Противомалярийные препараты или просто противомалярийные препараты представляют собой тип противопаразитарного химического агента, часто природного происхождения , который можно использовать для лечения или профилактики малярии , в последнем случае чаще всего нацеленного на две восприимчивые целевые группы: маленьких детей и беременных женщин. [1] По состоянию на 2018 год современные методы лечения, в том числе тяжелой малярии, продолжали зависеть от методов лечения, исторически основанных на хинине и артесунате , как парентеральных (инъекционных) препаратах, которые затем распространились на многие классы доступных современных лекарств. [1] Ожидается, что заболеваемость и распространение заболевания («бремя малярии») останутся высокими во всем мире в течение многих предстоящих лет; более того, неоднократно наблюдалось, что известные противомалярийные препараты вызывают устойчивость у малярийного паразита, в том числе к комбинированной терапии с использованием артемизинина , препарата последней надежды , устойчивость к которому сейчас наблюдается в Юго-Восточной Азии. [1] Таким образом, потребности в новых противомалярийных препаратах и новых стратегиях лечения (например, новых комбинированных методах лечения) остаются важными приоритетами тропической медицины . [1] Кроме того, несмотря на очень положительные результаты многих современных методов лечения, у некоторых людей, принимающих стандартные дозы, могут возникнуть серьезные побочные эффекты (например, ретинопатия при приеме хлорохина , острая гемолитическая анемия при приеме тафенохина ). [2] [3] [1]
В частности, противомалярийные препараты могут использоваться для лечения малярии у трех категорий лиц: (i) лиц с подозрением или подтвержденной инфекцией, (ii) лиц, посещающих эндемичные по малярии регионы и не имеющих иммунитета, для предотвращения заражения путем профилактики малярии и ( iii) или в более широких группах лиц, при регулярном, но периодическом профилактическом лечении в регионах, где малярия эндемична, посредством периодической профилактической терапии . [ не проверено в организме ] Практика лечения случаев малярии чаще всего основана на концепции комбинированной терапии [ необходима проверка ] (например, использование таких агентов, как артеметер и люмефантрин, против устойчивой к хлорохину инфекции Plasmodium falciparum [ необходима проверка ] [4] ), поскольку это дает преимущества, включая снижение риска неудачи лечения, снижение риска развития резистентности, а также возможность снижения побочных эффектов. [ не проверено в организме ] Перед началом лечения всем пациентам с подозрением на малярию рекомендуется немедленное паразитологическое подтверждение с помощью микроскопии или, альтернативно, с помощью быстрых диагностических тестов. [5] [ нужна страница ] Лечение исключительно на основании клинического подозрения рассматривается, когда паразитологический диагноз невозможен. [5] [ нужна страница ]
Кампании по оказанию помощи против малярии оказывают глобальное положительное влияние на состояние здоровья и не только. [6]
Целесообразно рассматривать противомалярийные препараты по химической структуре, поскольку она связана с важными свойствами каждого препарата, такими как механизм действия. [ нужна цитата ]
Хинин имеет долгую историю, простирающуюся от Перу , открытия хинного дерева и потенциального использования его коры до наших дней [ когда? ] и набор производных, которые до сих пор часто используются для профилактики и лечения малярии. Хинин — алкалоид , который действует как шизонтицид крови и слабый гаметоцид против Plasmodium vivax и Plasmodiummalariae . Как алкалоид он накапливается в пищевых вакуолях видов Plasmodium , особенно Plasmodium falciparum . Он действует путем ингибирования биокристаллизации гемозоина , тем самым способствуя агрегации цитотоксического гема. Хинин менее эффективен и более токсичен как шизонтицидный агент для крови, чем хлорохин ; однако он по-прежнему очень эффективен и широко используется при лечении острых случаев тяжелой формы P. falciparum . Он особенно полезен в регионах, где, как известно, существует высокий уровень устойчивости к хлорохину, мефлохину и комбинациям сульфаниламидных препаратов с пириметамином . Хинин также используется для постконтактного лечения людей, возвращающихся из районов, где малярия является эндемической .
Схема лечения хинином сложна и во многом определяется уровнем резистентности паразита и причиной лекарственной терапии (т.е. неотложного лечения или профилактики). Рекомендации Всемирной организации здравоохранения по хинину составляют 20 мг/кг в первый раз и 10 мг/кг каждые восемь часов в течение пяти дней, если паразиты чувствительны к хинину, в сочетании с доксициклином , тетрациклином или клиндамицином . Дозы можно вводить перорально, внутривенно или внутримышечно . Предлагаемый курс действий определяется потребностью в терапии и имеющимися ресурсами (т. е. стерилизованными иглами для внутривенных или внутримышечных инъекций).
Употребление хинина характеризуется часто встречающимся синдромом, называемым цинхонизмом . Наиболее распространенными симптомами являются шум в ушах (нарушение слуха), сыпь, головокружение , тошнота, рвота и боль в животе. В некоторых случаях наблюдаются неврологические эффекты из-за нейротоксических свойств препарата . Эти действия опосредуются взаимодействием хинина, вызывающим снижение возбудимости концевых пластинок мотонейронов . Это часто приводит к функциональному нарушению восьмого черепного нерва , что приводит к спутанности сознания, бреду и коме. Хинин может вызывать гипогликемию за счет стимулирования секреции инсулина ; это происходит в терапевтических дозах, поэтому рекомендуется контролировать уровень глюкозы у всех пациентов каждые 4–6 часов. Этот эффект может усиливаться во время беременности, поэтому необходима дополнительная осторожность при назначении и контроле дозировки. Повторная или передозировка может привести к почечной недостаточности и смерти из-за угнетения дыхательной системы .
Хинимакс и хинидин — два наиболее часто используемых алкалоида, родственного хинину, при лечении или профилактике малярии. Хинимакс представляет собой комбинацию четырех алкалоидов (хинин, хинидин, цинхонин и цинхонидин). В нескольких исследованиях было показано, что эта комбинация более эффективна, чем хинин, предположительно из-за синергического действия четырех производных хинного дерева. Хинидин является прямым производным хинина. Это дистереоизомер , поэтому он обладает противомалярийными свойствами, аналогичными исходному соединению. Хинидин рекомендуется только для лечения тяжелых случаев малярии.
Настойка Варбурга представляла собой жаропонижающее средство, разработанное Карлом Варбургом в 1834 году, в состав которого в качестве ключевого ингредиента входил хинин. В 19 веке это был известный противомалярийный препарат. Хотя первоначально настойка Варбурга продавалась как секретное лекарство, она высоко ценилась многими выдающимися медицинскими работниками, которые считали ее превосходящей хинин (например, главный хирург У. К. Маклин, профессор военной медицины в Медицинской школе британской армии в Нетли). Настойка Варбурга появилась в книге «Мартиндейл: полный справочник лекарств с 1883 по 1920 год». Формула была опубликована в журнале «Ланцет» в 1875 году. [7]
До недавнего времени хлорохин был наиболее широко используемым противомалярийным средством. Это был оригинальный прототип, на основе которого заимствовано большинство методов лечения. Это также наименее дорогой, наиболее проверенный и безопасный из всех доступных препаратов. Появление устойчивых к лекарствам штаммов паразитов быстро снижает его эффективность; однако он по-прежнему остается препаратом первого ряда в большинстве стран Африки к югу от Сахары . В настоящее время предлагается использовать его в сочетании с другими противомалярийными препаратами, чтобы расширить его эффективность. Популярными препаратами на основе хлорохинфосфата (также называемого нивакином) являются хлорохин FNA, резохин и давакин.
Хлорохин — 4-аминохинолоновое соединение со сложным и до сих пор неясным механизмом действия. Считается, что он достигает высоких концентраций в вакуолях паразита, что из-за его щелочной природы повышает внутренний pH . Он контролирует превращение токсичного гема в гемозоин, ингибируя биокристаллизацию гемозоина, тем самым отравляя паразита за счет избыточного уровня токсичности. Другие потенциальные механизмы его действия включают вмешательство в биосинтез нуклеиновых кислот паразитов и образование комплекса хлорохин-гем или хлорохин- ДНК . Наиболее значительный уровень активности обнаружен в отношении всех форм шизонтов (за очевидным исключением устойчивых к хлорохину штаммов P. falciparum и P. vivax ) и гаметоцитов P. vivax , P.malariae , P.ovale , а также незрелые гаметоциты P. falciparum . Хлорохин также оказывает значительное жаропонижающее и противовоспалительное действие при лечении инфекций, вызванных P. vivax , и, таким образом, он может оставаться полезным, даже когда резистентность более широко распространена. Согласно отчету в разделе стран Африки к югу от Сахары на веб-сайте Сети науки и развития, среди детей, инфицированных малярией, на острове Мадагаскар очень мало лекарственной устойчивости, но какая-то лекарственная устойчивость существует к хлорохинину.
Дети и взрослые должны получать 25 мг хлорохина на кг в течение трех дней. Фармакокинетически лучший режим , рекомендованный ВОЗ, включает введение начальной дозы 10 мг/кг, затем через 6–8 часов — 5 мг/кг, а затем 5 мг/кг в последующие два дня. Для химиопрофилактики рекомендуется 5 мг/кг/неделю (однократная доза) или 10 мг/кг/неделю, разделенная на шесть ежедневных доз. Хлорохин рекомендуется в качестве профилактического препарата только в регионах, затронутых только P. vivax и чувствительными штаммами P. falciparum . Хлорохин использовался для лечения малярии в течение многих лет, и за это время не сообщалось об абортивных или тератогенных эффектах; поэтому его считают очень безопасным для использования во время беременности. Однако зуд может возникать на непереносимом уровне, а хлорохинин может быть провоцирующим фактором псориаза .
Гидроксихлорохин был получен в 1950-х годах путем добавления гидроксильной группы к существующему хлорохину , что сделало его более переносимым, чем сам хлорохин. [8] [9] [10]
Амодиахин — противомалярийный препарат 4-аминохинолона, сходный по структуре и механизму действия с хлорохином. Амодиахин, как правило, назначают в районах с резистентностью к хлорохину, хотя некоторые пациенты предпочитают, чтобы он вызывал меньший зуд, чем хлорохин. Амодиахин теперь доступен в комбинированной форме с артесунатом ( ASAQ ) и входит в число комбинированных препаратов артемизинина, рекомендованных Всемирной организацией здравоохранения. Комбинация с сульфадоксин=пириметамин не рекомендуется. [5]
Препарат следует назначать в дозах от 25 до 35 мг/кг в течение трех дней по методу, аналогичному методу, используемому при введении хлорохина. Побочные реакции, как правило, по тяжести и типу аналогичны тем, которые наблюдаются при лечении хлорохином. [11] Кроме того, были зарегистрированы брадикардия , зуд, тошнота, рвота и некоторая боль в животе. У небольшого числа пациентов также наблюдались некоторые нарушения со стороны крови и печени . [11]
Пириметамин используется при лечении неосложненной малярии. Он особенно полезен в случаях устойчивых к хлорохину штаммов P. falciparum в сочетании с сульфадоксином . [12] Он действует путем ингибирования дигидрофолатредуктазы в паразите, тем самым предотвращая биосинтез пуринов и пиримидинов , тем самым останавливая процессы репликации ДНК , деления клеток и размножения. Он действует в первую очередь на шизонты во время эритроцитарной фазы и в настоящее время используется только совместно с сульфаниламидами [12].
Прогуанил (хлоргуанид) представляет собой бигуанид ; синтетическое производное пиримидина. Он был разработан в 1945 году британской исследовательской группой по противомалярийным препаратам. Он имеет множество механизмов действия, но в основном осуществляется через превращение в активный метаболит циклогуанил . Это ингибирует малярийный фермент дигидрофолатредуктазу. Его наиболее выраженный эффект проявляется на первичных тканевых стадиях P. falciparum, P. vivax и P. ovale . Он не оказывает известного действия на гипнозоитов, поэтому не используется для профилактики рецидивов. Обладает слабой шизонтицидной активностью в крови и не рекомендуется для терапии острой инфекции. Однако он полезен для профилактики в сочетании с атоваквоном или хлорохином (в регионах, где нет устойчивости к хлорохину). Рекомендуемая дозировка в день составляет 3 мг/кг (следовательно, приблизительная доза для взрослых составляет 200 мг). [13] Фармакокинетический профиль препаратов показывает, что половинная доза два раза в день поддерживает уровни в плазме с более высоким уровнем постоянства, обеспечивая тем самым более высокий уровень защиты. Комбинация прогуанил-хлорохин не обеспечивает эффективной защиты от резистентных штаммов P. falciparum . У прогуанила очень мало побочных эффектов: после профилактического применения иногда сообщается о незначительном выпадении волос и язвах во рту. [13] Прогуанил гидрохлорид продается под названием Палудрин компанией AstraZeneca .
Сульфадоксин и сульфаметоксипиридазин являются специфическими ингибиторами фермента дигидроптероатсинтетазы в пути синтеза тетрагидрофолата малярийных паразитов. Они являются структурными аналогами п -аминобензойной кислоты (ПАБК) и конкурируют с ПАБК, блокируя ее превращение в дигидрофолиевую кислоту. Сульфаниламиды действуют на шизонтные стадии эритроцитарного (бесполого) цикла. При монотерапии сульфаниламиды не эффективны при лечении малярии, но совместное применение с антифолатом пириметамином , чаще всего в виде фиксированной дозы сульфадоксина-пириметамина ( Фансидар ), дает синергический эффект, достаточный для лечения чувствительных штаммов малярии.
Сульфаниламиды не рекомендуются для химиопрофилактики из-за редких, но тяжелых кожных реакций. Однако его часто используют при клинических эпизодах заболевания.
Мефлохин был разработан во время войны во Вьетнаме и по химическому составу связан с хинином. Он был разработан для защиты американских войск от P. falciparum с множественной лекарственной устойчивостью . Это очень мощный шизонтицид крови с длительным периодом полураспада . Считается, что он действует путем образования токсичных комплексов гема, которые повреждают паразитарные пищевые вакуоли. Мефлохин эффективен для профилактики и неотложной терапии. В настоящее время он используется исключительно для профилактики резистентных штаммов P. falciparum (обычно в сочетании с артесунатом ), несмотря на то, что он эффективен против P. vivax , P. ovale и P. marlariae . При всех других инфекциях, вызванных плазмодиями, следует использовать комбинации хлорохина/прогуанила или сульфаниламидных препаратов и пириметамина.
Крупнейшим коммерческим производителем средств для лечения малярии на основе мефлохина является компания Roche Pharmaceuticals, которая продает препарат под торговым названием « Лариам ». Лариам довольно дорог – около трех евро за таблетку (цены 2000 года).
Рекомендуется доза 15–25 мг/кг в зависимости от распространенности резистентности к мефлохину. Повышенная дозировка связана с гораздо более высоким уровнем непереносимости, особенно заметно у маленьких детей; с препаратом, вызывающим рвоту и эзофагит . Его не рекомендовалось использовать в первом триместре, хотя он считался безопасным во втором и третьем триместрах; тем не менее, в октябре 2011 года Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) изменили свои рекомендации и одобрили использование мефлохина как для профилактики, так и для лечения малярии во всех триместрах после того, как Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) изменило его категорию с C на Б. Мефлохин часто вызывает побочные эффекты, включая тошноту, рвоту, диарею, боли в животе и головокружение. Было установлено несколько ассоциаций с неврологическими явлениями, а именно аффективными и тревожными расстройствами , галлюцинациями, нарушениями сна, психозом , токсической энцефалопатией , судорогами и делирием . Сердечно-сосудистые эффекты были зарегистрированы, при этом брадикардия и синусовая аритмия постоянно регистрировались у 68% пациентов, принимавших мефлохин (в одном больничном исследовании).
Мефлохин можно принимать только на срок до шести месяцев из-за побочных эффектов. После этого снова необходимо принимать другие препараты (например, на основе палудрина/нивахина). [14] [ нужна медицинская ссылка ]
Атоваквон доступен в сочетании с прогуанилом под названием Маларон , хотя и по цене выше, чем Лариам . Он обычно используется путешественниками для профилактики и используется для лечения малярии, вызванной falciparum, в развитых странах. Жидкая пероральная суспензия Атоваквона выпускается под названием Мепрон.
Примахин представляет собой высокоактивный 8-аминохинолон, который эффективен против гаметоцитов P. falcipraum , но также действует на мерозоиты в кровотоке и гипнозоиты, спящие печеночные формы P. vivax и P. ovale . [15] Это единственный известный препарат для лечения как рецидивирующих малярийных инфекций, так и острых случаев. Механизм действия до конца не изучен, но считается, что он блокирует окислительный метаболизм плазмодий. Его также можно комбинировать с метиленовым синим. [16]
Для профилактики рецидива P. vivax и P. ovale следует назначать 0,15 мг/кг в течение 14 дней. В качестве гаметоцитоцидного препарата при инфекциях P. falciparum достаточно однократного приема 0,75 мг/кг, повторенного через семь дней. Этот метод лечения используется только в сочетании с другим эффективным шизонтицидным препаратом, оказывающим действие на кровь. Серьезных побочных эффектов немного, хотя было показано, что примахин может вызывать анорексию , тошноту, рвоту, судороги, слабость в груди, анемию , некоторое подавление миелоидной активности и боли в животе. В случае передозировки может возникнуть гранулоцитопения . [ нужна цитата ]
Артемизинин — китайское растение ( цинхаосу ), которое используется при лечении лихорадки более 1000 лет. [17] Его получают из растения Artemisia annua . Первые документальные подтверждения об успешном терапевтическом средстве при лечении малярии относятся к 340 году нашей эры Гэ Хун в его книге «Чжоу Хоу Бэй Цзи Фанг» (« Справочник рецептов на случай чрезвычайных ситуаций »). [18] Ге Хун извлек артемезинин с помощью простой мацерации , и этот метод используется до сих пор. [19] Активное соединение было впервые выделено в 1971 году и названо артемизинином.
Галофантрин — относительно новый препарат, разработанный Армейским исследовательским институтом Уолтера Рида в 1960-х годах. Это фенантрен-метанол, химически связанный с хинином и действующий как шизонтицид крови, эффективный против всех паразитов Plasmodium . Его механизм действия аналогичен другим противомалярийным препаратам. С ферритопорфирином XI образуются цитотоксические комплексы, вызывающие повреждение плазмодиальной мембраны. Несмотря на свою эффективность против устойчивых к лекарствам паразитов, галофантрин обычно не используется при лечении (профилактическом или терапевтическом) малярии из-за его высокой стоимости. Он имеет очень вариабельную биодоступность и, как было показано, обладает потенциально высоким уровнем кардиотоксичности . Это по-прежнему полезное лекарство, и его можно использовать у пациентов, у которых, как известно, нет сердечно-сосудистых заболеваний и которые страдают тяжелыми и резистентными формами острой малярии. [ нужна цитата ] Популярным препаратом на основе галофантрина является Халфан. Уровень государственного контроля и возможность использования только по рецепту увеличивают стоимость, поэтому галофантрин используется нечасто.
Дозу галофантрина 8 мг/кг рекомендуется вводить тремя дозами с шестичасовыми интервалами на протяжении всего клинического эпизода. Он не рекомендуется детям весом до 10 кг, несмотря на данные, подтверждающие его применение и демонстрирующие его хорошую переносимость. Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты включают тошноту, боль в животе, диарею и зуд. При введении высоких доз наблюдаются тяжелые желудочковые аритмии , иногда приводящие к смерти. Это связано с удлинением интервала QTc . Галофантрин не рекомендуется применять при беременности и кормлении грудью, маленьким детям или пациентам, ранее принимавшим мефлохин.
Люмефантрин является родственником галофантрина, который используется в некоторых комбинированных противомалярийных схемах. [20]
Доксициклин, вероятно, один из наиболее распространенных противомалярийных препаратов, назначаемых из-за его относительной эффективности и дешевизны, представляет собой соединение тетрациклина , полученное из окситетрациклина . Тетрациклины были одной из первых разработанных групп антибиотиков и до сих пор широко используются при многих типах инфекций. Это бактериостатический агент, который ингибирует процесс синтеза белка путем связывания с 30S- субъединицей рибосомы , тем самым предотвращая связывание 50-й и 30-й субъединиц. Доксициклин используется в основном для химиопрофилактики в регионах, где существует устойчивость к хлорохину. Его также можно использовать в сочетании с хинином для лечения резистентных случаев P. falciparum, но он действует очень медленно при острой малярии, и его не следует использовать в качестве монотерапии.
При лечении острых случаев и в сочетании с хинином; Доксициклин следует давать по 100 мг в день в течение семи дней. При профилактической терапии во время заражения малярией следует назначать 100 мг (доза для взрослых) доксициклина каждый день.
Наиболее часто встречающимися побочными эффектами являются постоянная гипоплазия эмали (хотя это актуально только в период развития зубов в течение первого десятилетия жизни), преходящее угнетение роста костей, желудочно-кишечные расстройства и некоторое повышение уровня фоточувствительности . Из-за влияния на рост костей и зубов его не применяют у детей до 8 лет, беременных и кормящих женщин, а также у лиц с известной дисфункцией печени.
Тетрациклин используется только в комбинации для лечения острых случаев инфекции P. falciparum . Это связано с его медленным началом. В отличие от доксициклина не используется в химиопрофилактике. Рекомендуемая доза тетрациклина для взрослых составляет 250 мг (не следует применять детям) в течение пяти или семи дней в зависимости от ожидаемого уровня приверженности и соблюдения режима лечения. Известно, что возникают язвы пищевода, желудочно-кишечные расстройства, нарушения процесса окостенения и угнетение роста костей. Также наблюдается большинство побочных эффектов, связанных с доксициклином.
Клиндамицин является производным линкомицина , обладающим медленным действием в отношении шизонтицидов крови. Он используется только в сочетании с хинином при лечении острых случаев резистентных инфекций P. falciparum , а не в качестве профилактического средства. Будучи более токсичным, чем другие альтернативы антибиотикам, он используется только в тех случаях, когда тетрациклины противопоказаны (например, у детей).
Клиндамицин следует назначать вместе с хинином в дозе 300 мг (взрослым) четыре раза в день в течение пяти дней. Единственными побочными эффектами, зарегистрированными у пациентов, принимавших клиндамицин, являются тошнота, рвота, боли и спазмы в животе. Однако их можно облегчить, потребляя большое количество воды и еды во время приема препарата. У некоторых пациентов также развился псевдомембранозный колит (вызванный Clostridium difficile ); в небольшом числе случаев это состояние может быть фатальным.
Устойчивость к противомалярийным лекарственным средствам определяется как «способность паразита выживать и/или размножаться, несмотря на введение и абсорбцию препарата, назначаемого в дозах, равных или превышающих обычно рекомендуемые, но в пределах переносимости субъекта». рассматриваемый человек должен получить доступ к паразиту или инфицированному эритроциту на время, необходимое для его нормального действия». [21] Распространена устойчивость к противомалярийным препаратам. [22] В большинстве случаев это относится к паразитам, которые остаются после наблюдаемого лечения; таким образом, из него исключаются все случаи, когда противомалярийная профилактика оказалась неэффективной. [ нужна ссылка ] Для того, чтобы случай был определен как устойчивый, рассматриваемый пациент должен получить известную и наблюдаемую противомалярийную терапию, в то время как концентрации препарата в крови и метаболитов контролируются одновременно; методы, используемые для демонстрации этого, включают тестирование на моделях in vivo , in vitro и животных , а также недавно разработанные молекулярные методы. [ нужна цитата ]
Лекарственно-устойчивые паразиты часто используются для объяснения неэффективности лечения малярии. Однако это два потенциально очень разных клинических сценария. Неспособность устранить паразитемию и восстановиться после острого клинического эпизода при назначении соответствующего лечения является противомалярийной устойчивостью в ее истинной форме. Лекарственная устойчивость может привести к неудаче лечения, но неудача в лечении не обязательно вызвана лекарственной устойчивостью, несмотря на то, что она способствует ее развитию. В эти процессы может быть вовлечено множество факторов, включая проблемы с несоблюдением режима лечения и соблюдением режима лечения, низкое качество лекарств, взаимодействие с другими фармацевтическими препаратами, плохую абсорбцию, неправильный диагноз и назначение неправильных доз. Большинство этих факторов также способствуют развитию лекарственной устойчивости.
Формирование устойчивости может быть сложным и варьируется в зависимости от вида Plasmodium . Обычно считается, что он инициируется в первую очередь в результате спонтанной мутации , которая обеспечивает некоторую эволюционную пользу, тем самым давая используемому противомалярийному средству пониженный уровень чувствительности. Это может быть вызвано единичной точечной мутацией или множественными мутациями. В большинстве случаев мутация будет фатальной для паразита, или давление лекарства уничтожит паразитов, которые остаются восприимчивыми, однако некоторые устойчивые паразиты выживут. Резистентность может прочно утвердиться в популяции паразита и существовать в течение длительных периодов времени.
Первым типом устойчивости, который был признан, был к хлорохину в Таиланде в 1957 году. Впоследствии было обнаружено, что биологический механизм этой устойчивости связан с развитием механизма оттока, который выводит хлорохин из паразита до уровня, необходимого для эффективного ингибирования процесса. полимеризации гема (что необходимо для предотвращения накопления токсичных побочных продуктов, образующихся при расщеплении гемоглобина). Эта теория подтверждается данными, показывающими, что резистентность можно эффективно обратить вспять добавлением веществ, которые останавливают отток. Считается, что резистентность к другим хинолоновым противомалярийным препаратам, таким как амодиахин, мефлохин, галофантрин и хинин, возникает по схожим механизмам.
Плазмодии развили устойчивость к комбинированным антифолатным препаратам, наиболее часто используемыми из которых являются сульфадоксин и пириметамин. Считается, что за это ответственны две генные мутации, вызывающие синергическую блокировку двух ферментов, участвующих в синтезе фолата . Региональные вариации конкретных мутаций приводят к разным уровням устойчивости.
Атоваквон рекомендуется использовать только в сочетании с другим противомалярийным препаратом, поскольку при монотерапии происходит очень быстро селекция резистентных паразитов. Считается, что резистентность возникает в результате одноточечной мутации в гене, кодирующем цитохром-b.
Не существует какого-то одного фактора, который оказал бы наибольшую степень влияния на распространение лекарственной устойчивости, но был признан ряд вероятных причин, связанных с ее увеличением. К ним относятся аспекты экономики, человеческого поведения, фармакокинетики и биологии переносчиков и паразитов.
Наиболее влиятельные причины рассматриваются ниже:
Профилактика устойчивости к противомалярийным препаратам имеет огромное значение для общественного здравоохранения . Можно предположить, что в настоящее время терапии не будет [ когда? ] разрабатываемые или разрабатываемые в обозримом будущем, будут полностью защищать от малярии. В соответствии с этим существует возможность развития резистентности к любому разрабатываемому лечению. Это вызывает серьезную обеспокоенность, поскольку скорость производства новых лекарств ни в коем случае не соответствует скорости развития резистентности. Кроме того, самые новые методы лечения, как правило, являются самыми дорогими и требуются в самых больших количествах в некоторых беднейших регионах мира. Таким образом, очевидно, что степень контроля над малярией зависит от осторожного использования существующих лекарств для ограничения, насколько это возможно, дальнейшего развития резистентности.
Положения, необходимые для этого процесса, включают быстрое оказание первичной помощи, где персонал хорошо обучен и обеспечен необходимыми материалами для эффективного лечения. Этого самого по себе недостаточно на больших территориях, где малярия является эндемической, что представляет собой первоначальную проблему. Одним из предложенных методов, направленных на устранение фундаментального недостатка в инфраструктуре здравоохранения в некоторых странах, является приватизация некоторых областей, что позволяет приобретать лекарства на открытом рынке из источников, которые официально не связаны с отраслью здравоохранения. Хотя в настоящее время эта идея получает некоторую поддержку, существует множество проблем, связанных с ограниченным доступом и неправильным употреблением лекарств, которые потенциально могут еще больше увеличить скорость развития резистентности.
Существует два общих подхода к предотвращению распространения резистентности: предотвращение малярийных инфекций и предотвращение передачи устойчивых паразитов.
Предотвращение развития малярийных инфекций оказывает существенное влияние на потенциальную скорость развития резистентности за счет прямого снижения числа случаев малярии, что снижает потребность в противомалярийной терапии. Предотвращение передачи устойчивых паразитов ограничивает риск того, что устойчивые малярийные инфекции станут эндемическими, и с ними можно бороться с помощью различных немедицинских методов, включая обработанные инсектицидами надкроватные сетки , опрыскивание помещений остатками , контроль окружающей среды (например, осушение болот) и методы индивидуальной защиты. например, использование репеллента от комаров . Химиопрофилактика также важна при передаче малярийной инфекции и устойчивости к ней среди определенных групп населения (например, путешественников).
Надежда на будущее противомалярийной терапии – это разработка эффективной вакцины против малярии . Это могло бы принести огромную пользу общественному здравоохранению, обеспечивая экономически эффективный и легко применимый подход к предотвращению не только возникновения малярии, но и передачи гаметоцитов, тем самым снижая риск развития резистентности. Противомалярийную терапию также можно было бы разнообразить, объединив потенциально эффективную вакцину с существующей [ когда? ] химиотерапии, тем самым снижая вероятность развития резистентности к вакцине.
Проблему развития устойчивости к малярии необходимо сопоставить с основной целью противомалярийной помощи; то есть снизить заболеваемость и смертность. Таким образом, необходимо достичь баланса, который позволит достичь обеих целей, не подвергая при этом слишком многого. Наиболее успешные попытки до сих пор были связаны с применением комбинированной терапии. Это можно определить как «одновременное применение двух или более шизонтицидных препаратов в крови с независимым механизмом действия и различными биохимическими мишенями в паразите». [23] Существует множество доказательств в поддержку использования комбинированной терапии, некоторые из которых обсуждались ранее, однако ряд проблем препятствует широкому использованию в тех областях, где ее использование наиболее целесообразно. К ним относятся: проблемы выбора наиболее подходящего препарата для различных эпидемиологических ситуаций, стоимость комбинированной терапии (она более чем в 10 раз дороже, чем традиционная монотерапия), сроки внедрения программ, проблемы, связанные с реализацией политики и вопросы согласие.
Комбинации препаратов в настоящее время [ когда? ] назначенные препараты можно разделить на две категории: комбинации, не основанные на артемезинине, и комбинации на основе артемезинина. Также важно отличать комбинированную терапию с фиксированными дозами (при которой два или более препарата объединены в одну таблетку) от комбинаций, достигаемых путем приема двух отдельных противомалярийных препаратов.
Для лечения неосложненной малярии, вызванной P. falciparum , следует использовать комбинированную терапию на основе артемизинина, а не амодиахин плюс сульфадоксин-пириметамин . [5] [ нужна страница ]
Артемезинин имеет совсем другой механизм действия, чем обычные противомалярийные препараты (см. информацию выше), что делает его особенно полезным при лечении устойчивых инфекций. Однако для предотвращения развития резистентности к этому препарату его рекомендуется использовать только в сочетании с другой терапией, не основанной на артемезинине. Он вызывает очень быстрое снижение биомассы паразита с соответствующим уменьшением клинических симптомов и, как известно, вызывает снижение передачи гаметоцитов, тем самым снижая вероятность распространения резистентных аллелей. В настоящее время не известна устойчивость к артемезинину (хотя могут появиться некоторые устойчивые штаммы) [24] , и очень немногие сообщили о побочных эффектах от применения препарата, однако эти данные ограничены.
Несколько других противомалярийных комбинаций использовались или находятся в стадии разработки. Например, хлорпрогуанил - дапсон и артесунат оказались эффективными в исследованиях конца 90-х и 2000-х годов, но проблема гемолиза у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD), вероятно, препятствует их широкому использованию. [26]
Противомалярийные препараты и их комбинации также можно классифицировать по типу малярии, при которой они применяются.
Комбинированная терапия на основе артемизинина (АКТ) является рекомендуемым противомалярийным лечением неосложненной малярии, вызванной P. falciparum . [5] [ нужна страница ] Выбор ACT в стране или регионе будет зависеть от уровня устойчивости к компонентам комбинации. [5] [ нужна страница ] Для беременных женщин рекомендуемым лечением первой линии в первом триместре является прием хинина плюс клиндамицин в течение семи дней. [5] [ нужна страница ] Во втором и третьем триместрах рекомендуется давать АКТ, эффективность которых известна в данной стране/регионе, или артесунат плюс клиндамицин в течение семи дней, или хинин плюс клиндамицин в течение семи дней. [5] [ нужна страница ] Кормящие женщины должны получать стандартное противомалярийное лечение (включая АКТ), за исключением дапсона , примахина и тетрациклинов . Младенцам и детям раннего возраста рекомендуется назначать АКТ в качестве терапии первой линии, уделяя внимание точному дозированию и обеспечению сохранения введенной дозы. [5] [ нужна страница ]
При тяжелой малярии, вызванной falciparum , рекомендуется провести быструю клиническую оценку и подтверждение диагноза с последующим безотлагательным назначением полных доз парентерального противомалярийного препарата в зависимости от того, какой эффективный противомалярийный препарат станет первым. [5] [ нужна страница ] Взрослым рекомендуется внутривенное (в/в) или внутримышечное (в/м) введение артесуната. [5] Хинин является приемлемой альтернативой, если парентеральный артесунат недоступен. [5] [ нужна страница ] Парентеральные противомалярийные препараты следует назначать в течение как минимум 24 часов при лечении тяжелой малярии, независимо от способности пациента переносить пероральные препараты ранее. [5] [ необходима страница ] После этого рекомендуется завершить лечение, проведя полный курс любого из следующих препаратов: [5] [ необходима страница ]
Хлорохин остается методом выбора при малярии vivax , [5] [ нужна страница ], за исключением индонезийского региона Ириан-Джая ( Западная Новая Гвинея ) и географически прилегающей Папуа-Новой Гвинеи , где устойчивость к хлорохину распространена (до 20%).
В США не одобрены никакие лекарства для лечения малярии у домашней птицы . [27]
