stringtranslate.com

Хинидин

Хинидин — антиаритмическое средство IA класса, применяемое для лечения нарушений сердечного ритма. [1] Это диастереомер противомалярийного агента хинина , [2] первоначально полученного из коры хинного дерева. Препарат вызывает увеличение продолжительности потенциала действия , а также удлинение интервала QT . По состоянию на 2019 год его состав для внутривенного вливания больше не производится для использования в Соединенных Штатах. [3]

Медицинское использование

Хинидин иногда используется в качестве антиаритмического средства I класса для предотвращения желудочковых аритмий , особенно при синдроме Бругада , хотя его безопасность при этом показании сомнительна. [1] [4]

Он снижает вероятность рецидива фибрилляции предсердий после кардиоверсии , но имеет проаритмический эффект, и исследования показывают, что он может привести к общему увеличению смертности у этих пациентов. [5]

Хинидин также используется для лечения синдрома короткого интервала QT . [6]

Компания Eli Lilly прекратила производство парентерального хинидина глюконата в США, и его будущая доступность во многих странах под вопросом. [7]

Другое использование

Существует одно исследование, подтверждающее использование новой комбинации декстрометорфана и низких доз хинидина для облегчения симптомов легкого смеха и плача ( псевдобульбарный аффект ); это тип довольно тяжелого неконтролируемого поведения, которое может присутствовать при различных неврологических патологиях, таких как боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз . Доза хинидина (10 мг два раза в день) составляет примерно 1/40 относительно низкой антиаритмической дозы (например, 400 мг два или 3 раза в день; антиаритмические дозы иногда могут превышать 1500 мг/день). Авторы не обнаружили значительных рисков для безопасности при использовании низких доз хинидина, но призвали к осторожности, а также отметили, что хинидин взаимодействует с большим количеством других лекарств опасным или непредсказуемым образом. Интересно, что был опубликован метаанализ со ссылкой только на это одно исследование. [8] [9]

Хотя внутривенный хинидин иногда используется для лечения малярии Plasmodium falciparum , доступность этого препарата в будущем неясна. [10]

Побочные эффекты

Хинидин является ингибитором фермента цитохрома P450 2D6 и может привести к повышению уровня в крови лидокаина , бета-блокаторов , опиоидов и некоторых антидепрессантов . Хинидин также ингибирует транспортный белок P-гликопротеин и поэтому может вызвать у некоторых препаратов периферического действия, таких как лоперамид , побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, такие как угнетение дыхания, если эти два препарата применяются одновременно. [11]

Хинидин может вызывать тромбоцитопению, гранулематозный гепатит, миастению гравис и torsades de pointes (опасный сердечный ритм) [12] , и его применение в значительной степени прекращено в пользу других антиаритмических средств. Торсады могут возникнуть после первой дозы. Хинидин-индуцированная тромбоцитопения (низкое количество тромбоцитов) опосредована иммунной системой и может привести к тромбоцитарной пурпуре .

Интоксикация хинидином может привести к ряду симптомов, известных как цинхонизм , причем шум в ушах (звон в ушах) является одним из наиболее характерных и распространенных симптомов этого синдрома токсичности.

Фармакология

Фармакодинамика

Хинидин действует как блокатор потенциалзависимых натриевых каналов . [13] [14] Ингибирование канала Na v 1.5 конкретно связано с его антиаритмическим действием как антиаритмического агента I класса. [15] Хинидин также блокирует некоторые потенциалзависимые калиевые каналы (например, Kv1,4 , Kv4,2 , hERG и другие), [16] [ 17] действует как антимускариновый блокатор и блокатор альфа-1 , [18 ] и противомалярийное средство . [15]

Механизм действия

Как и все другие антиаритмические средства I класса , хинидин в первую очередь блокирует быстрый входящий поток натрия (I Na ). Эффект хинидина на I Na известен как «блокада, зависящая от использования». Это означает, что при более высокой частоте сердечных сокращений блок увеличивается, а при более низкой частоте сердечных сокращений блок уменьшается. Эффект блокирования быстрого входящего натриевого тока приводит к уменьшению фазы 0 деполяризации сердечного потенциала действия (уменьшению V max ). Кажется, что он по-прежнему эффективен в качестве внутривенного противомалярийного средства против Plasmodium falciparum. Этот электролит-зависимый агент также увеличивает потенциалы действия и удлиняет интервал QT. Хинидин также блокирует медленно инактивирующий, чувствительный к тетродотоксину ток Na , медленный входящий кальциевый ток (I Ca ), быстрый (I Kr ) и медленный (I Ks ) компоненты замедленного калиевого выпрямительного тока , входящий калиевый выпрямительный ток (I КИ ), АТФ-чувствительный калиевый канал (ИК АТФ ) и I к .

В микромолярных концентрациях хинидин ингибирует Na + /K + -АТФазу , связываясь с теми же рецепторами, что и гликозиды наперстянки, такие как уабаин .

Эффект хинидина на ионные каналы заключается в удлинении сердечного потенциала действия, тем самым удлиняя интервал QT на поверхностной ЭКГ.

Другие эффекты ЭКГ включают широкий зубец P, широкий комплекс QRS, депрессию сегмента ST и зубцы U. Это результаты как замедленной деполяризации, так и реполяризации.

Фармакокинетика

Устранение

Период полувыведения хинидина при пероральном приеме составляет 6–8 часов, и он выводится системой цитохрома P450 в печени. Около 20% выводится в неизмененном виде через почки.

История

Эффекты коры хинного дерева (ботанического источника, из которого добывают хинидин) обсуждались задолго до того, как возникло понимание физиологии сердца. Жан-Батист де Сенак в своей работе 1749 года об анатомии, функциях и заболеваниях сердца сказал следующее:

«Продолжительное и бунтарское сердцебиение уступило место этому жаропонижающему средству ». [19]

«Из всех желудочных средств то, чье действие во многих случаях показалось мне наиболее постоянным и наиболее быстрым, — это quinquina [перуанская кора], смешанная с небольшим количеством ревеня». [20]

Впоследствии Сенак стал врачом французского Людовика XV, государственным советником и управляющим минеральными водами и лекарствами во Франции. В результате его влияния на протяжении всего XIX века хинин использовался в качестве дополнения к терапии наперстянки. Его описывали как das Opium des Herzens (опиум сердца).

Однако использование хинидина для лечения аритмии по-настоящему стало возможным только потому, что врач прислушался к проницательному наблюдению одного из своих пациентов. В 1912 году Карел Фредерик Венкебах увидел человека с мерцательной аритмией . Это был голландский купец, привыкший к порядку в своих делах. Ему хотелось бы также, чтобы в его сердечном деле был хороший порядок, и он спросил: "Зачем нужны кардиологи, если они не могут уничтожить это весьма неприятное явление... он сам знал, как избавиться от своих приступов. Как я не знал". поверьте ему, он обещал вернуться на следующее утро с ровным пульсом, и так и сделал».

Мужчина случайно обнаружил, что, когда он принял один грамм хинина во время приступа, он надежно остановил его за 25 минут; в противном случае это продлится от двух до 14 дней. Венкебах часто снова пробовал хинин, но успех у него был только у одного пациента. [19]

Он мимоходом упомянул об этом в своей книге о сердечных аритмиях, опубликованной в 1914 году. Четыре года спустя Вальтер фон Фрей из Берлина сообщил в ведущем венском медицинском журнале, что хинидин является наиболее эффективным из четырех основных алкалоидов хинного дерева в борьбе с предсердными аритмиями. [21]

Химия

Лиганды на основе хинидина используются в AD-mix-β для асимметричного дигидроксилирования по Шарплесу .

Ветеринарное использование

Хинидина сульфат используется при лечении мерцательной аритмии у лошадей. [22] [23]

Рекомендации

  1. ^ ab Грейс А.А., Камм А.Дж. (январь 1998 г.). «Хинидин». Медицинский журнал Новой Англии . 338 (1): 35–45. дои : 10.1056/NEJM199801013380107. ПМИД  9414330.
  2. ^ Сиоми С., Мисака Р., Канеко М., Исикава Х. (ноябрь 2019 г.). «Энантиоселективный полный синтез неприродного энантиомера хинина». Химическая наука . 10 (41): 9433–9437. дои : 10.1039/c9sc03879e. ПМК 7020653 . ПМИД  32110303. 
  3. ^ «Артесунат теперь лечение первой линии тяжелой малярии в Соединенных Штатах» . Интернет-издание CDC . Центры США по контролю и профилактике заболеваний. 28 марта 2019 г. Проверено 6 апреля 2019 г.
  4. ^ Божич Б, Узелац ТВ, Кезич А, Байчетич М (2018). «Роль Хинидина в фармакологической терапии желудочковых аритмий «Хинидин»«. Мини-обзоры по медицинской химии . 18 (6): 468–475. doi : 10.2174/1389557517666170707110450. PMID  28685701.
  5. ^ Валембуа Л., Одюро Э., Такеда А., Яржебовски В., Белмин Дж., Лафуэнте-Лафуэнте С. (сентябрь 2019 г.). «Антиаритмики для поддержания синусового ритма после кардиоверсии мерцательной аритмии». Кокрановская база данных систематических обзоров . 2019 (9): CD005049. дои : 10.1002/14651858.CD005049.pub5. ПМК 6738133 . ПМИД  31483500. 
  6. ^ Кауфман ES (июнь 2007 г.). «Хинидин при синдроме короткого интервала QT: старый препарат от новой болезни». Журнал сердечно-сосудистой электрофизиологии . 18 (6): 665–666. дои : 10.1111/j.1540-8167.2007.00815.x. PMID  17521305. S2CID  42247356.
  7. ^ «Инъекция хинидина глюконата». FDA: Нехватка лекарств . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 1 декабря 2017 г. Архивировано из оригинала 22 марта 2019 г.
  8. ^ Конгпакваттана К., Савангжит Р., Таванканджаначот И., Белл Дж.С., Хилмер С.Н., Чайякунапрук Н. (июль 2018 г.). «Фармакологические методы лечения возбуждения при деменции: систематический обзор и сетевой метаанализ». Британский журнал клинической фармакологии . 84 (7): 1445–1456. дои : 10.1111/bcp.13604. ПМК 6005613 . ПМИД  29637593. 
  9. ^ Брукс Б.Р., Тистед Р.А., Аппель Ш., Брэдли В.Г., Олни Р.К., Берг Дж.Э. и др. (октябрь 2004 г.). «Лечение псевдобульбарного аффекта при БАС декстрометорфаном/хинидином: рандомизированное исследование». Неврология . 63 (8): 1364–1370. дои : 10.1212/01.wnl.0000142042.50528.2f. PMID  15505150. S2CID  25732335.
  10. ^ «Доступность хинидина в США». Центры США по контролю и профилактике заболеваний . 28 января 2019 г.
  11. ^ Садек А.Дж., Вандель С., Хе Х., Шах С., Вуд А.Дж. (сентябрь 2000 г.). «Увеличение доставки лекарств в мозг за счет ингибирования P-гликопротеина». Клиническая фармакология и терапия . 68 (3): 231–237. дои : 10.1067/mcp.2000.109156. PMID  11014404. S2CID  38467170.
  12. ^ Дубин Д.Б. (2000). Быстрая интерпретация ЭКГ: интерактивный курс (6-е изд.). Тампа, Флорида: Издательская компания Cover. ISBN 978-0-912912-06-6.
  13. ^ де Лера Руис М., Краус Р.Л. (сентябрь 2015 г.). «Натриевые каналы, управляемые напряжением: структура, функции, фармакология и клинические показания». Журнал медицинской химии . 58 (18): 7093–7118. дои : 10.1021/jm501981g . ПМИД  25927480.
  14. ^ Роден DM (1 сентября 2015 г.). «Фармакология и токсикология антиаритмических препаратов NaV1.5 класса 1». В Абриэле Х (ред.). Нарушения сердечных натриевых каналов, выпуск клиники электрофизиологии сердца, электронная книга . Elsevier Науки о здоровье. стр. 695–. ISBN 978-0-323-32641-4.
  15. ^ аб Эбботт Г.В., Леви Р. (2013). «Антиаритмические препараты». В Hemmings HC, Egan TD (ред.). Фармакология и физиология анестезии: основы и клиническое применение: Экспертная консультация – онлайн и в печати . Elsevier Науки о здоровье. стр. 451–. ISBN 978-1-4377-1679-5.
  16. ^ Перлштейн Р.А., Макканнелл К.А., Ху QY, Фарид Р., Дука Дж.С. (23 февраля 2015 г.). «Механистическая основа блокады hERG и ее проаритмические эффекты». В Урбан Л., Патель В., Ваз Р.Дж. (ред.). Антимишени и безопасность лекарств . Уайли. стр. 303–. ISBN 978-3-527-67367-4.
  17. ^ Арчер С.Л., Раш, Нью-Джерси (6 декабря 2012 г.). Калиевые каналы в сердечно-сосудистой биологии. Springer Science & Business Media. стр. 343–. ISBN 978-1-4615-1303-2.
  18. ^ Сибата К., Хирасава А., Фоглар Р., Огава С., Цудзимото Г. (апрель 1998 г.). «Влияние хинидина и верапамила на сердечно-сосудистые альфа1-адренорецепторы человека». Тираж . 97 (13): 1227–1230. дои : 10.1161/01.cir.97.13.1227 . ПМИД  9570190.
  19. ^ Аб Холлман А (октябрь 1991 г.). «Хинин и хинидин». Британский кардиологический журнал . 66 (4): 301. дои :10.1136/hrt.66.4.301. ПМЦ 1024726 . ПМИД  1747282. 
  20. ^ Боуман IA (март 1987 г.). «Жан-Батист Сенак и его трактат о сердце». Журнал Техасского института сердца . 14 (1): 5–11. ПМК 324686 . ПМИД  15227324. 
  21. ↑ Снидер W (20 июня 2005 г.). Открытие наркотиков: история. Джон Уайли и сыновья. п. 95. ИСБН 978-0-471-89980-8.
  22. ^ Куракане Э, Амада А (1982). «Фармакокинетические исследования сульфата хинидина, принимаемого перорально лошадям». Вестник Научно-исследовательского института лошадей . 1982 (19): 59–68. дои : 10.11535/jes1977.1982.59.
  23. ^ Хирага А., Сугано С. (2015). «История исследований в Японии по электрокардиографии скаковых лошадей». Журнал конной науки . 26 (1): 1–13. дои :10.1294/jes.26.1. ПМЦ 4379327 . ПМИД  25829865. 

Внешние ссылки