stringtranslate.com

Карведилол

Карведилол , продаваемый под торговой маркой Coreg , среди прочего, является бета-блокатором , который может быть назначен для лечения высокого кровяного давления (гипертонии) и хронической сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (также известной как HFrEF или систолическая сердечная недостаточность). [1] [2] Бета-блокаторы как коллективный класс лекарств не рекомендуются в качестве рутинного лечения первой линии высокого кровяного давления для всех пациентов из-за доказательств, демонстрирующих меньшую эффективность сердечно-сосудистой защиты и менее благоприятный профиль безопасности по сравнению с другими классами лекарств, снижающих кровяное давление. [1] [3] [4]

Распространенные побочные эффекты включают головокружение , усталость , боль в суставах , низкое кровяное давление , тошноту и одышку . [5] Тяжелые побочные эффекты могут включать бронхоспазм . [5] Безопасность во время беременности или кормления грудью неясна. [6] Использование не рекомендуется лицам с проблемами печени . [7] Карведилол является неселективным бета-блокатором и альфа-1-блокатором . [5] То, как он улучшает результаты, не совсем ясно, но может включать расширение кровеносных сосудов . [5]

Карведилол был запатентован в 1978 году и одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в 1995 году . [5] [8] Он входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [9] Он доступен в качестве дженерика . [5] В 2022 году он был 34-м наиболее часто назначаемым лекарством в Соединенных Штатах, с более чем 17  миллионами рецептов. [10] [11]

Медицинское применение

Карведилол показан при лечении застойной сердечной недостаточности (ЗСН), обычно в качестве дополнения к ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента ( ингибиторы АПФ ) и диуретикам . Клинически доказано, что он снижает смертность и госпитализацию у людей с ЗСН. [12] Механизм действия карведилола при сердечной недостаточности обусловлен его ингибированием рецепторов в адренергической нервной системе, которая высвобождает норадреналин в организм, включая сердце. [13] Норадреналин — это гормон, который заставляет сердце биться быстрее и работать интенсивнее. [13] Блокирование его связывания с адренергическими рецепторами в сердце вызывает вазодилатацию, снижает частоту сердечных сокращений и артериальное давление, а также улучшает сократимость миокарда, [14] что в конечном итоге снижает нагрузку на сердце. [13]

Карведилол снижает риск смерти, госпитализаций и повторных сердечных приступов у пациентов с умеренной и тяжелой сердечной недостаточностью (с фракцией выброса <40%) после сердечного приступа [15] [16] [17] Также было доказано, что карведилол снижает риск смерти и госпитализации у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью. [18]

Карведилол не считается препаратом первой линии для лечения гипертонии; однако исследования показали, что он оказывает антигипертензивное действие по сравнению с плацебо или другими антигипертензивными препаратами. [19] [20]

Карведилол продемонстрировал эффективность в предотвращении кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода у пациентов с легким и умеренным циррозом печени и может быть полезен для предотвращения последующих кровотечений. [21] [22]

Карведилол используется при лечении острой сердечно-сосудистой токсичности (например, передозировки ) симпатомиметиками , например, вызванной амфетамином , метамфетамином , кокаином или эфедрином . [23] [24] Двойные α1- и бета-блокаторы, такие как карведилол и лабеталол, могут быть более подходящими для таких целей из-за возможности «невстречающейся α-стимуляции» с селективными бета-блокаторами. [23]

Доступные формы

Карведилол выпускается в следующих формах:

Противопоказания

Карведилол не следует применять у пациентов с бронхиальной астмой или бронхоспастическими состояниями из-за повышенного риска бронхоконстрикции. [27] [28] Его не следует применять у людей с атриовентрикулярной блокадой второй или третьей степени , синдромом слабости синусового узла , тяжелой брадикардией (если не установлен постоянный кардиостимулятор ) или декомпенсированным заболеванием сердца . Людям с тяжелой печеночной недостаточностью следует применять карведилол с осторожностью. [29] [30] [31]

Побочные эффекты

Наиболее распространенные побочные эффекты (>10% случаев) карведилола включают: [25]

Карведилол не рекомендуется людям с неконтролируемым бронхоспастическим заболеванием (например, текущими симптомами астмы), поскольку он может блокировать рецепторы, которые помогают открывать дыхательные пути. [25]

Карведилол может маскировать симптомы низкого уровня сахара в крови , [25] что приводит к неосознанности гипогликемии . Это называется неосознанностью гипогликемии, вызванной бета-блокаторами .

Взаимодействия

Риск брадикардии увеличивается при использовании с амиодароном, дигоксином, дилтиаземом, ивабрадином или верапамилом. [32] Кроме того, сочетание карведилола с недигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов, включая дилтиазем и верапамил, усиливает его кардиодепрессивное действие. [32]

Фармакология

Фармакодинамика

Карведилол является как неселективным антагонистом β-адренергических рецепторов ( β 1 , β 2 ), так и антагонистом α-адренергических рецепторов ( α 1 ). Энантиомер S(–) отвечает за бета-блокирующую активность, тогда как энантиомеры S(–) и R(+) обладают альфа-блокирующей активностью. [25] Сродство (K i ) карведилола к β-адренергическим рецепторам составляет 0,32 нМ для человеческого β 1 -адренергического рецептора и от 0,13 до 0,40 нМ для β 2 -адренергического рецептора. [34]  

Используя белки крысы, карведилол продемонстрировал сродство к различным мишеням, включая β 1 -адренергический рецептор (K i = 0,24–0,43  нМ), β 2 -адренергический рецептор (K i = 0,19–0,25  нМ), α 1 -адренергический рецептор (K i = 3,4  нМ), α 2 -адренергический рецептор (K i = 2168  нМ), рецептор 5-HT 1A (K i = 3,4  нМ), рецептор 5-HT 2 (K i = 207  нМ), рецептор H 1 (K i = 3034  нМ), рецептор D 2 (K i = 213  нМ), μ-опиоидный рецептор (K i = 2700  нМ), вератридиновый участок потенциалзависимых натриевых каналов (IC 50 = 1260  нМ), переносчик серотонина (K i = 528  нМ), переносчик норадреналина (K i = 2406  нМ) и переносчик дофамина (K i = 627  нМ). [35] Он является антагонистом человеческих рецепторов 5-HT 2A с умеренным сродством (K i = 547  нМ), хотя неясно, имеет ли это значение для его фармакологического действия, учитывая его гораздо более сильную активность в отношении адренергических рецепторов. [36]

Карведилол обратимо связывается с β-адренорецепторами на сердечных миоцитах . Ингибирование этих рецепторов предотвращает реакцию симпатической нервной системы , что приводит к снижению частоты сердечных сокращений и сократимости . Это действие полезно для пациентов с сердечной недостаточностью , у которых симпатическая нервная система активируется в качестве компенсаторного механизма. [37] Блокада карведилолом α 1 -адренорецепторов вызывает вазодилатацию кровеносных сосудов . Это ингибирование приводит к снижению периферического сосудистого сопротивления и антигипертензивному эффекту. Рефлекторная тахикардия не возникает из-за блокады карведилолом β 1 -адренорецепторов на сердце . [38]

Фармакокинетика

Биодоступность карведилола после перорального приема составляет около 25–35 % из-за обширного метаболизма первого прохода . Всасывание замедляется при приеме с пищей, однако существенной разницы в биодоступности не наблюдается. Прием карведилола с пищей снижает риск ортостатической гипотензии . [25]

Большая часть карведилола связана с белками плазмы (98%), в основном с альбумином . Карведилол является основным гидрофобным соединением с устойчивым объемом распределения 115 л. Клиренс плазмы составляет от 500 до 700 мл/мин. [25] Карведилол является высоколипофильным и легко проникает через гематоэнцефалический барьер у животных, и, следовательно, не считается периферически селективным . [39] [40]   

Соединение метаболизируется ферментами печени , CYP2D6 и CYP2C9 через ароматическое кольцевое окисление и глюкуронирование , затем далее конъюгируется глюкуронированием и сульфатированием . Три активных метаболита проявляют только одну десятую вазодилатирующего эффекта исходного соединения . Однако 4'-гидроксифенильный метаболит примерно в 13 раз более эффективен в β-блокаде, чем исходное соединение. [25]

Средний период полувыведения карведилола после перорального приема составляет от 7 до 10 часов. Фармацевтический продукт представляет собой смесь двух энантиоморфов , R (+)-карведилола и S (–)-карведилола, с различными метаболическими свойствами. R (+)-карведилол подвергается предпочтительному отбору для метаболизма, что приводит к фракционному периоду полувыведения около 5–9 часов по сравнению с 7–11 часами для фракции S (–)-карведилола. [25]

Химия

Карведилол является высоколипофильным соединением с экспериментальным log P от 3,8 до 4,19 и прогнозируемым log P от 3,05 до 4,2. [41] [42] [43] [44] [45]

Ссылки

  1. ^ ab Mancia G, Kreutz R, Brunström M, Burnier M, Grassi G, Januszewicz A и др. (декабрь 2023 г.). «Руководство ESH по лечению артериальной гипертензии 2023 г. Целевая группа по лечению артериальной гипертензии Европейского общества гипертензии: одобрено Международным обществом гипертензии (ISH) и Европейской почечной ассоциацией (ERA)». Журнал гипертензии . 41 (12): 1874–2071. doi : 10.1097/HJH.00000000000003480. hdl : 11379/603005 . PMID  37345492.
  2. ^ McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Böhm M и др. (сентябрь 2021 г.). «Руководство ESC 2021 г. по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности». European Heart Journal . 42 (36): 3599–3726. doi :10.1093/eurheartj/ehab368. PMID  34447992.
  3. ^ Wei J, Galaviz KI, Kowalski AJ, Magee MJ, Haw JS, Narayan KM и др. (февраль 2020 г.). «Сравнение сердечно-сосудистых событий среди пользователей различных классов антигипертензивных препаратов: систематический обзор и сетевой метаанализ». JAMA Network Open . 3 (2): e1921618. doi :10.1001/jamanetworkopen.2019.21618. PMC 7043193. PMID 32083689  . 
  4. ^ Бангалор С., Паркар С., Гроссман Э., Мессерли Ф. Х. (октябрь 2007 г.). «Метаанализ 94 492 пациентов с гипертонией, лечившихся бета-блокаторами, для определения риска возникновения сахарного диабета». Американский журнал кардиологии . 100 (8): 1254–1262. doi :10.1016/j.amjcard.2007.05.057. PMID  17920367.
  5. ^ abcdef "Монография карведилола для профессионалов". Drugs.com . AHFS . Получено 24 декабря 2018 г. .
  6. ^ "Применение карведилола во время беременности". Drugs.com . Получено 24 декабря 2018 г. .
  7. ^ Британский национальный формуляр: BNF 76 (76-е изд.). Pharmaceutical Press. 2018. стр. 147. ISBN 9780857113382.
  8. ^ Фишер Дж., Ганеллин CR (2006). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. стр. 463. ISBN 9783527607495.
  9. ^ Всемирная организация здравоохранения (2023). Выбор и использование основных лекарственных средств 2023: веб-приложение A: Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 23-й список (2023) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/371090 . WHO/MHP/HPS/EML/2023.02.
  10. ^ "Топ-300 2022 года". ClinCalc . Архивировано из оригинала 30 августа 2024 года . Получено 30 августа 2024 года .
  11. ^ "Статистика использования препарата карведилол, США, 2013-2022". ClinCalc . Получено 30 августа 2024 .
  12. ^ Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, Butler J, Casey DE, Drazner MH и др. (Фонд Американского колледжа кардиологии; Целевая группа Американской кардиологической ассоциации по практическим рекомендациям) (15 октября 2013 г.). "Рекомендации AHA 2013 г. по лечению сердечной недостаточности" (PDF) . Тираж . 128 (16): e240-327. doi :10.1161/CIR.0b013e31829e8776. PMID  23741058.
  13. ^ abc Ogbru O (4 ноября 2022 г.). Shiel Jr WC (ред.). "карведилол (Coreg): сердечная недостаточность, побочные эффекты, применение и дозировка". MedicineNet . Получено 1 мая 2024 г.
  14. ^ Kubon C, Mistry NB, Grundvold I, Halvorsen S, Kjeldsen SE, Westheim AS (апрель 2011 г.). «Роль бета-блокаторов в лечении хронической сердечной недостаточности». Trends in Pharmacological Sciences . 32 (4): 206–212. doi :10.1016/j.tips.2011.01.006. PMID  21376403.
  15. ^ Dargie HJ (май 2001 г.). «Влияние карведилола на исход после инфаркта миокарда у пациентов с дисфункцией левого желудочка: рандомизированное исследование CAPRICORN». Lancet . 357 (9266): 1385–1390. doi :10.1016/s0140-6736(00)04560-8. PMID  11356434. S2CID  1840228.
  16. ^ Huang BT, Huang FY, Zuo ZL, Liao YB, Heng Y, Wang PJ и др. (июнь 2015 г.). «Метаанализ связи между пероральной терапией β-блокаторами и результатами у пациентов с острым инфарктом миокарда, перенесших чрескожное коронарное вмешательство». Американский журнал кардиологии . 115 (11): 1529–1538. doi :10.1016/j.amjcard.2015.02.057. PMID  25862157.
  17. ^ Packer M, Fowler MB, Roecker EB, Coats AJ, Katus HA, Krum H и др. (октябрь 2002 г.). «Влияние карведилола на заболеваемость пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью: результаты проспективного рандомизированного кумулятивного исследования выживаемости карведилола (COPERNICUS)». Circulation . 106 (17): 2194–9. doi :10.1161/01.cir.0000035653.72855.bf. PMID  12390947.
  18. ^ Cleland JG, Bunting KV, Flather MD, Altman DG, Holmes J, Coats AJ и др. (январь 2018 г.). «Бета-блокаторы при сердечной недостаточности с уменьшенной, средней и сохраненной фракцией выброса: индивидуальный анализ двойных слепых рандомизированных исследований на уровне пациента». European Heart Journal . 39 (1): 26–35. doi :10.1093/eurheartj/ehx564. PMC 5837435 . PMID  29040525. 
  19. ^ Вебер МА, Сика ДА, Тарка EA, Айенгар М, Флек Р, Бакрис GL (октябрь 2006 г.). «Контролируемое высвобождение карведилола в лечении эссенциальной гипертонии». Американский журнал кардиологии . 98 (7A): 32L–38L. doi :10.1016/j.amjcard.2006.07.017. PMID  17023230.
  20. ^ Saul SM, Duprez DA, Zhong W, Grandits GA, Cohn JN (июнь 2013 г.). «Влияние карведилола, лизиноприла и их комбинации на сосудистое и сердечное здоровье у пациентов с пограничным артериальным давлением: исследование DETECT». Journal of Human Hypertension . 27 (6): 362–367. doi :10.1038/jhh.2012.54. PMID  23190794.
  21. ^ Reiberger T, Ulbrich G, Ferlitsch A, Payer BA, Schwabl P, Pinter M и др. (ноябрь 2013 г.). «Карведилол для первичной профилактики варикозного кровотечения у пациентов с циррозом с гемодинамической нечувствительностью к пропранололу». Gut . 62 (11): 1634–1641. doi : 10.1136/gutjnl-2012-304038 . PMID  23250049.
  22. ^ Jachs M, Hartl L, Simbrunner B, Bauer D, Paternostro R, Balcar L, et al. (Август 2023 г.). «Карведилол обеспечивает более высокий гемодинамический ответ и более низкие показатели повторного кровотечения, чем пропранолол при вторичной профилактике». Клиническая гастроэнтерология и гепатология . 21 (9): 2318–2326.e7. doi : 10.1016/j.cgh.2022.06.007 . PMID  35842118.
  23. ^ ab Richards JR, Albertson TE, Derlet RW, Lange RA, Olson KR, Horowitz BZ (май 2015 г.). «Лечение токсичности амфетаминов, родственных производных и аналогов: систематический клинический обзор». Drug Alcohol Depend . 150 : 1–13. doi :10.1016/j.drugalcdep.2015.01.040. PMID  25724076.
  24. ^ Richards JR, Hollander JE, Ramoska EA, Fareed FN, Sand IC, Izquierdo Gómez MM и др. (май 2017 г.). «β-блокаторы, кокаин и феномен невстречающейся α-стимуляции». J Cardiovasc Pharmacol Ther . 22 (3): 239–249. doi :10.1177/1074248416681644. PMID  28399647.
  25. ^ abcdefghi "Coreg" (PDF) . GlaxoSmithKline . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. Апрель 2008 г.
  26. ^ "Пакет одобрения лекарств". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . Получено 5 ноября 2015 г.
  27. ^ Моралес DR, Липворт BJ, Доннан PT, Джексон C, Гатри B (январь 2017 г.). «Дыхательный эффект бета-блокаторов у людей с астмой и сердечно-сосудистыми заболеваниями: популяционное вложенное исследование случай-контроль». BMC Medicine . 15 (1): 18. doi : 10.1186/s12916-017-0781-0 . PMC 5270217 . PMID  28126029. 
  28. ^ Kotlyar E, Keogh AM, Macdonald PS, Arnold RH, McCaffrey DJ, Glanville AR (декабрь 2002 г.). «Переносимость карведилола у пациентов с сердечной недостаточностью и сопутствующей хронической обструктивной болезнью легких или астмой». Журнал трансплантации сердца и легких . 21 (12): 1290–5. doi :10.1016/s1053-2498(02)00459-x. PMID  12490274.
  29. ^ Sinha R, Lockman KA, Mallawaarachchi N, Robertson M, Plevris JN, Hayes PC (июль 2017 г.). «Использование карведилола связано с улучшением выживаемости у пациентов с циррозом печени и асцитом» (PDF) . Журнал гепатологии . 67 (1): 40–46. doi :10.1016/j.jhep.2017.02.005. hdl :20.500.11820/7afe3b88-1064-4da1-927e-4d4e867387eb. PMID  28213164.
  30. ^ Zacharias AP, Jeyaraj R, Hobolth L, Bendtsen F, Gluud LL, Morgan MY (октябрь 2018 г.). «Карведилол против традиционных неселективных бета-блокаторов для взрослых с циррозом печени и варикозным расширением вен пищевода». База данных систематических обзоров Cochrane . 2018 (10): CD011510. doi :10.1002/14651858.CD011510.pub2. PMC 6517039. PMID  30372514 . 
  31. ^ Lo GH, Chen WC, Wang HM, Yu HC (ноябрь 2012 г.). «Рандомизированное контролируемое исследование карведилола по сравнению с надололом плюс изосорбида мононитрат для профилактики варикозного повторного кровотечения». Журнал гастроэнтерологии и гепатологии . 27 (11): 1681–7. doi :10.1111/j.1440-1746.2012.07244.x. PMID  22849337. S2CID  23494154.
  32. ^ ab Koshman SL, Paterson I (15 марта 2023 г.). «Сердечная недостаточность». Канадская ассоциация фармацевтов (CPS) . Получено 29 апреля 2024 г.
  33. ^ Xu XL, Zang WJ, Lu J, Kang XQ, Li M, Yu XJ (декабрь 2006 г.). «Влияние карведилола на рецепторы М2 и холинэстеразоположительные нервы при сердечной недостаточности у крыс, вызванной адриамицином». Autonomic Neuroscience . 130 (1–2): 6–16. doi :10.1016/j.autneu.2006.04.005. PMID  16798104. S2CID  22480332.
  34. ^ "Carvedilol | Ligand page". Руководство по фармакологии IUPHAR/BPS .
  35. ^ Pauwels PJ, Gommeren W, Van Lommen G, Janssen PA, Leysen JE (декабрь 1988 г.). «Профиль связывания рецепторов нового антигипертензивного средства небиволола и его стереоизомеров в сравнении с различными бета-адреноблокаторами». Mol Pharmacol . 34 (6): 843–51. PMID  2462161.
  36. ^ Murnane KS, Guner OF, Bowen JP, Rambacher KM, Moniri NH, Murphy TJ и др. (июнь 2019 г.). «Антагонист адренергических рецепторов карведилол взаимодействует с рецепторами серотонина 2A как in vitro, так и in vivo». Фармакология, биохимия и поведение . 181 : 37–45. doi :10.1016/j.pbb.2019.04.003. PMC 6570414. PMID  30998954 . 
  37. ^ Manurung D, Trisnohadi HB (2007). «Бета-блокаторы при застойной сердечной недостаточности» (PDF) . Acta Medica Indonesiana . 39 (1): 44–8. PMID  17297209. Архивировано из оригинала (PDF) 4 марта 2016 г. . Получено 12 ноября 2015 г. .
  38. ^ Ruffolo RR, Gellai M, Hieble JP, Willette RN, Nichols AJ (1990). «Фармакология карведилола». Европейский журнал клинической фармакологии . 38 (Приложение 2): S82–S88. doi :10.1007/BF01409471. PMID  1974511. S2CID  2901620.
  39. ^ Wang J, Ono K, Dickstein DL, Arrieta-Cruz I, Zhao W, Qian X и др. (декабрь 2011 г.). «Карведилол как потенциальное новое средство для лечения болезни Альцгеймера». Neurobiol Aging . 32 (12) : 2321.e1–12. doi :10.1016/j.neurobiolaging.2010.05.004. PMC 2966505. PMID  20579773. 
  40. ^ Барт Дж., Дейкерс ЕС, Вегман Т.Д., де Врис Э.Г., ван дер Грааф В.Т., Гроен Х.Дж. и др. (август 2005 г.). «Новый индикатор позитронно-эмиссионной томографии [(11)C] карведилол выявляет кинетику модуляции P-гликопротеина». Бр Джей Фармакол . 145 (8): 1045–51. дои : 10.1038/sj.bjp.0706283. ПМЦ 1576233 . ПМИД  15951832. 
  41. ^ "Карведилол". PubChem . Получено 1 августа 2024 г.
  42. ^ "Карведилол: применение, взаимодействие, механизм действия". DrugBank Online . 14 сентября 1995 г. Получено 1 августа 2024 г.
  43. ^ "Carvedilol". ChemSpider . 21 июля 2022 . Получено 1 августа 2024 .
  44. ^ "База данных метаболома человека: Отображение метабокарты для карведилола (HMDB0015267)". База данных метаболома человека . 6 сентября 2012 г. Получено 1 августа 2024 г.
  45. ^ Siqueira Jørgensen S, Rades T, Mu H, Graeser K, Müllertz A (январь 2019 г.). «Изучение полезности принципа преследования: влияние состава SNEDDS без лекарств на солюбилизацию карведилола, циннаризина и R3040 в водной суспензии». Acta Pharm Sin B . 9 (1): 194–201. doi :10.1016/j.apsb.2018.07.004. PMC 6361727 . PMID  30766791. 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки

На Викискладе есть медиафайлы по теме Карведилол .