stringtranslate.com

хЭРГ

hERG ( человеческий ген , родственный Ether - à-go-go ) представляет собой ген ( KCNH2 ), который кодирует белок, известный как Kv 11.1 , альфа - субъединицу калиевого ионного канала . Этот ионный канал (иногда обозначаемый просто как «hERG») наиболее известен своим вкладом в электрическую активность сердца : канал hERG опосредует реполяризующий ток I Kr в потенциале сердечного действия , который помогает координировать биение сердца.

Когда способность этого канала проводить электрический ток через клеточную мембрану подавляется или нарушается либо из-за применения лекарств, либо из-за редких мутаций в некоторых семьях [5] , это может привести к потенциально смертельному заболеванию, называемому синдромом удлиненного интервала QT . И наоборот, генетические мутации, которые увеличивают ток через эти каналы, могут привести к связанному с этим наследственному нарушению сердечного ритма — синдрому укороченного интервала QT . [6] Ряд клинически успешных препаратов, представленных на рынке, имеют тенденцию ингибировать hERG, удлиняя интервал QT и потенциально приводя к фатальным нарушениям сердечного ритма ( желудочковая тахиаритмия , называемая torsades de pointes ). Это сделало ингибирование hERG важной антимишенью , которой следует избегать при разработке лекарств. [7]

hERG также связан с модуляцией функций некоторых клеток нервной системы [8] [9] и с установлением и поддержанием ракоподобных свойств в лейкозных клетках. [10]

Функция

hERG образует основную часть одного из белков ионных каналов («быстрый» ток замедленного выпрямления ( I Kr )), который выводит ионы калия (K + ) из мышечных клеток сердца ( кардиомиоцитов ), и этот ток решающее значение имеет правильное время возврата в состояние покоя ( реполяризация ) клеточной мембраны во время сердечного потенциала действия. [7] Иногда, когда речь идет о фармакологическом действии лекарств, термины «каналы hERG» и I Kr используются как синонимы, но в техническом смысле «каналы hERG» могут быть созданы только учеными в лаборатории; формально, естественные каналы в организме, включающие hERG, обозначаются по названию электрического тока, измеренного в клетках этого типа, поэтому, например, в сердце правильное название — I Kr . Эта разница в номенклатуре становится более ясной в споре о том, включают ли каналы, проводящие I Kr , другие субъединицы (например, бета-субъединицы [11] [12] [13] ) или же каналы включают смесь разных типов ( изоформ ) hERG. , [14] [15] , но когда первоначально открытая форма hERG [16] [17] [18] экспериментально переносится в клетки, в которых ранее отсутствовал hERG (т.е. гетерологичная экспрессия), формируется калиевый ионный канал, и этот канал имеет множество характерных особенностей сердечного «быстрого» тока замедленного выпрямления ( I Kr ), [18] [17] [15], включая внутреннее выпрямление I Kr , которое приводит к тому, что канал производит в ответ «парадоксальный рекуррентный ток». реполяризации мембраны. [19]

Состав

Подробная атомная структура hERG, основанная на рентгеновской кристаллографии, еще не доступна, но структуры недавно были решены с помощью электронной микроскопии. [20] В лаборатории гетерологично экспрессируемый калиевый канал hERG состоит из четырех идентичных альфа-субъединиц, которые образуют поры канала через плазматическую мембрану . Каждая субъединица hERG состоит из 6 трансмембранных альфа-спиралей , пронумерованных S1-S6, спирали поры, расположенной между S5 и S6, и цитоплазматически расположенных N- и C-концев . Спираль S4 содержит положительно заряженный аминокислотный остаток аргинина или лизина в каждой третьей позиции и, как полагают, действует как чувствительный к напряжению сенсор, который позволяет каналу реагировать на изменения напряжения путем изменения конформации между проводящими и непроводящими состояниями (так называемое «ворота»). Между спиралями S5 и S6 имеется внеклеточная петля (известная как «башенка») и «поровая петля», которая начинается и заканчивается внеклеточно, но замыкается в плазматическую мембрану; петля поры для каждой из субъединиц hERG в одном канале обращена к поре, проводящей ионы, и примыкает к соответствующим петлям трех других субъединиц, и вместе они образуют область селективного фильтра поры канала. Селективная последовательность SVGFG очень похожа на последовательность, содержащуюся в бактериальных каналах KcsA . [7] Хотя полная кристаллическая структура hERG еще не доступна, была обнаружена структура цитоплазматического N-конца, который, как было показано, содержит домен PAS (аминокислота 26–135), который замедляет скорость дезактивации. [21]

Генетика

Мутации потери функции в этом канале могут привести к синдрому удлиненного интервала QT (LQT2), тогда как мутации с усилением функции могут привести к синдрому короткого интервала QT . Оба клинических расстройства возникают из-за дисфункции ионных каналов (так называемые каналопатии ), что может привести к риску потенциально фатальных сердечных аритмий (например, torsades de pointes ) из-за нарушений реполяризации сердечного потенциала действия. [18] [22] Для синдрома удлиненного интервала QT описано гораздо больше мутаций hERG, чем для синдрома короткого интервала QT. [5]

Взаимодействие с лекарственными средствами

Этот канал также чувствителен к связыванию лекарств, а также к снижению внеклеточных уровней калия, что может привести к снижению функции канала и индуцированному лекарственным средством (приобретенному) синдрому удлиненного интервала QT . Среди препаратов, которые могут вызывать удлинение интервала QT, наиболее распространены антиаритмические средства (особенно класса 1А и класса III), антипсихотические средства и некоторые антибиотики (включая хинолоны и макролиды). [7]

Хотя существуют и другие потенциальные мишени побочных эффектов со стороны сердца, известно, что подавляющее большинство препаратов, вызывающих удлинение интервала QT, взаимодействуют с калиевым каналом hERG. Одной из основных причин этого явления является более крупный внутренний вестибюль канала hERG, что обеспечивает больше места для многих различных классов лекарств для связывания и блокирования этого калиевого канала. [23]

Каналы, содержащие hERG, блокируются амиодароном , и он действительно удлиняет интервал QT, но его многочисленные другие антиаритмические эффекты не позволяют этому вызвать torsades de pointes. [24]

Тиоридазин вызывает особенно сильное удлинение интервала QTc, блокируя hERG, и по этой причине он был снят с производства.

Вопросы разработки лекарств

В связи с документально подтвержденным потенциалом препаратов, удлиняющих интервал QT, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США выпустило рекомендации по установлению профиля сердечной безопасности во время доклинической разработки лекарств: ICH S7B. [25] Доклиническая оценка возможности отсроченной реполяризации желудочков (удлинение интервала QT) человеческими фармацевтическими препаратами, выпущенная как CHMP/ICH/423/02, принятая CHMP в мае 2005 года. Доклинические исследования hERG должны проводиться в среде GLP .

Именование

Ген hERG был впервые назван и описан в статье Джеффа Уормке и Барри Ганецкого, которые тогда оба работали в Университете Висконсин-Мэдисон . [16] Ген hERG является человеческим гомологом гена Ether-à-go-go, обнаруженного у дрозофилы ; Эфир-а-гоу-го был назван в 1960-х годах Уильямом Д. Капланом и Уильямом Э. Траутом III, когда они находились в больнице «Город надежды» в Дуарте, Калифорния . Когда мух с мутациями в гене Ether-à-go-go обезболивают эфиром , их ноги начинают трястись, как при танцах в популярном тогда ночном клубе Whisky a Go Go в Западном Голливуде, штат Калифорния . [26]

Взаимодействия

Было показано, что HERG взаимодействует с белком эпсилон 14-3-3, кодируемым YWHAE . [27]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000055118 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000038319 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab Хедли П.Л., Йоргенсен П., Шламовиц С., Вангари Р., Мулман-Смук Дж., Бринк П.А. и др. (ноябрь 2009 г.). «Генетическая основа синдромов удлиненного и короткого интервала QT: обновленная информация о мутациях». Человеческая мутация . 30 (11): 1486–1511. дои : 10.1002/humu.21106 . PMID  19862833. S2CID  19122696.
  6. ^ Бьеррегард П. (август 2018 г.). «Диагностика и лечение синдрома короткого интервала QT». Ритм сердца . 15 (8): 1261–1267. doi :10.1016/j.hrthm.2018.02.034. PMID  29501667. S2CID  4519580.
  7. ^ abcd Сангинетти MC, Тристани-Фирузи М (март 2006 г.). «Калиевые каналы hERG и сердечная аритмия». Природа . 440 (7083): 463–469. Бибкод : 2006Natur.440..463S. дои : 10.1038/nature04710. PMID  16554806. S2CID  929837.
  8. ^ Кьеза Н., Розати Б., Арканджели А., Оливотто М., Ванке Э. (июнь 1997 г.). «Новая роль каналов HERG K+: адаптация пиковой частоты». Журнал физиологии . 501 (Часть 2): 313–318. doi : 10.1111/j.1469-7793.1997.313bn.x. ПМЦ 1159479 . ПМИД  9192303. 
  9. ^ Оверхолт Дж.Л., Фикер Э., Ян Т., Шамс Х., Брайт Г.Р., Прабхакар Н.Р. (2002). «Хемосенсивирование в каротидном теле». Датчик кислорода . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 475. стр. 241–248. дои : 10.1007/0-306-46825-5_22. ISBN 978-0-306-46367-9. ПМИД  10849664.
  10. ^ Арканджели А (2005). «Экспрессия и роль каналов hERG в раковых клетках». Сердечный калиевый канал hERG: структура, функция и синдром удлиненного интервала QT . Симпозиумы Фонда Новартис. Том. 266. стр. 225–32, обсуждение 232–4. дои : 10.1002/047002142X.ch17. ISBN 9780470021408. ПМИД  16050271.
  11. ^ Вирапура М., Наттель С., Шартье Д., Кабальеро Р., Эбер Т.Е. (апрель 2002 г.). «Сравнение токов, переносимых HERG, с коэкспрессией MiRP1 и без нее, и собственным током выпрямителя с быстрой задержкой. Является ли MiRP1 недостающим звеном?». Журнал физиологии . 540 (Часть 1): 15–27. дои : 10.1113/jphysicalol.2001.013296. ПМК 2290231 . ПМИД  11927665. 
  12. ^ Abbott GW, Goldstein SA (март 2002 г.). «Связанные с заболеванием мутации в субъединицах калиевых каналов KCNE (MiRP) демонстрируют беспорядочное нарушение множественных токов и сохранение механизма». Журнал ФАСЭБ . 16 (3): 390–400. дои : 10.1096/fj.01-0520hyp . PMID  11874988. S2CID  26205057.
  13. ^ Эбботт Г.В., Сести Ф., Сплавски И., Бак М.Э., Леманн М.Х., Тимоти К.В. и др. (апрель 1999 г.). «MiRP1 образует калиевые каналы IKr с HERG и связан с сердечной аритмией». Клетка . 97 (2): 175–187. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80728-X . PMID  10219239. S2CID  8507168.
  14. ^ Джонс Э.М., Роти Роти ЕС, Ван Дж., Дельфосс С.А., Робертсон Г.А. (октябрь 2004 г.). «Сердечные каналы IKr минимально содержат субъединицы hERG 1a и 1b». Журнал биологической химии . 279 (43): 44690–44694. дои : 10.1074/jbc.M408344200 . ПМИД  15304481.
  15. ^ Аб Робертсон Г.А., Джонс Э.М., Ван Дж (2005). «Закрытие и сборка гетеромерных каналов hERG1a/1b, лежащих в основе I Kr в сердце». Сердечный калиевый канал hERG: структура, функция и синдром удлиненного интервала QT . Симпозиумы Фонда Новартис. Том. 266. стр. 4–15, обсуждение 15–8, 44–5. CiteSeerX 10.1.1.512.5443 . дои : 10.1002/047002142X.ch2. ISBN  9780470021408. ПМИД  16050259.
  16. ^ ab Warmke JW, Ganetzky B (апрель 1994 г.). «Семейство генов калиевых каналов, связанных с орлом у дрозофилы и млекопитающих». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 91 (8): 3438–3442. Бибкод : 1994PNAS...91.3438W. дои : 10.1073/pnas.91.8.3438 . ПМК 43592 . ПМИД  8159766. 
  17. ^ ab Trudeau MC, Warmke JW, Ganetzky B, Robertson GA (июль 1995 г.). «HERG, внутренний выпрямитель человека из семейства потенциал-управляемых калиевых каналов». Наука . 269 ​​(5220): 92–95. Бибкод : 1995Sci...269...92T. дои : 10.1126/science.7604285. ПМИД  7604285.
  18. ^ abc Sanguinetti MC, Цзян С., Карран М.Э., Китинг М.Т. (апрель 1995 г.). «Механистическая связь между наследственной и приобретенной сердечной аритмией: HERG кодирует калиевый канал IKr». Клетка . 81 (2): 299–307. дои : 10.1016/0092-8674(95)90340-2 . PMID  7736582. S2CID  240044.
  19. ^ Робертсон Г.А. (март 2000 г.). «LQT2: уменьшение амплитуды и потеря избирательности в хвосте, который виляет каналом HERG». Исследование кровообращения . 86 (5): 492–493. дои : 10.1161/01.res.86.5.492 . ПМИД  10720408.
  20. ^ Ван В., Маккиннон Р. (апрель 2017 г.). «Крио-ЭМ-структура открытого человеческого эфира, связанного с K +-каналом hERG». Клетка . 169 (3): 422–430.e10. дои : 10.1016/j.cell.2017.03.048. ПМЦ 5484391 . ПМИД  28431243. 
  21. ^ Мораис Кабрал Дж.Х., Ли А., Коэн С.Л., Хаит Б.Т., Ли М., Маккиннон Р. (ноябрь 1998 г.). «Кристаллическая структура и функциональный анализ N-конца калиевого канала HERG: эукариотический домен PAS». Клетка . 95 (5): 649–655. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81635-9 . PMID  9845367. S2CID  15090987.
  22. ^ Мосс А.Дж., Зареба В., Кауфман Э.С., Гартман Э., Петерсон Д.Р., Бенхорин Дж. и др. (февраль 2002 г.). «Повышенный риск аритмических событий при синдроме удлиненного интервала QT с мутациями в области пор человеческого калиевого канала гена, связанного с эфиром». Тираж . 105 (7): 794–799. дои : 10.1161/hc0702.105124. PMID  11854117. S2CID  2616052.
  23. ^ Милнс Дж.Т., Крочиани О., Арканджели А., Хэнкокс Дж.К., Витчел Х.Дж. (июль 2003 г.). «Блокада калиевых токов HERG флувоксамином: неполное ослабление мутациями S6 в F656 или Y652». Британский журнал фармакологии . 139 (5): 887–898. дои : 10.1038/sj.bjp.0705335. ПМЦ 1573929 . ПМИД  12839862. 
  24. ^ «Амиодарон». Аптечный банк . Проверено 28 мая 2019 г.
  25. ^ «Доклиническая оценка S7B возможности отсроченной реполяризации желудочков (удлинение интервала QT) с помощью человеческих фармацевтических препаратов» (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами . 6 мая 2020 г.
  26. ^ Каплан В.Д., Траут МЫ (февраль 1969 г.). «Поведение четырех неврологических мутантов дрозофилы». Генетика . 61 (2): 399–409. дои : 10.1093/генетика/61.2.399. ПМЦ 1212165 . ПМИД  5807804. 
  27. ^ Каган А., Мелман Ю.Ф., Крумерман А., McDonald TV (апрель 2002 г.). «14-3-3 усиливает и продлевает адренергическую стимуляцию активности каналов HERG K+». Журнал ЭМБО . 21 (8): 1889–1898. дои : 10.1093/emboj/21.8.1889. ПМК 125975 . ПМИД  11953308. 

дальнейшее чтение

Внешние ссылки