Ацекаинид ( N -ацетилпрокаинамид , NAPA ) — антиаритмический препарат. Химически это N -ацетилированный метаболит прокаинамида . Это антиаритмический препарат класса III, тогда как прокаинамид — антиаритмический препарат класса Ia. Он лишь частично так же активен, как прокаинамид ; при проверке уровней оба препарата должны быть включены в окончательный расчет.
В начале 1930-х годов Клод Бек проводил пионерскую операцию на сердце в больнице Лейксайд в Кливленде, штат Огайо. Во время и после операции он столкнулся с проблемами аритмии . Эти проблемы исследовал Фредерик Р. Маутц. В этих экспериментах он использовал препараты, похожие на кокаин , поскольку эти препараты легко всасывались из слизистых оболочек и, как было известно, оказывали некоторое влияние на миокард . Маутц попробовал прокаин, но его действие было недолгим из-за переваривания эстеразами . Из прокаина Маутц синтезировал прокаинамид, который не является субстратом для эстераз. Прокаинамид имеет дополнительное преимущество в том, что он активен при приеме внутрь. Прокаинамид был одобрен FDA США 2 июня 1950 года под торговой маркой Pronestyl. В 1951 году Pronestyl был выпущен на рынок фармацевтической компанией Bristol-Myers Squibb в США. Вместе с открытием прокаинамида был открыт и его метаболит ацекаинид. [3]
Прокаинамид метаболизируется в печени в ацекаинид с помощью N -ацетилтрансферазы , фермента, который генетически детерминирован. [4] N -ацетилтрансфераза — это фермент, который катализирует перенос ацетильных групп из ацетил-КоА в ариламины и ароматические амины, такие как прокаинамид. [5]
Эта реакция известна как реакция ацетилирования , которая представляет собой процесс введения ацетильной группы (что приводит к образованию ацетоксигруппы ) в соединение, а именно замену активного атома водорода ацетильной группой .
Ацекаинид является основным метаболитом антиаритмического препарата прокаинамида. Измерения прокаинамида в сыворотке могут неточно отражать полную фармакологическую активность препарата в организме. Мониторинг уровней ацекаинида вместе с прокаинамидом рекомендуется во время терапии прокаинамидом. Ацекаинид считается сопоставимым по активности с его исходным соединением; однако уровни ацекаинида будут сильно различаться. Уровни ацекаинида в сыворотке увеличиваются у пациентов, находящихся на хронической терапии прокаинамидом, особенно у пациентов с почечной недостаточностью. Среднее соотношение концентраций ацекаинида и прокаинамида в сыворотке составляет 0,8–1,2 в зависимости от генетически обусловленной тенденции быстро или медленно ацетилировать прокаинамид. Поскольку это соотношение варьируется от пациента к пациенту, измерение ацекаинида и прокаинамида в сыворотке вместе помогает достичь оптимального антиаритмического эффекта и снизить риск токсичности. [6]
Ацекаинид — это блокатор калиевых каналов, подобный антиаритмическим соединениям класса III. Эти соединения могут связываться с калиевыми каналами и задерживать реполяризацию фазы 3. Эти электрофизиологические изменения снижают чувствительность клеток к электрическим стимулам, что приводит к увеличению продолжительности потенциала действия и увеличению эффективного рефрактерного периода. Увеличивая эффективный рефрактерный период, NAPA очень полезен для подавления тахиаритмий, вызванных желудочковой аритмией re-entry . [7] Таким образом, NAPA может увеличить интервал Q - T сердечного ритма PQRST. [8]
Ацекаинид фармакологически активен как антиаритмическое средство . Он обладает электрофизиологическими эффектами антиаритмического препарата III класса и используется в качестве лекарства для увеличения интервала Q-T сердечного ритма PQRST у пациентов с сердечными аритмиями. Эквивалентный препарат прокаинамид, который является антиаритмическим препаратом Ia класса, также используется у пациентов с сердечными аритмиями. [8] Тем не менее, NAPA влияет только на интервал Q-T, в то время как прокаинамид также влияет на интервал QRS. [9] Кроме того, электрофизиологические свойства NAPA немного отличаются от свойств прокаинамида, и NAPA не полностью эффективен для подавления желудочковых аритмий, но его антиаритмические механизмы аналогичны механизмам прокаинамида. [10]
Фармакокинетические свойства ацекаинида, активного метаболита прокаинамида, изучались у здоровых людей и пациентов с кардиомиопатией у пожилых и молодых пациентов. У здоровых людей средние пиковые концентрации в плазме после перорального приема 900 и 1000 мг NAPA составляли 5,9 и 5,3 мг/л, и достигались через 2,2–2,8 часа после приема. У нескольких пациентов с кардиомиопатией средняя пиковая концентрация в плазме составляла 5,6 мг/л через 1,6 часа после приема. Биодоступность ацекаинида составляет 85%, при этом средний пик в плазме достигается через 45–90 минут. [11]
Средний кажущийся объем распределения составляет от 2,61 до 2,9 л/кг у здоровых людей и пациентов с кардиомиопатией. В устойчивом состоянии объем распределения составляет от 1,3 до 1,7 л/кг у здоровых людей, от 1,3 до 1,58 л/кг у пациентов с ишемической болезнью сердца и 1,25 л/кг у пациентов с желудочковыми аритмиями, получающих терапию ацекаином. [11]
Ацекаинид имеет объем распределения 1,5 л/кг, что меньше, чем Vd прокаинамида (2,0 л/кг). Кроме того, он связывается с белками на 10% меньше, чем прокаинамид. Из-за этого низкого объема распределения можно сделать вывод, что лекарство, как полагают, ограничивается плазмой или жидкими частями крови. [12] [13]
В организме ацекаинид метаболизируется в несколько продуктов. Некоторое количество ацекаинида может преобразовываться в прокаинамид. Клиренс деацетилирования ацекаинида составляет 0,39 л/ч по сравнению с общим клиренсом NAPA 1,38 л/ч, что указывает на то, что 2,8% NAPA было преобразовано в прокаинамид, 0,3% было дезэтилировано и 10,3% преобразовано в неидентифицированные метаболиты, при этом 86,6% выводится в неизмененном виде. После перорального приема от 59 до 87% дозы ацекаинида выводится в неизмененном виде с мочой. [11]
Почечный клиренс ацекаинида после краткосрочного и долгосрочного применения колеблется от 2,08±0,36 мл/мин/кг до 3,28±0,52 мл/мин/кг у здоровых людей. Существует линейная зависимость между клиренсом ацекаинида и клиренсом креатинина. [2]
Однако клиренс ацекаинида был снижен у нескольких пациентов с кардиомиопатией и желудочковыми аритмиями . Также у пациентов с ХБП снижена экскреция прокаинамида и NAPA . [14] Основной реакцией на прокаинамид и несколько других препаратов является синдром, очень похожий на волчанку . Считается, что реактивный метаболит, возможно, нитрозопрокаинамид, играет роль в реакции волчанки . Ацекаинид, в отличие от прокаинамида, по-видимому, не образует реактивного метаболита.
Средний период полувыведения из плазмы у здоровых людей составляет от 6,8 до 9,6 часов после однократной или повторной дозы при использовании времени отбора проб от 12 до 24 часов. Тенденция к удлинению периода полувыведения была отмечена у пациентов с кардиомиопатией и у пациентов с аритмиями. [11]
Концентрации прокаинамида и ацекаинида в устойчивом состоянии использовались для вычисления клиренса прокаинамида и соотношения концентраций ацекаинида/прокаинамида (NAPA/PA). С помощью пошаговой множественной линейной регрессии было обнаружено, что возраст, клиренс креатинина и застойная сердечная недостаточность значительно влияют на клиренс прокаинамида (p менее 0,05). Возраст и клиренс креатинина влияют на соотношение концентраций NAPA/PA (p менее 0,05). На основании этих данных возраст, по-видимому, оказывает независимое влияние как на клиренс прокаинамида, так и на соотношение NAPA/PA, которое отделено от снижения функции почек, которое происходит у пожилых пациентов. [15]
Его можно вводить как внутривенно, так и перорально, и он выводится в основном почками. Сравнительные исследования с другими антиаритмическими препаратами не проводились, за исключением небольшого исследования при трепетании предсердий, где NAPA был лучше, чем хинидин плюс дигоксин. Хотя требуется дополнительный клинический опыт, прежде чем можно будет определить относительное место ацекаинида в терапии, препарат, тем не менее, по-видимому, имеет преимущества перед прокаинамидом, особенно в отношении сниженного образования антинуклеарных антител.
Дозу ацекаинида следует корректировать для контроля аритмии у пациентов и с учетом их клинического состояния, включая возраст, функцию почек и сопутствующий прием других препаратов. По-видимому, существует перекрытие концентраций в плазме, необходимых для терапевтической эффективности, и тех, которые связаны с побочными эффектами. Быстрое болюсное введение ацекаинида было связано с серьезной гипотензией, и была предложена максимальная скорость инфузии 50 мг/мин. [11]
Внутривенная инфузия 0,45 мг/кг/мин в течение 30 минут, затем 0,22 мг/мл/мин в течение 30 минут и поддерживающая инфузия подавили более 90% ЖЭ. Дозы ацекаинида от 15 до 20 мг/кг также были эффективны в предотвращении индуцированной желудочковой тахикардии или продлении цикла желудочковой тахикардии и снижении частоты ЖЭ. Однако дозировка, необходимая для поддержания антиаритмического эффекта, до сих пор не ясна. [11]
В краткосрочных и более продолжительных исследованиях ацекаинид в дозе от 1,5 до 2,0 г в виде однократной дозы или в виде трех или четырех разделенных доз в день, по-видимому, является удовлетворительным для контроля желудочковых экстрасистол. У пациентов, которые рефрактерны к другим антиаритмическим средствам, требуемые дозы, по-видимому, больше. Более того, несколько исследований предполагают, что толерантность может развиться при длительном приеме NAPA, что требует увеличения доз. Нет никаких конкретных рекомендаций по дозировке для пациентов с дисфункцией левого желудочка, хотя следует проявлять осторожность и снижать дозу у пациентов с умеренной или тяжелой почечной дисфункцией. [11]
Ударная доза этого препарата составляет 15–18 мг/кг, вводимая в течение 30–60 минут для людей без недостаточности функции почек или сниженного сердечного выброса и 12 мг/кг для людей с этими нарушениями. Это также можно описать формулой ударной дозы:
LD = Vss(л/кг) × IBW(кг) × Cp(мг/л) / (S x F)
Суточную эмпирическую пероральную дозу можно рассчитать по следующей формуле:
Суточная доза = (Css)ave × Cl × 1440 / ( S x F )
Этот показатель снижается на 25% у пациентов с сердечной и/или печеночной недостаточностью, а также на 50% у пациентов с почечной недостаточностью. [11]
Исследования показывают, что накопление ацекаинида во время терапии прокаинамидом может изменить как выведение прокаинамида, так и его электрофизиологические действия. [9] Несколько здоровых людей продемонстрировали, что одновременное введение триметоприма снизило почечный клиренс прокаинамида и образовавшегося NAPA, что привело к повышению концентрации обоих препаратов в плазме и увеличению QTc после прокаинамида. Триметоприм , прокаинамид и ацекаинид выводятся путем активной канальцевой секреции . Также амиодарон , циметидин и триметоприм повышают уровень NAPA в сыворотке. Циметидин и ранитидин, возможно, повышают концентрацию прокаинамида и NAPA в плазме и последующую токсичность. [11] Кроме того, алкоголь усиливает ацетилирование прокаинамида в NAPA, а употребление алкоголя может сократить период полувыведения. [16] Также было показано, что совместное введение парааминобензойной кислоты снижает биотрансформацию прокаинамида в ацекаинид у пациента с быстрой кинетикой ацетилирования. [4]
Измерение соотношения концентраций ацекаинида и прокаинамида одновременно помогает достичь оптимального антиаритмического эффекта и снизить риск токсичности. [6]
ацекаинид может вызывать сердечную токсичность, которая проявляется в виде torsades de pointes . Также ацекаинид может снижать функцию почек, когда он накапливается во время терапии прокаинамидом. Кроме того, ацекаинид может приводить к низкому кровяному давлению и серьезной депрессии левого желудочка, когда он присутствует в токсичных концентрациях. [12] Другими распространенными побочными эффектами NAPA являются желудочно-кишечные расстройства, бессонница, головокружение, предобморочное состояние, нечеткость зрения, онемение и ощущение покалывания. [13] [17] Было отмечено большое сходство между диапазоном концентраций, связанным с аритмическим подавлением ацекаинида, и диапазоном концентраций, при которых начинают развиваться непереносимые побочные эффекты. Не было зарегистрировано ни одной серьезной сердечной токсичности при пероральном приеме, несмотря на концентрации в плазме до 40 мкг/мл. Однако сообщалось о гипотензии в связи с быстрой инъекцией ацекаинида. [2]
У животных ацекаинид оказывает положительное инотропное действие, но также вызывает отрицательное хронотропное и гипотензивное действие. [12] Сердечно-сосудистая фармакодинамика прокаинамида и NAPA не была хорошо изучена у мелких грызунов без анестезии или ограничения подвижности. Исследователи пытаются создать модели эффектов прокаинамида и ацекаинида у животных. [18]
1-Аминобензотриазол (ABT) является неселективным ингибитором ферментов цитохрома P450, но недавние исследования подтвердили, что этот ингибитор также ингибирует катализируемое RLS9 N- ацетилирование прокаинамида. У крыс пероральный ABT снижает клиренс внутривенного прокаинамида на 45%, за которым следует снижение соотношения ацекаинида к прокаинамиду в моче и плазме. Исследования на людях также показывают, что ABT является ингибитором N -ацетилтрансферазы. Эти исследования утверждают, что ABT является более мощным ингибитором N -ацетилтрансферазы 2 по сравнению с N -ацетилтрансферазой 1. [19]