транскрипции». Экспериментальная гематология . 38 (3): 233–245. doi :10.1016/j.exphem.2010.01.002. ПМЦ 2829939 . ПМИД  20079801. 
  9. ^ Кастеллана, Д.; Зобаири, Ф.; Мартинес, MC; Панаро, Массачусетс; Митоло, В.; Фрейссине, Ж.-М.; Кунцельманн, К. (2009). «Мембранные микровезикулы как участники создания благоприятной опухолевой ниши простаты: роль активированных фибробластов и оси CX3CL1-CX3CR1». Исследования рака . 69 (3): 785–793. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-08-1946 . ПМИД  19155311.
  10. ^ Дондт, Берт; Руссо, Квентин; Де Вевер, Оливье; Хендрикс, Ан (11 июня 2016 г.). «Функция микроРНК, связанных с внеклеточными везикулами, при метастазах». Исследования клеток и тканей . 365 (3): 621–641. doi : 10.1007/s00441-016-2430-x. hdl : 1854/LU-7250365. ISSN  0302-766X. PMID  27289232. S2CID  2746182.
  11. ^ Уильямс, К.; Ройо, Ф.; Айзпуруа-Олайзола, О.; Пасос, Р.; Бунс, Дж.; Райхардт, Северная Каролина; Фалькон-Перес, ЖМ (2018). «Гликозилирование внеклеточных везикул: современные знания, инструменты и клинические перспективы». Журнал внеклеточных везикул . 7 (1): 1442985. doi :10.1080/20013078.2018.1442985. ПМК 5844028 . ПМИД  29535851. 
  12. ^ Спрэг Д.Л., Эльзи Б.Д., Крист С.А., Вальдшмидт Т.Дж., Дженсен Р.Дж., Рэтлифф Т.Л. (май 2008 г.). «Тромбоцит-опосредованная модуляция адаптивного иммунитета: уникальная доставка сигнала CD154 мембранными везикулами тромбоцитарного происхождения». Кровь . 111 (10): 5028–36. doi : 10.1182/blood-2007-06-097410. ПМК 2384131 . ПМИД  18198347. 
  13. ^ Дэвизон, Павела; Лопес, Хосе (сентябрь 2009 г.). «Микрочастицы и тромботическая болезнь». Современное мнение в гематологии . 16 (5): 334–341. дои : 10.1097/MOH.0b013e32832ea49c. PMID  19606028. S2CID  8442260.
  14. ^ Буланже, Шанталь М (март 2010 г.). «Микрочастицы, функция сосудов и гипертония». Современное мнение по нефрологии и гипертонии . 19 (2): 177–180. doi : 10.1097/MNH.0b013e32833640fd. PMID  20051854. S2CID  38211873.
  15. ^ Линг Л. (февраль 2014 г.). «Оценка эндотелиальных микрочастиц плазмы при преэклампсии». J Int Med Res . 42 (1): 42–51. дои : 10.1177/0300060513504362 . ПМИД  24319051.
  16. ^ Бойлард, Э.; и другие. (январь 2010 г.). «Тромбоциты усиливают воспаление при артрите за счет коллаген-зависимого производства микрочастиц». Наука . 327 (5965): 580–583. Бибкод : 2010Sci...327..580B. дои : 10.1126/science.1181928. ПМЦ 2927861 . ПМИД  20110505. 
  17. ^ Янсен, Феликс; Ян, Сяоянь; Хойер, Фридрих Феликс; Пол, Кэтрин; Хейерманн, Надин; Бехер, Марк Ульрих; Хусейн, Небаль Абу; Кебшулл, Мориц; Бедорф, Йорг; Франклин, Бернардо С.; Латц, Эйке; Никениг, Георг; Вернер, Никос (14 июня 2012 г.). «Поглощение эндотелиальных микрочастиц клетками-мишенями зависит от рецептора аннексина I / фосфатидилсерина и предотвращает апоптоз». Атеросклероз, тромбоз и сосудистая биология . 32 (8): 1925–1935. дои : 10.1161/ATVBAHA.112.253229 . ISSN  1079-5642. PMID  22701020. S2CID  226320.
  18. ^ Бюрнуф, Т. (октябрь 2015 г.). «Обзор роли микрочастиц/микровезикул в компонентах крови: клинически они полезны или вредны?». Трансфус Афер Науч . 53 (2): 137–45. doi :10.1016/j.transci.2015.10.010. ПМИД  26596959.
  19. ^ аб Ван Дормал, ФФ; Клейньян, А; Ди Нисио, М; Бюллер, HR; Ньюланд, Р. (2009). «Микровезикулы клеточного происхождения и рак». Нидерландский медицинский журнал . 67 (7): 266–73. ПМИД  19687520.[ мертвая ссылка ]
  20. ^ abcdefghi Муралидхаран-Чари V, Клэнси Дж.В., Седжвик А., Д'Суза-Шори С (май 2010 г.). «Микровезикулы: медиаторы внеклеточной коммуникации при прогрессировании рака». Журнал клеточной науки . 123 (Часть 10): 1603–11. дои : 10.1242/jcs.064386. ПМЦ 2864708 . ПМИД  20445011. 
  21. ^ abcdefghi Кокуччи, Эмануэле; Ракетти, Габриэлла; Мелдолези, Якопо (2009). «Выделение микровезикул: артефактов больше нет». Тенденции в клеточной биологии . 19 (2): 43–51. дои : 10.1016/j.tcb.2008.11.003. ПМИД  19144520.
  22. ^ abcde Пап, Э.; Паллинджер, Э.; Пастой, М.; Фалюс, А. (2009). «Основные особенности нового типа межклеточной коммуникации: передача информации на основе микровезикул». Исследование воспаления . 58 (1): 1–8. дои : 10.1007/s00011-008-8210-7. PMID  19132498. S2CID  23475443.
  23. ^ Хьюгель, Б.; Мартинес, MC; Кунцельманн, К.; Фрейсине, Ж.-М. (2005). «Мембранные микрочастицы: две стороны медали». Физиология . 20 : 22–27. doi :10.1152/physol.00029.2004. PMID  15653836. S2CID  20507534.
  24. ^ abc Шори, Джеффри С.; Бхатнагар, Санчита (2008). «Функция экзосом: от иммунологии опухолей к биологии патогенов». Трафик . 9 (6): 871–81. дои : 10.1111/j.1600-0854.2008.00734.x. ПМЦ 3636814 . ПМИД  18331451. 
  25. ^ Симпсон, Ричард Дж.; Йенсен, Сорен С.; Лим, Джастин МЫ (2008). «Протеомное профилирование экзосом: текущие перспективы». Протеомика . 8 (19): 4083–99. дои : 10.1002/pmic.200800109. PMID  18780348. S2CID  660825.
  26. ^ abcd Валади, Хади; Экстрем, Карин; Боссиос, Апостол; Сьёстранд, Маргарета; Ли, Джеймс Дж; Лётваль, Ян О (2007). «Перенос мРНК и микроРНК, опосредованный экзосомами, является новым механизмом генетического обмена между клетками». Природная клеточная биология . 9 (6): 654–9. дои : 10.1038/ncb1596. PMID  17486113. S2CID  8599814.
  27. ^ аб Рапосо, Г; Стурфогель, W (18 февраля 2013 г.). «Внеклеточные везикулы: экзосомы, микровезикулы и друзья». Журнал клеточной биологии . 200 (4): 373–83. дои : 10.1083/jcb.201211138. ПМЦ 3575529 . ПМИД  23420871. 
  28. ^ Левин, Альфред; Юань, Алекс; Фарбер, Эрика Л.; Рапопорт, Ана Лия; Техада, Дезире; Денискин Роман; Ахмедов, Новруз Б.; Фарбер, Дебора Б. (2009). Левин, Альфред (ред.). «Перенос микроРНК микровезикулами эмбриональных стволовых клеток». ПЛОС ОДИН . 4 (3): е4722. Бибкод : 2009PLoSO...4.4722Y. дои : 10.1371/journal.pone.0004722 . ПМЦ 2648987 . ПМИД  19266099. 
  29. ^ Элд М., Экстрём К., Валади Х., Шёстранд М., Олссон Б., Йернос М., Лётваль Дж. Экзосомы передают защитные сообщения во время окислительного стресса; Возможная роль экзосомальной челночной РНК. ПЛОС Один. 17 декабря 2010 г.;5(12):e15353.
  30. ^ Саймонс, Микаэль; Рапосо, Граса (2009). «Экзосомы – везикулярные переносчики межклеточной коммуникации». Современное мнение в области клеточной биологии . 21 (4): 575–81. doi :10.1016/j.ceb.2009.03.007. ПМИД  19442504.
  31. ^ Аб Ратайчак, Дж; Миекус, К; Куция, М; Чжан, Дж; Река, Р; Дворжак, П; Ратайчак, МЗ (2006). «Микровезикулы, полученные из эмбриональных стволовых клеток, перепрограммируют гемопоэтические предшественники: доказательства горизонтального переноса мРНК и доставки белка». Лейкемия . 20 (5): 847–56. дои : 10.1038/sj.leu.2404132 . ПМИД  16453000.
  32. ^ abc Лахал, С; Вуд, MJ (октябрь 2011 г.). «Экзосомная нанотехнология: новый сдвиг парадигмы в доставке лекарств: использование экзосомных нановезикул для системной доставки РНКи in vivo открывает новые горизонты для доставки лекарств через биологические барьеры». Биоэссе . 33 (10): 737–41. doi :10.1002/bies.201100076. PMID  21932222. S2CID  20386810.
  33. ^ Ян, М; Чен, Дж; Вс, Ф; Ю, Б; Вс, Ф; Лин, Л; Лю, Ю; Хуанг, доктор юридических наук; Сонг, Э (22 сентября 2011 г.). «Микровезикулы, секретируемые макрофагами, переносят микроРНК, усиливающие инвазию, в клетки рака молочной железы». Молекулярный рак . 10 :117. дои : 10.1186/1476-4598-10-117 . ПМК 3190352 . ПМИД  21939504. 
  34. ^ Шедден, Керби; Се, Сюэ Тао; Чандарой, Партапратим; Чанг, Ён Тэ; Розания, Густаво Р. (2003). «Изгнание малых молекул в везикулах, выделяемых раковыми клетками: связь с экспрессией генов и профилями химиочувствительности». Исследования рака . 63 (15): 4331–7. ПМИД  12907600.
  35. ^ Гада А. Абд Эль Латиф, Иман М. Абушади и Дина Сабри. Снижение экспрессии генов VEGF и циклина D1 повышает химиочувствительность клеток плоскоклеточной карциномы человека к микровезикулам, полученным из 5-фторурацила и/или мезенхимальных стволовых клеток EDJ Vol. 65, 2, стр. 1217–1228; 2019. DOI: 10.21608/EDJ.2019.72197.
  36. ^ Ньюланд, Р. (2012). Микрочастицы, полученные из тромбоцитов . Сан-Диего, Калифорния: Academic Press. стр. 453–67. ISBN 978-0123878373.
  37. ^ Ванвейк, М; Ванбавел, Э; Стерк, А; Ньюланд, Р. (2003). «Микрочастицы при сердечно-сосудистых заболеваниях». Сердечно-сосудистые исследования . 59 (2): 277–87. дои : 10.1016/S0008-6363(03)00367-5 . ПМИД  12909311.
  38. ^ Хойер, Фридрих Феликс; Гизен, Майке Кристин; Нуньес Франса, Каролина; Лютьоханн, Дитер; Никениг, Георг; Вернер, Никос (ноябрь 2012 г.). «Моноцитарные микрочастицы способствуют атерогенезу, модулируя воспалительные клетки у мышей». Журнал клеточной и молекулярной медицины . 16 (11): 2777–2788. дои : 10.1111/j.1582-4934.2012.01595.x . ПМЦ 4118246 . ПМИД  22697268. 
  39. ^ abcd Дистлер, Дж. Х.; Писецкий, Д.С.; Хубер, ЖК; Калден, младший; Гей, С; Дистлер, О. (ноябрь 2005 г.). «Микрочастицы как регуляторы воспаления: новые игроки клеточных взаимодействий при ревматических заболеваниях». Артрит и ревматизм . 52 (11): 3337–48. дои : 10.1002/арт.21350 . ПМИД  16255015.
  40. ^ Биро, Э; Стурк-Макелин, КН; Фогель, генеральный директор; Меулеман, Д.Г.; Смит, MJ; Хак, CE; Стерк, А; Ньюланд, Р. (декабрь 2003 г.). «Микрочастицы, полученные из клеток человека, способствуют образованию тромбов in vivo в зависимости от тканевого фактора». Журнал тромбозов и гемостаза . 1 (12): 2561–8. дои : 10.1046/j.1538-7836.2003.00456.x . PMID  14738565. S2CID  22275556.
  41. ^ Мюллер, Я; Клоке, А; Алекс, М; Коч, М; Лютер, Т; Моргенштерн, Э; Зизенисс, С; Залер, С; Прейсснер, К; Энгельманн, Б. (март 2003 г.). «Внутрисосудистый тканевый фактор инициирует свертывание крови через циркулирующие микровезикулы и тромбоциты» (PDF) . Журнал ФАСЭБ . 17 (3): 476–78. doi : 10.1096/fj.02-0574fje . PMID  12514112. S2CID  18415836.
  42. ^ Шай, Э; Варон, Д. (январь 2011 г.). «Развитие, дифференцировка клеток, ангиогенез - микрочастицы и их роль в ангиогенезе». Атеросклероз, тромбоз и сосудистая биология . 31 (1): 10–4. дои : 10.1161/atvbaha.109.200980 . PMID  21160063. S2CID  207728332.
  43. ^ аб Вс, Д; Чжуан, X; Сян, X; Лю, Ю; Чжан, С; Лю, С; Барнс, С; Гризл, Вт; Миллер, Д; Чжан, Х.Г. (сентябрь 2010 г.). «Новая система доставки лекарств на основе наночастиц: противовоспалительная активность куркумина усиливается при инкапсуляции в экзосомы». Молекулярная терапия . 18 (9): 1606–14. дои : 10.1038/м.2010.105. ПМЦ 2956928 . ПМИД  20571541. 
  44. ^ аб Коломбо, Э; Борджиани, Б; Вердерио, К; Фурлан, Р. (2012). «Микровезикулы: новые биомаркеры неврологических расстройств». Границы в физиологии . 3 : 63. doi : 10.3389/fphys.2012.00063 . ПМК 3315111 . ПМИД  22479250. 
  45. ^ Дондт, Берт; Геурикс, Эдвард; Талкенс, Джори; Ван Дын, Ян; Вергаувен, Гленн; Липпенс, Лиен; Мииналайнен, Илкка; Раппу, Пекка; Хейно, Юрки; Ост, Пит; Люмен, Николаас; Де Вевер, Оливье; Хендрикс, Ан (11 марта 2020 г.). «Раскрытие протеомного ландшафта внеклеточных везикул при раке предстательной железы путем фракционирования мочи по плотности». Журнал внеклеточных везикул . 9 (1): 1736935. doi : 10.1080/20013078.2020.1736935 . ПМК 7144211 . ПМИД  32284825. 
  46. ^ Дондт, Берт; Ван Дын, Ян; Вермерке, Силке; де Марко, Арио; Люмен, Николаас; Де Вевер, Оливье; Хендрикс, Ан (июнь 2018 г.). «Биомаркеры внеклеточных везикул мочи при урологическом раке: от открытия к клиническому внедрению». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 99 : 236–256. doi :10.1016/j.biocel.2018.04.009. ISSN  1357-2725. PMID  29654900. S2CID  4876604.
  47. ^ Ларкин, Саманта ET; Зейдан, Башар; Тейлор, Мэтью Дж; Бикерс, Бриджит; Аль-Рувайли, Джамал; Ауким-Хасти, Клэр; Таунсенд, Пол А. (2010). «Протеомика в открытии биомаркеров рака простаты». Экспертное обозрение по протеомике . 7 (1): 93–102. дои : 10.1586/апр.09.89. PMID  20121479. S2CID  29689761.
  48. ^ Павловски, Трейси Л.; Спецлер, Дэвид; Тиндер, Тереза; Эсмей, Паула; Конрад, Эмбер; Эллис, Фил; Кеннеди, Патрик; Тайрелл, Аннемари; и другие. (20 апреля 2010 г.). Идентификация и характеристика субпопуляции экзосом, чтобы обеспечить основу для новой платформы диагностики рака на основе экзосом. Материалы 101-го ежегодного собрания Американской ассоциации исследований рака.
  49. ^ Куслич, Кристина; Павловски, Трейси Л.; Дэн, Та; Тиндер, Тереза; Ким, Джун; Кимбро, Джефф; Спецлер, Дэвид (2010). Чувствительная биосигнатура на основе экзосом для диагностики рака простаты (PDF) . Материалы ежегодного собрания Американского общества клинической онкологии 2010 г. Архивировано из оригинала (PDF) 10 июля 2011 г.Также публикуется как Куслич, Кристина; Павловски, Трейси Л.; Дэн, Та; Тиндер, Тереза; Ким, Джун; Кимбро, Джефф; Спецлер, Дэвид (май 2010 г.). «Чувствительная биосигнатура на основе экзосом для диагностики рака простаты». Журнал клинической онкологии . 28 (15 дополнений): 4636. doi :10.1200/jco.2010.28.15_suppl.4636.[ постоянная мертвая ссылка ]
  50. ^ Куслич, Кристина; Павловски, Трейси; Кимбро, Джефф; Дэн, Та; Тиндер, Тереза; Ким, Джун; Спецлер, Дэвид (18 апреля 2010 г.). Плазменные экзосомы являются надежным биосигнатурой рака простаты. Материалы 101-го ежегодного собрания Американской ассоциации исследований рака.Также публикуется как Куслич, Кристина; Павловски, Трейси; Кимбро, Джефф; Дэн, Та; Тиндер, Тереза; Ким, Джун; Спецлер, Дэвид (2010). «Циркулирующие экзосомы являются надежным биосигнатурой рака простаты» (PDF) . Кэрис Лайф Сайенс. Архивировано из оригинала (PDF) 4 марта 2016 г. Проверено 7 ноября 2017 г.
  51. ^ Микровезикулы (MVS), полученные из стволовых клеток взрослых, для использования в терапевтическом лечении опухолевых заболеваний. PCT/EP2011/052945 Доступно в Интернете.
  52. ^ Микровезикулы, полученные из стволовых клеток печени человека, ингибируют рост гепатомы у мышей SCID путем доставки противоопухолевых микроРНК. Камюсси и др.; Стволовые клетки [2012,30] Доступно в Интернете.
  53. ^ "CORDIS | Европейская комиссия" . Архивировано из оригинала 28 марта 2008 г. Проверено 7 ноября 2017 г.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки