stringtranslate.com

Прокаинамид

Прокаинамид ( ПКА ) — это лекарственный препарат класса антиаритмических средств , используемый для лечения сердечных аритмий . Это блокатор натриевых каналов кардиомиоцитов ; таким образом, по классификации Вогана-Уильямса он классифицируется как класс Ia. Помимо блокирования тока I Na , он ингибирует выпрямительный ток I Kr K+. [1] Известно также, что прокаинамид вызывает зависящую от напряжения блокировку открытых каналов натриевых каналов, активируемых батрахотоксином (БТХ) в кардиомиоцитах. [2]

Использует

Медицинский

Прокаинамид используется для лечения желудочковых аритмий : желудочковой эктопии и тахикардии , а также наджелудочковых аритмий: мерцательной аритмии , а также возвратной и автоматической наджелудочковой тахикардии. [3] Например, его можно использовать для лечения впервые возникшей мерцательной аритмии , и хотя изначально считалось, что он не подходит для этой цели, все больше литературы подтверждает эту точную причину. [4] [5]

Препарат вводят внутрь, внутримышечно или внутривенно. [6] [7]

Другие

Его также использовали в качестве хроматографической смолы, поскольку он в некоторой степени связывает белок. [8] [9] [10] [11]

Побочные эффекты

Существует множество побочных эффектов после индукции прокаинамида. Эти побочные эффекты включают желудочковую аритмию , брадикардию , гипотонию и шок . Побочные эффекты возникают еще чаще, если суточные дозы увеличиваются. Прокаинамид также может привести к лекарственной лихорадке и другим аллергическим реакциям . Существует также вероятность возникновения лекарственной красной волчанки , которая в то же время приводит к артралгии , миалгии и плевриту . Большинство этих побочных эффектов могут возникать из-за ацетилирования прокаинамида. [12]

Токсичность

Существует тесная связь между концентрациями в плазме терапевтического и токсического эффекта, поэтому высок риск токсичности. [12] Многие симптомы напоминают системную красную волчанку, поскольку прокаинамид реактивирует гидроксиламин и нитрозометаболиты , которые связываются с гистоновыми белками и токсичны для лимфоцитов . Гидроксиламин и нитрозометаболиты также токсичны для клеток костного мозга и могут вызывать агранулоцитоз . Эти метаболиты образуются из-за активации полиморфноядерных лейкоцитов . Эти лейкоциты выделяют миелопероксидазу и перекись водорода , которые окисляют первичный ароматический амин прокаинамида с образованием прокаинамидгидроксиламина. Выделение перекиси водорода также называется респираторным взрывом , который происходит для прокаинамида в моноцитах , но не в лимфоцитах . Кроме того, метаболиты могут образовываться активированными нейтрофилами . Эти метаболиты затем могут связываться с их клеточными мембранами и вызывать высвобождение аутоантител , которые будут реагировать с нейтрофилами. [13] Прокаинамид гидроксиламин обладает большей цитотоксичностью , препятствуя реакции лимфоцитов на митогены Т-клеток и В-клеток . Гидроксиламин также может генерировать метгемоглобин , белок, который может препятствовать дальнейшему обмену кислорода. [14]

Также было обнаружено, что антиаритмический препарат прокаинамид влияет на работу кардиостимуляторов. Токсический уровень прокаинамида приводит к снижению скорости желудочковой проводимости и увеличению рефрактерного периода желудочков. Это приводит к нарушению искусственного мембранного потенциала и приводит к наджелудочковой тахикардии , которая вызывает отказ кардиостимулятора и смерть. [15] Таким образом, он удлиняет интервал QT потенциала действия и увеличивает риск torsade de pointes . [1]

Прокаинамид может вызывать лейкопению и/или агранулоцитоз , которые являются серьезными гематологическими расстройствами, а также известен тем, что вызывает желудочно-кишечные расстройства и усугубляет уже существующие нарушения в возникновении и распространении импульсов. [3]

Фармакология

Механизм действия

Прокаинамид действует как антиаритмическое средство и используется для лечения сердечной аритмии . Он вызывает быструю блокировку натриевых каналов сердечной мышцы, активируемых батрахотоксином (BTX) , и действует как антагонист длительных закрытий ворот. Блокировка зависит от напряжения и может происходить с обеих сторон: как с внутриклеточной, так и с внеклеточной стороны. Блокировка с внеклеточной стороны слабее, чем с внутриклеточной, поскольку происходит через гидрофобный путь. Прокаинамид присутствует в заряженной форме и, вероятно, требует прямого гидрофобного доступа к месту связывания для блокировки канала. Кроме того, блокировка канала показывает сниженную чувствительность к напряжению, что может быть результатом потери зависимости скорости блокировки от напряжения. Благодаря своей заряженной и гидрофильной форме прокаинамид оказывает свое действие с внутренней стороны, где он вызывает блокировку открытых каналов, зависящих от напряжения. С увеличением концентрации прокаинамида частота длительной блокировки становится меньше, не влияя на продолжительность блокировки. Скорость быстрой блокировки определяется деполяризацией мембраны. Деполяризация мембраны приводит к увеличению блокировки и уменьшению разблокировки каналов. Прокаинамид замедляет скорость проводимости и увеличивает рефрактерный период , так что максимальная скорость деполяризации снижается. [2] Также говорят, что он является селективным антагонистом мускариновых ацетилхолиновых рецепторов М3 . [16]

Метаболизм

Прокаинамид метаболизируется различными путями. Наиболее распространенным является ацетилирование прокаинамида в менее токсичный N-ацетилпрокаинамид . [17] Скорость ацетилирования определяется генетически. Существует два фенотипа, которые возникают в результате процесса ацетилирования, а именно медленный и быстрый ацетилятор. Прокаинамид также может окисляться цитохромом P-450 до реактивного оксидного метаболита. Но, по-видимому, ацетилирование азотистой группы прокаинамида уменьшает количество химического вещества, которое будет доступно для окислительного пути. [18] Другие метаболиты прокаинамида включают дезэтил-N-ацетилпрокаинамид, дезэтилпрокаинамид, п-аминобензойную кислоту, которые выводятся с мочой. N-ацетил-4-аминобензойная кислота, а также N-ацетил-3-гидроксипрокаинамид, N-ацетилпрокаинамид-N-оксид и N-ацетил-4-аминогиппуровая кислота также являются метаболитами прокаинамида. [18]

Химия

4-амино-N-2-(диэтиламино)этилбензамид (также известный как пара-амино-N-2-(диэтиламино)этилбензамид, поскольку аминозаместитель присоединен к пара-положению, модели замещения арена бензольного кольца ) представляет собой синтетическое органическое соединение с химической формулой C13-H21-N3-O. [19]

Прокаинамид структурно похож на прокаин , но вместо эфирной группы прокаинамид содержит амидную группу. Эта замена является причиной того, что прокаинамид демонстрирует более длительный период полураспада, чем прокаин. [20] [21]

Прокаинамид относится к аминобензамидам . Это производные ароматических карбоновых кислот , состоящие из амида с бензамидным фрагментом и триэтиламином, присоединенным к азоту амида . [19] [22] [23]

В некоторых линиях пара -аминогруппа может стать целевым сайтом для присоединения дополнительных принадлежностей, например , ссылка Ex18 в патенте США 7,115,750 .

История

Прокаинамид был одобрен FDA США 2 июня 1950 года под торговой маркой «Пронестил». [24] Он был выпущен компанией Bristol-Myers Squibb в 1951 году . [25] Из-за потери Индонезии во Второй мировой войне источник алкалоидов хинного дерева , предшественника хинидина , был сокращен. Это привело к исследованию нового антиаритмического препарата . В результате был открыт прокаин , который имеет схожие с хинидином сердечные эффекты. [26] В 1936 году Маутц обнаружил, что при нанесении его непосредственно на миокард повышается желудочковый порог электрической стимуляции. [25] Этот механизм отвечает за антиаритмический эффект. Однако из-за короткой продолжительности действия, вызванной быстрым ферментативным гидролизом, его терапевтическое применение было ограничено. [27] Кроме того, прокаин также вызывал тремор и угнетение дыхания . [27] [28] Все эти неблагоприятные характеристики стимулировали поиск альтернативы прокаину. Исследования проводились на различных конгенерах и метаболитах, и в конечном итоге это привело к открытию прокаинамида Марком и др . Было обнаружено, что прокаинамид эффективен для лечения желудочковых аритмий , но у него такой же профиль токсичности, как у хинидина, и он может вызывать синдром, подобный системной красной волчанке . [26] [28] Эти отрицательные характеристики замедлили поиск новых антиаритмических средств на основе химической структуры прокаинамида. В 1970 году было сообщено только о пяти препаратах. Это были сердечные гликозиды , хинидин , пропранолол , лидокаин и дифенилгидантоин . В январе 1996 года прокаинамида гидрохлорид пролонгированного высвобождения (таблетки пролонгированного высвобождения Procanbid) был одобрен FDA. [29]

Ссылки

  1. ^ ab Осадчий OE (август 2014). «Прокаинамид и лидокаин вызывают разнородные изменения в реполяризации желудочков и аритмогенности у морских свинок». Fundamental & Clinical Pharmacology . 28 (4): 382–393. doi :10.1111/fcp.12046. PMID  23952942. S2CID  5086017.
  2. ^ ab Zamponi GW, Sui X, Codding PW, French RJ (декабрь 1993 г.). «Двойное действие прокаинамида на натриевые каналы, активируемые батрахотоксином: блокировка открытых каналов и предотвращение инактивации». Biophysical Journal . 65 (6): 2324–2334. Bibcode :1993BpJ....65.2324Z. doi :10.1016/S0006-3495(93)81291-8. PMC 1225974 . PMID  8312472. 
  3. ^ ab Gould LA, ed. (1983). Лекарственное лечение сердечных аритмий . Mount Kisco: Futura Publishing Company. стр. 73–74. ISBN 0879931906.
  4. ^ Stiell IG, Sivilotti ML, Taljaard M, Birnie D, Vadeboncoeur A, Hohl CM и др. (февраль 2020 г.). «Электрическая и фармакологическая кардиоверсия для пациентов отделения неотложной помощи с острой фибрилляцией предсердий (RAFF2): частичное факторное рандомизированное исследование». Lancet . 395 (10221): 339–349. doi :10.1016/S0140-6736(19)32994-0. PMID  32007169. S2CID  210978499.
  5. ^ Fenster PE, Comess KA, Marsh R, Katzenberg C, Hager WD (сентябрь 1983 г.). «Преобразование фибрилляции предсердий в синусовый ритм путем острой внутривенной инфузии прокаинамида». American Heart Journal . 106 (3): 501–504. doi :10.1016/0002-8703(83)90692-0. PMID  6881022.
  6. ^ Кох-Везер Дж., Кляйн СВ. (март 1971 г.). «Схемы дозировки прокаинамида, концентрации в плазме и клинические эффекты». JAMA . 215 (9): 1454–1460. doi :10.1001/jama.1971.03180220036006. PMID  5107621.
  7. ^ Antman EM, Sabatine MS, ред. (2013). Cardiovascular Therapeutics: A companion to Braunwald's heart disease (4-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Elsevier/Saunders. стр. 410. ISBN 978-1-4557-0101-8.
  8. ^ "Procainamide Sepharose 4 Fast Flow". GE Healthcare Life Sciences . Архивировано из оригинала 2021-08-29 . Получено 2017-07-24 .
  9. ^ De la Hoz D, Doctor BP, Ralston JS, Rush RS, Wolfe AD (июль 1986 г.). «Упрощенная процедура очистки больших количеств ацетилхолинэстеразы сыворотки плода быка». Life Sciences . 39 (3): 195–199. doi :10.1016/0024-3205(86)90530-8. PMID  3736320.
  10. ^ Ralston JS, Main AR, Kilpatrick BF, Chasson AL (апрель 1983 г.). «Использование гелей прокаинамида для очистки холинэстераз сыворотки человека и лошади». The Biochemical Journal . 211 (1): 243–250. doi :10.1042/bj2110243. PMC 1154348. PMID  6870822 . 
  11. ^ Saxena A, Luo C, доктор BP (октябрь 2008 г.). «Разработка процедур для крупномасштабной очистки человеческой сывороточной бутирилхолинэстеразы». Protein Expression and Purification . 61 (2): 191–196. doi :10.1016/j.pep.2008.05.021. PMID  18602477.
  12. ^ ab Lawson DH, Jick H (октябрь 1977 г.). «Побочные реакции на прокаинамид». British Journal of Clinical Pharmacology . 4 (5): 507–511. doi :10.1111/j.1365-2125.1977.tb00777.x. PMC 1429167. PMID  911600 . 
  13. ^ Uetrecht J, Zahid N, Rubin R (январь 1988). «Метаболизм прокаинамида в гидроксиламин человеческими нейтрофилами и мононуклеарными лейкоцитами». Chemical Research in Toxicology . 1 (1): 74–78. doi :10.1021/tx00001a013. PMID  2979715.
  14. ^ Робертс SM, Адамс LE, Донован-Брэнд R, Будински R, Скулис NP, Циммер H и др. (1989). "Токсичность прокаинамидгидроксиламина для лимфоцитов — I. Доказательства участия гемоглобина". Международный журнал иммунофармакологии . 11 (4): 419–427. doi :10.1016/0192-0561(89)90089-1. PMID  2476407.
  15. ^ Gay RJ, Brown DF (ноябрь 1974 г.). «Отказ кардиостимулятора из-за токсичности прокаинамида». Американский журнал кардиологии . 34 (6): 728–732. doi :10.1016/0002-9149(74)90164-7. PMID  4422040.
  16. ^ Лаврадор М., Кабрал А.С., Вериссимо М.Т., Фернандес-Ллимос Ф., Фигейредо IV, Кастель-Бранко М.М. (январь 2023 г.). «Универсальный фармакологический список препаратов с антихолинергической активностью». Фармацевтика . 15 (1): 230. doi : 10.3390/pharmaceutics15010230 . ПМЦ 9863833 . ПМИД  36678858. 
  17. ^ Roden DM, Reele SB, Higgins SB, Wilkinson GR, Smith RF, Oates JA и др. (сентябрь 1980 г.). «Антиаритмическая эффективность, фармакокинетика и безопасность N-ацетилпрокаинамида у людей: сравнение с прокаинамидом». Американский журнал кардиологии . 46 (3): 463–468. doi :10.1016/0002-9149(80)90016-8. PMID  6158263.
  18. ^ ab Uetrecht JP, Freeman RW, Woosley RL (август 1981 г.). «Влияние метаболизма прокаинамида на его индукцию волчанки». Артрит и ревматизм . 24 (8): 994–1003. doi :10.1002/art.1780240803. PMID  6169352.
  19. ^ ab "Прокаинамид". www.drugbank.ca . 27 июня 2018 . Получено 28 июня 2018 .
  20. ^ Адамс HR (1995). Лекарственные средства, действующие на сердечно-сосудистую систему. Ветеринарная фармакология и терапия (7-е изд.). С. 451–500.
  21. ^ Plumb DC (1999). Справочник по ветеринарным препаратам . White Bear Lake, США: PharmaVet Publishing.
  22. ^ Веб-команда EBI. «CHEBI:8428 - прокаинамид». www.ebi.ac.uk. ​Проверено 28 июня 2018 г.
  23. ^ DeRuiter J (2005). «Амиды и родственные функциональные группы». Принципы действия лекарств . стр. 1.
  24. ^ Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . "Лекарства в FDA: одобренные FDA лекарственные препараты". США: Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . Получено 13 августа 2012 г.
  25. ^ ab Hollman A (февраль 1992 г.). «Прокаин и прокаинамид». British Heart Journal . 67 (2): 143. doi :10.1136/hrt.67.2.143. PMC 1024743. PMID  18610401 . 
  26. ^ ab Walker MJ (январь 2006 г.). «Исследование антиаритмических препаратов». British Journal of Pharmacology . 147 (Suppl 1): S222–S231. doi :10.1038/sj.bjp.0706500. PMC 1760742. PMID  16402108 . 
  27. ^ ab Moe GK, Abildskov A (1965). «Антиаритмические препараты». В Goodman LS, Gilman A (ред.). Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics (3-е изд.). Нью-Йорк: Macmillan. С. 699–715.
  28. ^ ab Lüderitz BB, ред. (2002). «Историческое развитие антиаритмической лекарственной терапии». История нарушений сердечного ритма (3-е изд.). Нью-Йорк: Wiley-Blackwell. стр. 87–114.
  29. ^ Мишина Э., Маррум П. (2002). "Пакет одобрения Центра оценки и исследований лекарственных средств для: Номер заявки NDA 20-545/S007" (PDF) . Обзор клинической фармакологии и биофармацевтики .