Блокаторы альфа-1 (также называемые альфа-адреноблокаторами или антагонистами альфа-1 ) представляют собой разновидность препаратов, которые блокируют действие катехоламинов на альфа-1-адренергические рецепторы . Они в основном используются для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ), гипертонии и посттравматического стрессового расстройства . [1] Альфа-1-адренергические рецепторы присутствуют в гладких мышцах сосудов , центральной нервной системе и других тканях. Когда альфа-блокаторы связываются с этими рецепторами гладких мышц сосудов, они вызывают расширение сосудов .
За последние 40 лет было разработано множество лекарств: от неселективных антагонистов альфа-1 до селективных антагонистов альфа-1 и обратных агонистов альфа-1 . [2] [3] Первым препаратом, который был использован, был неселективный альфа-блокатор под названием феноксибензамин , который использовался для лечения ДГПЖ. [2] В настоящее время доступно несколько относительно селективных антагонистов альфа-1. По состоянию на 2018 год празозин является единственным блокатором альфа-1, который, как известно, действует как обратный агонист всех подтипов адренергических рецепторов альфа-1; [3] [4] тогда как тамсулозин является селективным антагонистом всех подтипов альфа-1. [3] [5] Также были разработаны препараты, которые действуют как селективные антагонисты определенных подтипов альфа-1-адренергических рецепторов.
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) – это увеличение предстательной железы . Блокаторы альфа-1 являются наиболее часто используемыми лекарствами для лечения ДГПЖ. [6] Блокаторы альфа-1 являются препаратами первой линии лечения симптомов ДГПЖ у мужчин. [1] [2] [7] [8] Доксазозин, теразозин, альфузозин и тамсулозин хорошо зарекомендовали себя в лечении симптомов нижних мочевых путей (СНМП), вызванных доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Считается, что все они одинаково эффективны для этой цели. Блокаторы альфа-1 первого поколения, такие как празозин, не рекомендуются для лечения симптомов нижних мочевыводящих путей из-за их эффекта снижения артериального давления. Для этой цели используются препараты более позднего поколения этого класса. [1] [9] В некоторых случаях блокаторы альфа-1 использовались в комбинированной терапии с блокаторами 5-альфа-редуктазы . Дутастерид и тамсулозин представлены на рынке в качестве комбинированной терапии, и результаты показали, что они значительно улучшают симптомы по сравнению с монотерапией . [9] [10]
Блокаторы альфа-1 используются в качестве терапии второй линии при высоком кровяном давлении. Они не считаются хорошими препаратами первой линии, поскольку существуют другие, более селективные препараты, хотя они могут быть полезны для лечения мужчин с гипертонией и ДГПЖ. [11] Было показано, что доксазозин улучшает симптомы ДГПЖ у пожилых людей и одновременно снижает артериальное давление. ДГПЖ и гипертония очень распространены у мужчин старше 60 лет. [12]
У пациентов с нейрогенной гипертензией, которым не удается достичь контроля артериального давления с помощью ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) и блокаторов кальциевых каналов (БКК), основными вариантами лечения являются блокаторы альфа- и бета-адренергических рецепторов. Это подтверждается исследованиями, которые неожиданно, хотя и последовательно, показывают, что ни монотерапия альфа-, ни бета-блокаторами не снижает симпатически опосредованную реактивность артериального давления на острые экспериментальные стрессоры. Исследования комбинированной пероральной альфа- и бета-блокады с использованием альфа-блокатора (например, доксазозина или теразозина) в сочетании с нелипофильным бета-блокатором с более надежной биодоступностью (например, бетаксололом, бисопрололом, атенололом и другими) показали больший антигипертензивный эффект. эффект. [13] [14] [15] Этот подход также позволяет раздельно титровать эффекты альфа- и бета-блокатора. В этих исследованиях доксазозин назначался в низкой дозе 1–2 мг. [16] [17] [18]
Посттравматическое стрессовое расстройство — это инвалидизирующее психическое состояние, которое может развиться после травматического опыта; например, это особенно распространено у ветеранов вооруженных сил и лиц, переживших сексуальное насилие. Празозин обычно используется в качестве антигипертензивного средства, но поскольку адренергическая активность альфа-1 связана с реакциями страха и испуга, его можно использовать в качестве лечения посттравматического стрессового расстройства. [19] [20] Празозин признан эффективным и безопасным центрально активным антагонистом альфа-1-адренергических рецепторов. Его можно использовать для лечения травматических кошмаров, нарушений сна и хронического посттравматического стрессового расстройства. [21]
Поскольку блокаторы альфа-1-а влияют на симптомы ДГПЖ более конкретно, чем блокаторы альфа-1, побочные эффекты, по-видимому, в большей степени связаны с репродуктивной системой, при этом влияние на систему артериального давления сводится к минимуму. [22] [23] Однако гипотония и ее осложнения (такие как слабость и головокружение) представляют собой постоянный риск, даже несмотря на то, что используется селективный блокатор альфа-1а. Поэтому важно при начале лечения альфа-1-блокаторами контролировать артериальное давление, чтобы свести к минимуму риск побочных эффектов, связанных с низким артериальным давлением.
Снижая альфа-1-адренергическую активность сосудов, эти препараты могут вызывать гипотонию (пониженное артериальное давление) и прерывать барорефлекторный ответ. При этом они могут вызвать головокружение, предобморочное состояние или обморок при вставании из лежачего или сидячего положения (известное как ортостатическая гипотензия или постуральная гипотензия). По этой причине обычно рекомендуется принимать альфа-блокаторы перед сном. Риск явления первой дозы можно снизить или устранить путем постепенного титрования дозы, поскольку побочные эффекты Празозина зависят от дозы. [7] То же самое относится и к тамсулозину, и можно предположить, что другие блокаторы альфа-1 действуют аналогичным образом, поскольку тамсулозин является блокатором альфа-1-а, а празозин является блокатором альфа-1. [30] Риск развития синдрома дряблой радужки во время операции по удалению катаракты повышается, когда пациент использует блокатор альфа-1. Это особенно характерно для тамсулозина и других блокаторов альфа-1-а, поскольку рецепторы альфа-1-а присутствуют также в мышце, расширяющей радужку, что обеспечивает беспрепятственное действие парасимпатически иннервируемой мышцы, сжимающей радужку, и потерю тонуса радужной оболочки. [31] Однако это можно вылечить, если глазной хирург имеет опыт и знает, как использовать блокатор альфа-1.
Противопоказания: Аллергия или гиперчувствительность к блокаторам альфа-1 или любому активному ингредиенту, включая ангиодему, вызванную препаратом. Пациенты с историей ортостатической гипотензии или тяжелой печеночной недостаточности. [32] [33]
Взаимодействия: При применении с атенололом ( бета-блокатором ), эналаприлом ( ингибитор АПФ ) и теофиллином взаимодействия не зарегистрировано . [32] Фуросемид оказывает влияние на снижение уровня тамсулозина в плазме и повышение уровня в плазме при приеме циметидина . Коррекция дозы не требуется, если уровни находятся в нормальном диапазоне. Препараты, ингибирующие CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол и ритонавир), могут увеличивать воздействие тамсулозина, альфузозина, доксазозина и силодозина. Грейпфрут также является мощным ингибитором фермента CYP3A4, поэтому его одновременное применение не рекомендуется, поскольку оно может повысить уровень в плазме блокаторов альфа-1, которые метаболизируются ферментом CYP3A4. [34] Некоторые наркотики; такие как флуоксетин, пароксетин и ритонавир, являются сильными ингибиторами фермента CYP2D6 , поэтому их не рекомендуется применять одновременно с тамсулозином, так как это может повысить уровень тамсулозина в плазме и увеличить риск побочных эффектов. [35]
Варфарин и диклофенак могут увеличивать скорость выведения тамсулозина, но не оказывают влияния на гидрохлорид альфузозина. Совместное применение ингибитора альфа-1 может вызвать гипотонию. [32] [33]
Поскольку блокаторы альфа-1 могут вызывать ортостатическую гипотензию , необходимо оценить соотношение риска и пользы при одновременном применении с антигипертензивными средствами и вазодилататорами , поскольку риск низкого артериального давления значительно увеличивается.
Снижая α 1 -адренергическую активность сосудов, эти препараты могут вызывать гипотонию (пониженное кровяное давление) и прерывать барорефлекторный ответ. При этом они могут вызвать головокружение, предобморочное состояние или обморок при вставании из лежачего или сидячего положения (известное как ортостатическая гипотензия или постуральная гипотензия). По этой причине обычно рекомендуется принимать альфа-блокаторы перед сном. Кроме того, риск феномена первой дозы можно снизить, начав с низкой дозы и постепенно повышая ее по мере необходимости.
Поскольку эти препараты могут вызывать ортостатическую гипотензию, а также низкое кровяное давление в целом, эти препараты могут взаимодействовать с другими лекарствами, повышающими риск низкого кровяного давления, такими как другие антигипертензивные средства и сосудорасширяющие средства .
Как обсуждалось выше, тамсулозин может иметь меньший риск развития низкого артериального давления и ортостатической гипотензии благодаря его селективности в отношении α 1a -адренергических рецепторов. С другой стороны, препарат (а) повышает риск развития синдрома дряблой радужки и (б) может проявлять побочные реакции на лекарственные препараты (НЛР), характерные для сульфаниламидных препаратов .
Силодозин демонстрирует высокое сродство и селективность к адренергическим рецепторам альфа-1а, обнаруженным в предстательной железе, что гарантирует его быстрое и эффективное действие для облегчения симптомов ДГПЖ. Считается, что низкое сродство силодозина к рецепторам альфа-1b в кровеносных сосудах отражается в низкой частоте ортостатических и сосудорасширяющих побочных эффектов. [36]
Всасывание. Биодоступность тамсулозина и теразозина составляет около 90% при пероральном приеме натощак . Пища может влиять на всасывание тамсулозина, если он был принят незадолго до этого, Tmax натощак составляет 2,9–5,6 часа по сравнению с 5,2–7 часами в состоянии еды. Пища не влияет на всасывание теразозина, но может задерживать концентрацию в плазме на 1 час, пиковая концентрация в плазме приходится на 1–2 часа. [37] [32] [38] Биодоступность альфузозина при приеме пищи составляет около 49%. Tmax составляет 8 часов в состоянии сытости. [39] [33] Диапазон Cmax тамсулозина составлял 13,9–18,6 нг/мл, а в состоянии еды – 7,2–15,6 нг/мл, Cmax альфузиона – 13,6 мг/мл. [40] [32]
Распределение. Тамсулозин на 99% связывается с плазмой, объем распределения составляет всего 0,2 л/кг. [32] Алфузозин на 90% связывается с плазмой, а объем распределения составляет 2,5 л/кг. [39] [33] Теразозин на 90–94% связывается с плазмой. [38]
Выведение: период полувыведения альфузозина составляет около 8 часов, метаболизируется альфузозин преимущественно в печени. 75–91% выводится с калом и 35% в неизмененном виде. Объем распределения и выведение увеличиваются при почечной недостаточности из-за меньшего связывания с белками, но период полувыведения остается неизменным. поэтому при почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. У пациентов с печеночной недостаточностью происходит задержка периода полувыведения, пиковая концентрация в плазме увеличивается в два раза, а биодоступность изменяется. Алфузозин не следует применять пациентам с почечной недостаточностью. [39] [33] Тамсулозин выводится через мочу, и 9% из них остается в неизмененной активной форме, период полувыведения тамсулозина составляет 9–13 часов для здоровых добровольцев. Период полувыведения у целевых пациентов составляет около 14–15 часов. Для пациентов с почечной недостаточностью и умеренной печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется. [37] [32] 10–20% теразозина выводится в неизмененном виде с мочой и калом при пероральном приеме. 40% выводится с мочой и 60% с калом. Период полувыведения теразозина составляет 8–13 часов. Коррекция дозы для пациентов с почечной недостаточностью не требуется. Теразозин метаболизируется в печени и выводится желчевыводящими путями, поэтому пациентам с умеренной печеночной недостаточностью следует с осторожностью назначать титрованные дозы теразозина. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью не следует принимать теразозин из-за отсутствия клинических данных. [38] [41]
Блокаторы альфа-1 ингибируют активацию постсинаптических рецепторов альфа-1 норадреналином, тем самым препятствуя сокращению кровеносных сосудов. Блокаторы альфа-1 не влияют на высвобождение ренина или сердечно-сосудистую деятельность. [42]
Блокатор альфа-1 блокирует альфа-рецепторы и расслабляет гладкие мышцы мочевого пузыря. Это помогает моче течь плавнее и может уменьшить боль, вызванную давлением мочевого пузыря на простату. [43] [44] Селективные альфа-1-блокаторы лучше переносятся организмом, чем неселективные альфа-блокаторы, и поэтому лучше действуют на ДГПЖ. [2] Теразозин, тамсулозин и доксазозин являются основными препаратами для лечения ДГПЖ, поскольку они имеют длительный период полувыведения и форму с модифицированным высвобождением. Тамсулозин в основном используется потому, что он не влияет на артериальное давление, а побочные эффекты расширения сосудов минимальны. [43] [44] [2]
Блокатор альфа-1 снижает артериальное давление, блокируя рецепторы альфа-1, поэтому норадреналин не может связываться с рецептором, вызывая расширение кровеносных сосудов. Без сопротивления кровеносных сосудов кровь течет более свободно. [45] [46] Блокаторы альфа-1 хорошо влияют на липопротеины в плазме, инсулинорезистентность и вызывают снижение уровня глюкозы в крови. [45] [46] [47]
При замене фуранового кольца в празозине на тетрагидрофурановое кольцо (как в альфузозине) период полувыведения значительно увеличивается, что позволяет принимать препарат один раз в день. Силодозин является наиболее селективным в отношении альфа-1а-рецепторов. [48] Сродство и селективность к рецепторам альфа-1, по-видимому, определяются структурой между хиназолином и фурановым кольцом. Пиперазин присутствует в празозине, теразозине и доксазозине, что, по-видимому, способствует неселективному ингибированию рецепторов альфа-1. [49]
Варианты доксазозин-2,4-диамино-6,7-диметоксихиназолина для эффективности in vitro и in vivo. Ключевым фактором в этих структурах было образование ядра 2,4-диамино-6,7-диметоксихиназолина, которое было заменено на норадреналин. И N-1, который протонировал хиназолин, также был ключевым фактором. [50]
Тамсулозин является наиболее мощным блокатором альфа-1 и обладает наибольшей селективностью в отношении альфа-1а-рецепторов. Он не обладает бета-блокирующей активностью. [51]
Первым эффективным методом лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) был неселективный альфа-блокатор феноксибензамин , действие которого было необратимым. Дибензилин был первой торговой маркой, вышедшей на рынок. Сегодня феноксибензамин не является препаратом первого выбора из-за множества побочных эффектов, таких как снижение артериального давления. [2]
Первым селективным блокатором альфа-1, одобренным для лечения гипертонии, был празозин. Празозин был синтезирован в 1974 году, когда Константин и Гесс пытались открыть сосудорасширяющее средство, оказывающее минимальное влияние на сердечную деятельность. [7] Празозин переносился гораздо лучше, чем феноксибензамин, но проблема все еще оставалась: он снижал кровяное давление больше, чем хотелось бы для лечения ДГПЖ. [2] [8]
Теразозин был первым блокатором альфа-1 длительного действия, одобренным FDA для лечения ДГПЖ. Позже были одобрены доксазозин и тамсулозин. На сегодняшний день препаратом первой линии для лечения ДГПЖ является тамсулозин. Он не лучше переносится и не обладает большей эффективностью, чем предыдущие препараты, однако требует минимального титрования дозы по сравнению с ним. Алфузозин SR (пролонгированного действия) стал четвертым селективным блокатором альфа-1, одобренным FDA и не требующим титрования дозы. [2] [46]