stringtranslate.com

Циметидин

Циметидин , продаваемый под торговой маркой Тагамет , среди прочих, является антагонистом гистаминовых H2 - рецепторов , который подавляет выработку желудочной кислоты . [1] [9] [10] Он в основном используется для лечения изжоги и язвенной болезни . [1] [10] [11]

С разработкой ингибиторов протонной помпы, таких как омепразол, одобренных для тех же показаний, циметидин стал доступен в виде безрецептурного препарата для предотвращения изжоги или кислотности, наряду с другими антагонистами H2-рецепторов. [12]

Циметидин был разработан в 1971 году и поступил в коммерческое использование в 1977 году. [13] [14] Циметидин был одобрен в Соединенном Королевстве в 1976 году, [ необходима ссылка ] и был одобрен в Соединенных Штатах Управлением по контролю за продуктами и лекарствами в 1979 году. [15]

Медицинское применение

Циметидин показан для лечения язвы двенадцатиперстной кишки , язвы желудка , гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и патологических гиперсекреторных состояний. [3] Циметидин также используется для облегчения или предотвращения изжоги. [4]

Побочные эффекты

Сообщаемые побочные эффекты циметидина включают диарею , сыпь , головокружение , усталость , запор и мышечную боль , все из которых обычно являются легкими и преходящими. [16] Сообщалось, что у пожилых людей может возникнуть спутанность сознания . [16] Из-за своих гормональных эффектов циметидин редко может вызывать сексуальную дисфункцию , включая потерю либидо и эректильную дисфункцию и гинекомастию (0,1–0,2%) у мужчин во время длительного лечения. [16] [17] [18] Редко сообщалось о интерстициальном нефрите , крапивнице и ангионевротическом отеке при лечении циметидином. [16] Циметидин также часто ассоциируется с преходящим повышением активности аминотрансферазы ; гепатотоксичность встречается редко. [19]

Передозировка

Циметидин, по-видимому, очень безопасен при передозировке , не вызывая никаких симптомов даже при значительной передозировке (например, 20 г). [20]

Взаимодействия

Из-за неселективного ингибирования ферментов цитохрома P450 циметидин имеет многочисленные лекарственные взаимодействия . Примеры специфических взаимодействий включают следующее:

Фармакология

Фармакодинамика

Гистамин Н2антагонизм рецепторов

Механизм действия циметидина как антацида заключается в его антагонистическом действии на гистаминовые рецепторы H2 . [30] Было обнаружено, что он связывается с рецепторами H2 с Kd 42 нМ . [31]

Ингибирование цитохрома P450

Циметидин является мощным ингибитором некоторых ферментов цитохрома P450 (CYP) , [20] [32] включая CYP1A2 , CYP2C9 , CYP2C19 , CYP2D6 , CYP2E1 и CYP3A4 . [20] [32] [33] Препарат, по-видимому, в первую очередь ингибирует CYP1A2, CYP2D6 и CYP3A4, [34] из которых он описан как умеренный ингибитор. [8] Это примечательно, поскольку эти три изофермента CYP участвуют в биотрансформациях лекарственных препаратов, опосредованных CYP ; [35] однако CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 также участвуют в окислительном метаболизме многих часто используемых лекарственных препаратов. [36] В результате циметидин имеет потенциал для большого количества фармакокинетических взаимодействий . [20] [32] [33]

Сообщается, что циметидин является конкурентным и обратимым ингибитором нескольких ферментов CYP, [19] [26] [32] [37] хотя также было выявлено необратимое ингибирование на основе механизма (суицид) для ингибирования CYP2D6 циметидином. [25] Он обратимо ингибирует ферменты CYP, связываясь напрямую с комплексом гем - железо активного центра через один из атомов азота его имидазольного кольца , тем самым блокируя окисление других препаратов. [32] [37] [38]

Антиандрогенные и эстрогенные эффекты

Было обнаружено, что циметидин обладает слабой антиандрогенной активностью в высоких дозах. [30] [39] [40] [41] Он напрямую и конкурентно противодействует андрогеновому рецептору ( AR), биологической мишени андрогенов , таких как тестостерон и дигидротестостерон (DHT). [42] [43] Однако сродство циметидина к AR очень слабое; в одном исследовании он показал только 0,00084% сродства анаболического стероида метриболона ( 100%) к человеческому AR (K i = 140 мкМ и 1,18 нМ соответственно). [44] В любом случае, при достаточно высоких дозах циметидин продемонстрировал слабые, но значимые антиандрогенные эффекты у животных, включая антиандрогенные эффекты в вентральной предстательной железе крысы и почках мышей , снижение веса дополнительных желез самцов, таких как предстательная железа и семенные пузырьки у крыс, и повышенные уровни гонадотропина у самцов крыс (из-за снижения отрицательной обратной связи по оси HPG андрогенами). [45] [46] В дополнение к антагонизму AR было обнаружено, что циметидин ингибирует 2- гидроксилирование эстрадиола (посредством ингибирования ферментов CYP450, которые участвуют в метаболической инактивации эстрадиола), что приводит к повышению уровня эстрогена . [47] [ 48] [49] [50] [51] Также сообщалось, что препарат снижает биосинтез тестостерона и повышает уровень пролактина в отдельных случаях , эффекты, которые могут быть вторичными по отношению к повышению уровня эстрогена. [52]

При типичных терапевтических уровнях циметидин либо не влияет, либо вызывает небольшое увеличение концентрации циркулирующего тестостерона у мужчин. [45] Любое увеличение уровня тестостерона при приеме циметидина объясняется потерей отрицательной обратной связи по оси HPG, что происходит из-за антагонизма AR. [45] [46] При типичных клинических дозировках, таких как те, которые используются для лечения язвенной болезни, частота гинекомастии ( увеличения груди) при приеме циметидина очень низкая и составляет менее 1%. [53] [45] В одном исследовании более 9000 пациентов, принимавших циметидин, гинекомастия была наиболее частой жалобой, связанной с эндокринной системой , но была зарегистрирована только у 0,2% пациентов. [45] Однако при высоких дозах, таких как те, которые используются для лечения синдрома Золлингера-Эллисона , может наблюдаться более высокая частота гинекомастии при приеме циметидина. [53] В одном небольшом исследовании 20% случаев гинекомастии наблюдалось у 25 мужчин с язвой двенадцатиперстной кишки, которых лечили циметидином в дозе 1600 мг/день. [52] Симптомы появились через 4 месяца лечения и регрессировали в течение месяца после прекращения приема циметидина. [52] В другом небольшом исследовании сообщалось, что циметидин вызвал изменения в груди и эректильную дисфункцию у 60% из 22 мужчин, лечившихся им. [52] Эти побочные эффекты полностью исчезли во всех случаях, когда мужчины были переведены с циметидина на ранитидин . [52] Исследование базы данных исследований общей врачебной практики Соединенного Королевства , которая содержит более 80 000 мужчин, показало, что относительный риск гинекомастии у пользователей циметидина составил 7,2 по сравнению с лицами, не использующими его. [52] У людей, принимавших дозировку циметидина, превышающую или равную 1000 мг, риск гинекомастии был в 40 раз выше, чем у тех, кто его не принимал. [52] Риск был самым высоким в течение периода времени от 7 до 12 месяцев после начала приема циметидина. [52] Считается, что гинекомастия, связанная с циметидином, обусловлена ​​блокадой АР в груди, что приводит к действию эстрогена, не встречающему сопротивления со стороны андрогенов в этой ткани , хотя другим возможным механизмом является повышение уровня эстрогенов из-за ингибирования метаболизма эстрогена. [52] Циметидин также был связан с олигоспермией (снижением количества сперматозоидов ) и сексуальной дисфункцией (например, снижением либидо, эректильная дисфункция) у мужчин в некоторых исследованиях, которые гормонально связаны аналогичным образом. [46] [45] [52]

В соответствии с очень слабой природой его антагонистической активности AR, циметидин показал минимальную эффективность в лечении андрогензависимых состояний, таких как акне , гирсутизм (чрезмерный рост волос) и гиперандрогения (высокий уровень андрогенов) у женщин. [54] [55] [53] [56] Таким образом, его использование при таких показаниях не рекомендуется. [55] [56]

Фармакокинетика

Циметидин быстро всасывается независимо от пути введения . [7] Пероральная биодоступность циметидина составляет от 60 до 70%. [5] [6] Начало действия циметидина при пероральном приеме составляет 30 минут, [8] а пиковые уровни достигаются в течение 1-3 часов. [5] Циметидин широко распределяется по всем тканям . [7] Он способен проникать через гематоэнцефалический барьер и может оказывать влияние на центральную нервную систему (например, головные боли , головокружение , сонливость ). [2] Объем распределения циметидина составляет 0,8 л/кг у взрослых и от 1,2 до 2,1 л/кг у детей. [6] Его связывание с белками плазмы составляет от 13 до 25% и, как говорят, не имеет фармакологического значения. [6] [7] Циметидин подвергается относительно небольшому метаболизму , при этом от 56 до 85% выводится в неизмененном виде. [7] Он метаболизируется в печени в циметидин сульфоксид, гидроксициметидин и гуанилмочевину циметидин. [6] Основным метаболитом циметидина является сульфоксид , на долю которого приходится около 30% выделяемого материала. [7] Циметидин быстро выводится , с периодом полувыведения 123 минуты или около 2 часов. [7] Говорят, что продолжительность его действия составляет от 4 до 8 часов. [2] Препарат в основном выводится с мочой . [7]

История

Циметидин, одобренный FDA для подавления секреции желудочной кислоты, был рекомендован для лечения ряда дерматологических заболеваний. [57] Циметидин был прототипическим антагонистом гистаминовых H2 - рецепторов , из которого были разработаны более поздние члены класса. Циметидин был кульминацией проекта в лабораториях Smith, Kline and French (SK&F) в Уэлвин-Гарден-Сити (теперь часть GlaxoSmithKline ) Джеймса У. Блэка , К. Робина Ганеллина и других по разработке антагониста гистаминовых рецепторов для подавления секреции желудочной кислоты. [58] Это был один из первых препаратов, открытых с использованием рационального подхода к разработке лекарств . Сэр Джеймс У. Блэк разделил Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1988 года за открытие пропранолола , а также ему приписывают открытие циметидина.

В то время (1964) было известно, что гистамин стимулирует секрецию желудочной кислоты, но также и то, что традиционные антигистаминные препараты не оказывают никакого влияния на выработку кислоты. В процессе этого ученые SK&F также доказали существование гистаминовых H 2 рецепторов.

Команда SK&F использовала рациональную структуру дизайна лекарств, начиная со структуры гистамина — единственного зацепа дизайна, поскольку о тогдашнем гипотетическом рецепторе H2 ничего не было известно . Сотни модифицированных соединений были синтезированы в попытке разработать модель рецептора. Первым прорывом стал Nα - гуанилгистамин, частичный антагонист рецептора H2 . С этого зацепа модель рецептора была дополнительно уточнена и в конечном итоге привела к разработке буримамида , первого антагониста рецептора H2 . Буримамид, специфический конкурентный антагонист рецептора H2 , в 100 раз более мощный, чем Nα - гуанилгистамин, доказал существование рецептора H2 .

Буримамид все еще был недостаточно эффективным для перорального приема, и дальнейшая модификация структуры, основанная на изменении pKa соединения, привела к разработке метиамида . Метиамид был эффективным агентом; однако он был связан с неприемлемой нефротоксичностью и агранулоцитозом . [58] Было высказано предположение, что токсичность возникает из-за группы тиомочевины , и подобные аналоги гуанидина исследовались до окончательного открытия циметидина. Соединение было синтезировано в 1972 году и оценено на токсикологию к 1973 году. Оно прошло все испытания.

Циметидин впервые появился на рынке в Соединенном Королевстве в 1976 году, а в США — в августе 1977 года; таким образом, потребовалось 12 лет с момента запуска программы антагонистов рецепторов H2 до коммерциализации. К 1979 году Тагамет продавался более чем в 100 странах и стал самым продаваемым рецептурным препаратом в США, Канаде и ряде других стран. В ноябре 1997 года Американское химическое общество и Королевское химическое общество Великобритании совместно признали эту работу важной вехой в открытии лекарств, назначив ее Международным историческим химическим памятником во время церемонии в научно-исследовательском центре New Frontiers Science Park компании SmithKline Beecham в Харлоу, Англия. [59]

Коммерческое название «Тагамет» было выбрано путем слияния двух слов «an tag onist» и «ci met idine». [58] После выхода на рынок США были одобрены два других антагониста рецепторов H2: ранитидин ( Zantac, Glaxo Labs) и фамотидин (Pepcid, Yamanouchi, Ltd.). Циметидин стал первым препаратом, продажи которого превысили 1 миллиард долларов в год, что сделало его первым препаратом-блокбастером . [ необходима цитата ]

Тагамет был в значительной степени заменен ингибиторами протонной помпы для лечения язвенной болезни, но доступен как безрецептурное лекарство от изжоги во многих странах. [59]

Исследовать

Некоторые данные свидетельствуют о том, что циметидин может быть эффективен при лечении обыкновенных бородавок, но более строгие двойные слепые клинические испытания показали, что он не более эффективен, чем плацебо. [60] [61] [62]

Предварительные данные подтверждают полезную роль в качестве дополнительной терапии при колоректальном раке. [63]

Циметидин подавляет активность ALA-синтазы и, следовательно, может иметь некоторую терапевтическую ценность в профилактике и лечении острых приступов порфирии . [64] [65]

Имеются некоторые данные, подтверждающие эффективность использования циметидина при лечении PFAPA . [66]

Ветеринарное применение

У собак циметидин используется как противорвотное средство при лечении хронического гастрита. [67]

Ссылки

  1. ^ abc Elks J (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарств: химические данные: химические данные, библиографии. Springer. стр. 275–. ISBN 978-1-4757-2085-3.
  2. ^ abcd Гупта А., Сингх-Радклифф Н. (12 марта 2013 г.). Фармакология в анестезиологической практике. Oxford University Press. С. 177–. ISBN 978-0-19-934399-7.
  3. ^ ab "Таблетки циметидина, покрытые пленочной оболочкой". DailyMed . 30 ноября 2022 г. Получено 24 июня 2024 г.
  4. ^ ab "Тагамет - таблетка циметидина". DailyMed . 10 июня 2024 г. Получено 24 июня 2024 г.
  5. ^ abc Dowd FJ, Johnson B, Mariotti A (3 сентября 2016 г.). Фармакология и терапия в стоматологии — электронная книга. Elsevier Health Sciences. стр. 406–. ISBN 978-0-323-44595-5.
  6. ^ abcdefghij Лейкин Дж. Б., Палоучек Ф. П. (1995). Справочник по отравлениям и токсикологии, 1995-1996. Lexi-Comp, Incorporated. стр. 184. ISBN 978-0-916589-08-0.
  7. ^ abcdefghij Профили лекарственных веществ, вспомогательных веществ и связанной с ними методологии. Academic Press. 24 октября 1984 г. стр. 176–. ISBN 978-0-08-086108-1.
  8. ^ abc Vallerand AH, Sanoski CA, Deglin JH (25 мая 2016 г.). Справочник по лекарственным препаратам для медсестер Дэвиса. FA Davis. стр. 636–. ISBN 978-0-8036-5779-3.
  9. ↑ Index Nominum 2000: Международный справочник лекарственных средств. Taylor & Francis. Январь 2000. С. 234–. ISBN 978-3-88763-075-1.
  10. ^ ab Morton I, Morton IK, Hall JM (31 октября 1999 г.). Краткий словарь фармакологических средств: свойства и синонимы. Springer Science & Business Media. стр. 77–. ISBN 978-0-7514-0499-9.
  11. ^ Жаклин Б., Розенталь Л. (2 декабря 2014 г.). «Лекарства от язвенной болезни». Фармакология Лене для сестринского ухода . Elsevier Health Sciences. стр. 952–. ISBN 978-0-323-34026-7.
  12. ^ Pino MA, Azer SA (март 2023 г.). «Циметидин». StatPearls [Интернет] . Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. PMID  31334975. Идентификатор книжной полки: NBK544255 . Получено 6 ноября 2023 г. – через Национальную медицинскую библиотеку США.
  13. ^ Фишер Дж., Ганеллин CR (24 августа 2010 г.). Analogue-based Drug Discovery II. John Wiley & Sons. стр. 4. ISBN 978-3-527-63212-1.
  14. ^ Alapi EM, Fischer J (2006). "Таблица выбранных аналоговых классов". В Fischer J, Ganellin CR (ред.). Analogue-based Drug Discovery . John Wiley & Sons. стр. 444. ISBN 9783527607495.
  15. ^ "Tagamet: FDA-Approved Drugs". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . Получено 9 ноября 2023 г.
  16. ^ abcdefg Ritter J, Lewis L, Mant T, Ferro A (25 апреля 2008 г.). «Пищеварительная система и печень». Учебник клинической фармакологии и терапии (5-е изд.). CRC Press. стр. 250–. ISBN 978-1-4441-1300-6.
  17. ^ Sawyer D, Conner CS, Scalley R (февраль 1981 г.). «Циметидин: побочные реакции и острая токсичность». American Journal of Hospital Pharmacy . 38 (2): 188–197. PMID  7011006.
  18. ^ Sabesin SM (1993). «Вопросы безопасности, связанные с длительным лечением антагонистами гистаминовых H2-рецепторов». Alimentary Pharmacology & Therapeutics . 7 (Suppl 2): ​​35–40. doi :10.1111/j.1365-2036.1993.tb00597.x. PMID  8103374. S2CID  42564864.
  19. ^ abc Murray KF (26 января 2009 г.). "Лекарственно-индуцированное заболевание печени". В Kelly D (ред.). Заболевания печени и желчевыводящей системы у детей . John Wiley & Sons. стр. 224–. ISBN 978-1-4443-0054-3.
  20. ^ abcd Whyte IM (2004). "Антагонисты гистамина H2". В Dart RC (ред.). Медицинская токсикология . Lippincott Williams & Wilkins. стр. 402–. ISBN 978-0-7817-2845-4.
  21. ^ Furst DE (июнь 1996 г.). «Фармакокинетика гидроксихлорохина и хлорохина при лечении ревматических заболеваний». Lupus . 5 (Suppl 1): S11–S15. doi :10.1177/096120339600500104. PMID  8803904. S2CID  44999237.
  22. ^ См. полное описание взаимодействия лекарственных средств для препарата Zomig (золмитриптана сукцинат, используемый для облегчения мигрени) в инструкции: «Основные сведения о назначении препарата Zomig» (PDF) . AstraZeneca. Архивировано из оригинальной версии (PDF) 18 февраля 2015 г. Получено 28 января 2010 г.
  23. ^ Urakami Y, Kimura N, Okuda M, Masuda S, Katsura T, Inui K (июнь 2005 г.). «Трансцеллюлярный транспорт креатинина в почечных канальцевых эпителиальных клетках линии LLC-PK1». Drug Metabolism and Pharmacokinetics . 20 (3): 200–205. doi :10.2133/dmpk.20.200. PMID  15988122. S2CID  13857940.
  24. ^ Ogilvie BW, Usuki E, Yerino P, Parkinson A (8 февраля 2008 г.). «Подходы in vitro к изучению ингибирования ферментов, метаболизирующих лекарства, и выявление ферментов, метаболизирующих лекарства, ответственных за метаболизм лекарств (реакционное фенотипирование) с акцентом на цитохром P450». В Rodrigues DA (ред.). Взаимодействие лекарств (второе изд.). CRC Press. стр. 277, 294. ISBN 978-0-8493-7594-1.
  25. ^ ab Zhou S (6 апреля 2016 г.). "Ингибиторы человеческого CYP2D6". Цитохром P450 2D6: структура, функция, регуляция и полиморфизм . CRC Press. стр. 299–. ISBN 978-1-4665-9788-4.
  26. ^ ab Rosenfeld GC, Loose DS (2007). Фармакология. Lippincott Williams & Wilkins. стр. 202–. ISBN 978-0-7817-8074-2.
  27. ^ Фуллер МА, Саятович М (2005). Справочник по лекарственной информации для психиатрии. Lexi-Comp. стр. 285. ISBN 9781591951148.
  28. ^ Leeder JS, Okey AB (6 декабря 2012 г.). «Цитохром P450 и повреждение печени». В Cameron R, Feuer G, de la Iglesias F (ред.). Гепатотоксичность, вызванная лекарственными средствами . Springer Science & Business Media. стр. 140–. ISBN 978-3-642-61013-4.
  29. ^ Coppo R, Orso F, Virga F, Dalmasso A, Baruffaldi D, Nie L и др. (Июль 2021 г.). «ESDN ингибирует прогрессирование меланомы, блокируя экспрессию E-селектина в эндотелиальных клетках через STAT3». Cancer Letters . 510 : 13–23. doi : 10.1016/j.canlet.2021.04.005. hdl : 2318/1791282 . PMC 8581997. PMID  33862151 . 
  30. ^ ab Richards DA (1983). «Сравнительная фармакодинамика и фармакокинетика циметидина и ранитидина». Журнал клинической гастроэнтерологии . 5 (Приложение 1): 81–90. doi :10.1097/00004836-198312001-00008. PMID  6317740. S2CID  24909853.
  31. ^ Taylor JE (22 октября 2013 г.). Osborne NN (ред.). «Нейрохимические и нейрофармакологические аспекты рецепторов гистамина» . Neurochemistry International . 4 (2–3). Elsevier Science: 89–96. doi :10.1016/0197-0186(82)90001-8. ISBN 978-1-4832-8635-8. PMID  20487855. S2CID  40069290.
  32. ^ abcde Williams DA (2008). "Метаболизм лекарств". В Lemke TL, Williams DA (ред.). Принципы медицинской химии Фоя . Lippincott Williams & Wilkins. стр. 273–. ISBN 978-0-7817-6879-5.
  33. ^ ab Karalliedde LD, Clarke SF, Collignon U, Karalliedde J (29 января 2010 г.). «Лекарственные средства, действующие на желудочно-кишечный тракт». Неблагоприятные лекарственные взаимодействия: Справочник для врачей, назначающих лекарства . CRC Press. стр. 633–. ISBN 978-0-340-92769-4.
  34. ^ Priskorn M, Larsen F, Segonzac A, Moulin M (1997). «Исследование фармакокинетического взаимодействия циталопрама и циметидина у здоровых субъектов». European Journal of Clinical Pharmacology . 52 (3): 241–242. doi :10.1007/s002280050282. PMID  9218934. S2CID  22540140.
  35. ^ Martínez C, Albet C, Agúndez JA, Herrero E, Carrillo JA, Márquez M и др. (апрель 1999 г.). «Сравнительное in vitro и in vivo ингибирование цитохрома P450 CYP1A2, CYP2D6 и CYP3A антагонистами H2-рецепторов». Клиническая фармакология и терапия . 65 (4): 369–376. doi :10.1016/S0009-9236(99)70129-3. PMID  10223772. S2CID  25151710.
  36. ^ Delafuente JC (ноябрь 2003 г.). «Понимание и профилактика взаимодействия лекарственных средств у пожилых пациентов». Критические обзоры в онкологии/гематологии . 48 (2): 133–143. doi :10.1016/j.critrevonc.2003.04.004. PMID  14607376.
  37. ^ ab Cairns D (2012). "Метаболизм лекарств: реакции конъюгации лекарств (фаза 2)". Основы фармацевтической химии . Pharmaceutical Press. стр. 110–. ISBN 978-0-85369-979-8. Препараты, взаимодействующие таким образом с CYP, включают антагонист гистаминовых H2-рецепторов циметидин, [...] Обратимые ингибиторы, такие как циметидин, которые взаимодействуют с комплексным железом в активном центре фермента, ингибируя окисление других препаратов. Ингибирование происходит до того, как происходит какое-либо окисление ингибитора, и является обратимым после удаления ингибитора.
  38. ^ Liska DJ (июнь 1998 г.). «Системы ферментов детоксикации». Alternative Medicine Review . 3 (3): 187–198. PMID  9630736. Циметидин — пример соединения, которое может напрямую связываться с железом гема реактивного участка цитохрома P450, ингибируя все цитохром-зависимые активности ферментов фазы I.13
  39. ^ Мацумото AM (2001). «Клиническое использование и злоупотребление андрогенами и антиандрогенами». В Becker KL (ред.). Принципы и практика эндокринологии и метаболизма . Lippincott Williams & Wilkins. стр. 1196–. ISBN 978-0-7817-1750-2.
  40. ^ Jensen RT, Collen MJ, McArthur KE, Howard JM, Maton PN, Cherner JA и др. (ноябрь 1984 г.). «Сравнение эффективности ранитидина и циметидина в подавлении секреции кислоты у пациентов с гиперсекреторными состояниями желудка». The American Journal of Medicine . 77 (5B): 90–105. PMID  6150641.
  41. ^ Biagi P, Milani G (март 1985). "[Дисфункция оси гипоталамус-гипофиз-гонады, вызванная антагонистами гистамина H2. Обзор литературы и личные наблюдения]". Minerva Medica (на итальянском языке). 76 (12): 579–586. PMID  3921876.
  42. ^ Winters SJ, Banks JL, Loriaux DL (март 1979). «Циметидин является антиандрогеном у крыс». Гастроэнтерология . 76 (3): 504–508. doi : 10.1016/S0016-5085(79)80217-6 . PMID  428705.
  43. ^ Sivelle PC, Underwood AH, Jelly JA (март 1982). «Влияние антагонистов рецепторов гистамина H2 на действие андрогенов in vivo и связывание дигидротестостерона с рецепторами андрогенов простаты крысы in vitro». Биохимическая фармакология . 31 (5): 677–684. doi :10.1016/0006-2952(82)90449-X. PMID  6123322.
  44. ^ Eil C, Edelson SK (июль 1984 г.). «Использование фибробластов кожи человека для получения оценок эффективности связывания лекарств с рецепторами андрогенов». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 59 (1): 51–55. doi :10.1210/jcem-59-1-51. PMID  6725525.
  45. ^ abcdef Ward OB (11 ноября 2013 г.). "Воздействие лекарственных препаратов на плод и половая дифференциация самцов". В Gerall AA, Moltz H, Ward EL (ред.). Половая дифференциация . Springer Science & Business Media. стр. 207–. ISBN 978-1-4899-2453-7. В высоких концентрациях циметидин действует как слабый антиандроген, конкурентно связываясь с цитозольными андрогенными рецепторами, как было продемонстрировано в вентральной простате крысы (Foldesy, Vanderhoof, & Hahn, 1985; Sivelle, Underwood, & Jelly, 1982) и почечной ткани мыши (Funder & Mercer, 1979). In vivo циметидин в высоких дозах вызывает снижение веса простаты и семенных пузырьков у самцов крыс (Foldesy et al., 1985; Leslie & Walker, 1977; Sivelle et al., 1982). После 6 недель ежедневного введения циметидина самцам крыс снижение веса дополнительных половых органов сопровождалось повышением уровня гонадотропина (Baba, Paul, Pollow, Janetschek, & Jacobi, 1981). При терапевтических дозах у мужчин циметидин либо не влияет на уровень Т в плазме (Spona et al., 1987; Stubbs et al., 1983), либо вызывает небольшое увеличение Т (Peden, Boyd, Browning, Saunders, & Wormsley, 1981; Van Thiel, Gavaler, Smith, & Paul, 1979; Wang, Lai, Lam, & Yeung, 1982). Увеличение Т объясняется антагонизмом циметидина по отношению к нормальной отрицательной обратной связи, которую андрогены оказывают на секрецию гонадотропина (Peden, Cargill, Browning, Saunders, & Wormsley, 1979). Гинекомастия и даже потеря либидо, прогрессирующая до импотенции, иногда отмечались у мужчин, принимавших циметидин (Peden et al., 1979; Spence & Celestin, 1979), но возникновение этих расстройств очень редко (Gifford, Aeugle, Myerson, & Tannenbaum, 1980). В одном исследовании гинекомастия, наиболее частая жалоба, связанная с эндокринной системой, была зарегистрирована только у 0,2% из более чем 9000 пациентов, принимавших циметидин (Gifford et al., 1980).
  46. ^ abc Barazani Y, Sabanegh Jr ES (26 июля 2014 г.). «Риски от медицинского и терапевтического лечения». In du Plessis SS, Agarwal A, Sabanegh Jr ES (ред.). Мужское бесплодие: полное руководство по образу жизни и факторам окружающей среды . Springer. стр. 233–. ISBN 978-1-4939-1040-3. Как и другие антиандрогены, [циметидин] приводит к повышению уровня гонадотропина, противодействуя отрицательной обратной связи, контролирующей секрецию гонадотропина тестостероном [1, 34]. Сообщалось, что циметидин обладает антиандрогенными эффектами, варьирующимися от гинекомастии до олигоспермии [4]. В одном клиническом исследовании мужчины, которым вводили циметидин, продемонстрировали значительное снижение концентрации сперматозоидов по сравнению с контрольной группой, получавшей плацебо [35]. В другом исследовании мужчин, получавших циметидин для лечения хронических язв двенадцатиперстной кишки, тестостерон и ФСГ были повышены во время лечения циметидином по сравнению с уровнями до и после лечения. Более того, эти гормональные эффекты были связаны со снижением среднего количества сперматозоидов по сравнению с периодом после отмены препарата [34].
  47. ^ Galbraith RA, Michnovicz JJ (август 1989). «Влияние циметидина на окислительный метаболизм эстрадиола». The New England Journal of Medicine . 321 (5): 269–274. doi :10.1056/NEJM198908033210501. PMID  2747769.
  48. ^ Michnovicz JJ, Galbraith RA (февраль 1991). «Циметидин ингибирует метаболизм катехолэстрогенов у женщин». Метаболизм . 40 (2): 170–174. doi :10.1016/0026-0495(91)90169-W. PMID  1988774.
  49. ^ Песковиц ОХ, Уолвурд ЕС (6 июня 2007 г.). Когда половое созревание преждевременно: научные и клинические аспекты. Springer Science & Business Media. стр. 203–. ISBN 978-1-59745-499-5.
  50. ^ Cuhaci N, Polat SB, Evranos B, Ersoy R, Cakir B (март 2014 г.). «Гинекомастия: клиническая оценка и лечение». Indian Journal of Endocrinology and Metabolism . 18 (2): 150–158. doi : 10.4103/2230-8210.129104 . PMC 3987263. PMID  24741509 . 
  51. ^ Rendic S, Di Carlo FJ (2010). «Ферменты цитохрома P450 человека: отчет о состоянии, суммирующий их реакции, субстраты, индукторы и ингибиторы». Обзоры метаболизма лекарств . 29 (1–2): 413–580. doi :10.3109/03602539709037591. PMID  9187528.
  52. ^ abcdefghij Deepinder F, Braunstein GD (сентябрь 2012 г.). "Лекарственно-индуцированная гинекомастия: обзор на основе доказательств". Expert Opinion on Drug Safety . 11 (5): 779–795. doi :10.1517/14740338.2012.712109. PMID  22862307. S2CID  22938364. Циметидин. Спенс и Селестин сообщили о 20% случаев гинекомастии в проспективном исследовании 25 мужчин с язвой двенадцатиперстной кишки, получавших циметидин по 1,6 г/день [13]. Симптомы развились через 4 месяца лечения и регрессировали в течение месяца после прекращения терапии. В другом проспективном когортном исследовании с участием 22 пациентов циметидин вызвал изменения в груди и эректильную дисфункцию у 60% мужчин, которые полностью исчезли во всех случаях при переходе на ранитидин [14]. В базе данных общей практики Великобритании, содержащей более 80 000 мужчин, относительный риск (ОР) гинекомастии среди пользователей циметидина составил 7,2 (95% доверительный интервал (ДИ 4,5–11,3)) по сравнению с лицами, не принимающими его. У лиц, принимающих суточную дозу ‡ 1000 мг, риск развития гинекомастии был в 40 раз выше, чем у лиц, не принимающих его. Период наибольшего риска составил 7–12 месяцев после начала лечения циметидином [15]. Циметидин блокирует андрогенные рецепторы в груди, что приводит к снижению действия андрогенов, вызывая рост ткани молочной железы из-за «не встречающего сопротивления» действия эстрогенов [16]. Другой возможный механизм включает снижение 2-гидроксилирования эстрогена, что приводит к повышению уровня эстрогена в сыворотке [17]. Также имеются сообщения о том, что циметидин блокирует биосинтез тестостерона и вызывает повышение уровня пролактина в отдельных случаях [18].
  53. ^ abc Dunaway G (1 апреля 2009 г.). "Андрогены и антиандрогены". В Watts S, Faingold C, Dunaway G, Crespo L (ред.). Brody's Human Pharmacology - E-Book . Elsevier Health Sciences. стр. 472–. ISBN 978-0-323-07575-6. Антагонист гистаминовых рецепторов циметидин, используемый для снижения секреции желудочной кислоты при лечении язвенной болезни и эзофагита (см. Главу 14), также действует как антиандроген. Таким образом, сообщалось, что он вызывает гинекомастию при приеме в больших дозах, таких как те, которые используются при лечении пациентов с синдромом Золлингера-Эллисона. Гинекомастия встречается менее чем у 1% пациентов, получавших лечение в дозах, используемых при язвенной болезни. Циметидин взаимодействует с АР примерно на 0,01% так же эффективно, как тестостерон, и использовался с ограниченной эффективностью для лечения гирсутизма у женщин.
  54. ^ Copperman AB, Mukherjee T, Kase NG (4 сентября 2003 г.). "Синдром поликистозных яичников". В Altchek A, Deligdisch L, Kase N (ред.). Диагностика и лечение заболеваний яичников . Academic Press. стр. 351–. ISBN 978-0-08-049451-7. Циметидин является слабым антагонистом андрогенных рецепторов. Контролируемое клиническое исследование не обнаружило эффективности циметидина в лечении гиперандрогении.[123, 124] 5.
  55. ^ ab Pregler JP, DeCherney AH (2002). «Подход к пациенту с гирсутизмом». Здоровье женщин: принципы и клиническая практика . PMPH-USA. стр. 595–. ISBN 978-1-55009-170-0. Циметидин — это блокатор гистаминовых рецепторов 2-го типа, который также связывается с андрогеновым рецептором, ингибируя его функцию. Однако эта антиандрогенная активность циметидина слаба, и клиническая польза от его применения у женщин с гирсутизмом минимальна. Таким образом, этот препарат не рекомендуется для лечения гиперандрогении.
  56. ^ ab Katsambas AD, Dessinioti C (2010). «Гормональная терапия акне: почему не в качестве терапии первой линии? факты и противоречия». Clinics in Dermatology . 28 (1): 17–23. doi :10.1016/j.clindermatol.2009.03.006. PMID  20082945.
  57. ^ Шейнфельд Н. (март 2003 г.). «Циметидин: обзор последних разработок и отчетов в области кожной медицины». Онлайн-журнал дерматологии . 9 (2): 4. doi :10.5070/D33S15Q645. PMID  12639457.
  58. ^ abc "Tagamet: Discovery of Histamine H2-receptor Antagonists". Национальные исторические химические достопримечательности . Американское химическое общество. Архивировано из оригинала 9 декабря 2012 г. Получено 25 июня 2012 г.
  59. ^ ab Fremantle M. "Tagamet". Новости химии и машиностроения . Получено 1 июля 2013 г.
  60. ^ Fit KE, Williams PC (июль 2007 г.). «Использование антагонистов гистамина2 для лечения бородавок обыкновенных». Анналы фармакотерапии . 41 (7): 1222–1226. doi :10.1345/aph.1H616. PMID  17535844. S2CID  19769702.
  61. ^ Glass AT, Solomon BA (июнь 1996 г.). «Терапия циметидином стойких бородавок у взрослых». Архивы дерматологии . 132 (6): 680–682. doi :10.1001/archderm.1996.03890300108014. PMID  8651718.
  62. ^ Karabulut AA, Sahin S, Ekşioglu M (апрель 1997 г.). «Эффективен ли циметидин при негенитальных бородавках: двойное слепое плацебо-контролируемое исследование». Архивы дерматологии . 133 (4): 533–534. doi :10.1001/archderm.133.4.533. PMID  9126017.
  63. ^ Deva S, Jameson M (август 2012 г.). «Антагонисты рецепторов гистамина 2-го типа как адъювантное лечение резецированного колоректального рака». База данных систематических обзоров Cochrane . 8 (8): CD007814. doi :10.1002/14651858.CD007814.pub2. PMID  22895966.
  64. ^ Whatley SD, Badminton MN (2013). Adam MP, Everman DB, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Gripp KW, Amemiya A, Bird TD, Ledbetter N, Mefford HC, Smith RJ, Stephens K (ред.). Острая перемежающаяся порфирия. Вашингтонский университет, Сиэтл. PMID  20301372.
  65. ^ Schug SA, Palmer GM, Scott DA, Halliwell R, Trinca J, et al. (APM:SE Working Group of the Australian and New Zealand College of Anaesthetists and Faculty of Pain Medicine) (2015). Лечение острой боли: научные доказательства (4-е изд.). Мельбурн, Австралия: Australian and New Zealand College of Anaesthetists and Faculty of Pain Medicine. стр. 316. ISBN 978-0-9873236-6-8. Архивировано из оригинала (PDF) 31 июля 2019 г. . Получено 7 сентября 2017 г. .
  66. ^ Vanoni F, Theodoropoulou K, Hofer M (июнь 2016 г.). «Синдром PFAPA: обзор лечения и результатов». Pediatric Rheumatology Online Journal . 14 (1): 38. doi : 10.1186/s12969-016-0101-9 . PMC 4924332. PMID  27349388 . 
  67. ^ Le Traon G, Burgaud S, Horspool LJ (июнь 2009 г.). «Фармакокинетика циметидина у собак после перорального введения таблеток циметидина». Журнал ветеринарной фармакологии и терапии . 32 (3): 213–218. doi :10.1111/j.1365-2885.2008.01026.x. PMID  19646084.

Внешние ссылки