stringtranslate.com

Батрахотоксин

Батрахотоксин ( BTX ) — чрезвычайно мощный кардиотоксичный и нейротоксичный стероидный алкалоид, обнаруженный у некоторых видов жуков, птиц и лягушек. Название происходит от греческого слова βάτραχος , bátrachos , «лягушка». [3] Структурно родственные химические соединения часто называют батрахотоксинами. У некоторых лягушек этот алкалоид присутствует в основном на коже. Такие лягушки входят в число тех, которые используются для отравления дротиков . Батрахотоксин связывается с натриевыми каналами нервных клеток и необратимо открывает их и предотвращает их закрытие, что приводит к параличу и смерти. Противоядия не известно.

История

Батрахотоксин был открыт Фрицем Мэрки и Бернхардом Виткопом в Национальном институте артрита и метаболических заболеваний, Национальных институтах здравоохранения, Бетесда, Мэриленд , США Мэрки и Виткоп отделили фракцию мощных токсичных алкалоидов от Phyllobates bicolor и определили ее химические свойства в 1963 году. [4] Они выделили четыре основных токсичных стероидных алкалоида, включая батрахотоксин, изобатрахотоксин, псевдобатрахотоксин и батрахотоксинин А. [5] Из-за сложности обращения с таким мощным токсином и ничтожно малого количества, которое можно было собрать, комплексное определение структуры было сопряжено с рядом трудностей. Однако Такаши Токуяма, который присоединился к исследованию позже, преобразовал одно из родственных соединений, батрахотоксинин А, в кристаллическое производное, и его уникальная стероидная структура была решена с помощью методов рентгеновской дифракции (1968). [6] Когда были сравнены масс-спектр и спектр ЯМР батрахотоксина и производных батрахотоксинина А, было установлено, что они имеют одинаковую стероидную структуру и что батрахотоксин был батрахотоксинином А с одним дополнительным присоединенным пиррольным фрагментом . Фактически, батрахотоксин мог быть частично гидролизован с использованием гидроксида натрия в материал с идентичными ТСХ и цветными реакциями, как у батрахотоксинина А. [5] Структура батрахотоксина была установлена ​​в 1969 году путем химической рекомбинации обоих фрагментов. [5] Батрахотоксинин А был синтезирован Мичио Куросу, Лоуренсом Р. Марцином, Тимоти Дж. Гринштайнером и Ёсито Киши в 1998 году . [7]

Токсичность

Согласно экспериментам с грызунами , батрахотоксин является одним из самых мощных известных алкалоидов: его внутривенная LD 50 у мышей составляет 2–3 мкг/кг. [8] Между тем, его производное, батрахотоксинин А, имеет гораздо меньшую токсичность с LD 50 1000 мкг/кг. [5]

Токсин выделяется через бесцветные или молочные выделения из желез, расположенных на спине и за ушами лягушек рода Phyllobates . Когда одна из этих лягушек возбуждена, чувствует угрозу или испытывает боль, токсин рефлекторно выделяется через несколько каналов.

Активность батрахотоксина зависит от температуры, максимальная активность наблюдается при 37 °C (99 °F). Его активность также выше при щелочном pH, что позволяет предположить, что непротонированная форма может быть более активной.

Нейротоксичность

Как нейротоксин , он влияет на нервную систему . Неврологическая функция зависит от деполяризации нервных и мышечных волокон из-за повышенной проницаемости ионов натрия возбудимой клеточной мембраны . Липидорастворимые токсины, такие как батрахотоксин, действуют непосредственно на натриевые ионные каналы [9], участвующие в генерации потенциала действия , и изменяя как их ионную селективность, так и чувствительность к напряжению. Батрахотоксин необратимо связывается с Na + -каналами, что вызывает конформационное изменение в каналах, которое заставляет натриевые каналы оставаться открытыми. Батрахотоксин не только сохраняет открытыми потенциалзависимые натриевые каналы, но и снижает проводимость одного канала. Другими словами, токсин связывается с натриевым каналом и сохраняет мембрану проницаемой для ионов натрия по принципу «все или ничего». [10]

Это оказывает прямое воздействие на периферическую нервную систему (ПНС). Батрахотоксин в ПНС вызывает повышенную проницаемость (избирательную и необратимую) покоящейся клеточной мембраны для ионов натрия, не изменяя концентрацию калия или кальция . Этот приток натрия деполяризует ранее поляризованную клеточную мембрану. Батрахотоксин также изменяет ионную селективность ионного канала, увеличивая проницаемость канала для более крупных катионов. Чувствительные к напряжению натриевые каналы становятся постоянно активными при потенциале покоящейся мембраны. Батрахотоксин убивает, постоянно блокируя передачу нервного сигнала к мышцам.

Батрахотоксин связывается с натриевыми каналами нервных клеток и необратимо открывает их, не давая им закрываться. Нейрон больше не может посылать сигналы, и это приводит к параличу. Кроме того, массивный приток ионов натрия вызывает осмотические изменения в нервах и мышцах, что вызывает структурные изменения. Было высказано предположение, что также может иметь место воздействие на центральную нервную систему , хотя в настоящее время неизвестно, каким может быть такое воздействие.

Кардиотоксичность

Хотя батрахотоксин обычно классифицируется как нейротоксин , он оказывает выраженное воздействие на сердечную мышцу , и его воздействие опосредовано активацией натриевых каналов. Проводимость сердца нарушается, что приводит к аритмиям , экстрасистолам , фибрилляции желудочков и другим изменениям, которые приводят к асистолии и остановке сердца . Батрахотоксин вызывает массивное высвобождение ацетилхолина в нервах и мышцах , а также разрушение синаптических пузырьков . [ необходима цитата ] Батрахотоксин R более токсичен, чем родственный батрахотоксин A. [ необходима цитата ]

Уход

В настоящее время не существует эффективного антидота для лечения отравления батрахотоксином. [11] Вератридин , аконитин и грейанотоксин — как и батрахотоксин — являются жирорастворимыми ядами, которые аналогичным образом изменяют ионную селективность натриевых каналов, что предполагает общее место действия. Из-за этих сходств лечение отравления батрахотоксином лучше всего смоделировать после или на основе лечения одного из этих ядов. Лечение также может быть смоделировано после лечения дигиталиса , который производит несколько похожие кардиотоксические эффекты.

Хотя это не противоядие, деполяризация мембраны может быть предотвращена или отменена либо тетродотоксином [11] (из рыбы-собаки ), который является неконкурентным ингибитором , либо сакситоксином (« красный прилив »). [ требуется ссылка ] Оба они оказывают антагонистические эффекты по отношению к эффекту батрахотоксина на поток натрия. Некоторые анестетики могут действовать как антагонисты рецепторов к действию этого алкалоидного яда, в то время как другие местные анестетики полностью блокируют его действие, действуя как конкурентные антагонисты.

Источники

Батрахотоксин был обнаружен у четырех видов папуасских жуков, все из рода Choresine семейства Melyridae ; C. pulchra , C. semiopaca , C. rugiceps и C. sp. A. [12] [13]

У нескольких видов птиц, эндемичных для Новой Гвинеи , токсин содержится в коже и перьях: синешапочный ифрит ( Ifrita kowaldi ), малый сорокопут (он же рыжий сорокопут, Colluricincla megarhyncha ) и следующие виды питохуи : капюшонный питохуи ( Pitohui dichrous , самый ядовитый из птиц), хохлатый питохуи ( Ornorectes cristatus ), черный питохуи ( Melanorectes nigrescens ), [14] ржавый питохуи ( Pseudorectes ferrugineus ) и изменчивый питохуи, [15] который в настоящее время разделен на три вида: северный изменчивый питохуи ( Pitohui kirhocephalus ), питохуи Раджа Ампата ( P. cerviniventris ) и южный изменчивый питохуи ( P. uropygialis ). [16]

Хотя причина токсичности у этих птиц не определена, наличие батрахотоксинов у этих видов является примером конвергентной эволюции . Считается, что эти птицы получают токсин от насекомых, содержащих батрахотоксин, которых они едят, а затем выделяют его через кожу. [13] [17]

Батрахотоксин также был обнаружен во всех описанных видах рода лягушек-дротиков Phyllobates от Никарагуа до Колумбии , включая золотую лягушку-дротика ( Phyllobates terribilis ), черноногую лягушку-дротика ( P. bicolor ), прекрасную лягушку-дротика ( P. lugubris ), лягушку-гольфодульцею ( P. vittatus ) и лягушку-дротика Кокое ( P. aurotaenia ). [12] [13] [18] К лягушкам-дротикам Кокое раньше относили P. sp. aff. aurotaenia , которая теперь признана отдельной. Все шесть этих видов лягушек относятся к семейству лягушек-дротиков .

Лягушки сами по себе не вырабатывают батрахотоксин. Как и птицы, считается, что эти лягушки получают токсин от насекомых, содержащих батрахотоксин, которых они едят, а затем выделяют его через кожу. [13] Жуки рода Choresine не встречаются в Колумбии, но считается, что лягушки могут получать токсин от жуков других родов того же семейства ( Melyridae ), некоторые из которых встречаются в Колумбии. [12]

Лягушки, выращенные в неволе, не вырабатывают батрахотоксин, и поэтому с ними можно обращаться без риска. Однако это ограничивает количество батрахотоксина, доступного для исследований, поскольку 10 000 лягушек дали только 180 мг батрахотоксина. [19] Поскольку эти лягушки находятся под угрозой исчезновения, их сбор неэтичен . Биосинтетические исследования также оспариваются медленной скоростью синтеза батрахотоксина. [5]

Родной средой обитания лягушек-дротиков являются теплые регионы Центральной и Южной Америки , где влажность воздуха составляет около 80 процентов.

Использовать

Наиболее распространено использование этого токсина племенами Ноанама Чоко и Эмбера Чоко из племени Эмбера-Воунаан на западе Колумбии для отравления дротиков для духовых ружей , используемых на охоте.

Отравленные дротики готовятся чоко, сначала накалывая лягушку на кусок дерева. [20] По некоторым данным, лягушку затем держат или зажаривают заживо на огне, пока она не закричит от боли. Пузырьки яда образуются, когда кожа лягушки начинает пузыриться. Наконечники дротиков готовятся путем прикосновения их к токсину, или токсин можно собрать в контейнер и дать ему забродить. Отравленных дротиков, изготовленных из свежего или ферментированного батрахотоксина, достаточно, чтобы сбить обезьян и птиц с ног. Паралич нервов наступает почти мгновенно. Другие отчеты говорят, что палка сиурукида («зуб бамбука») вставляется в рот лягушки и выводится через одну из ее задних ног. Это заставляет лягушку обильно потеть на спине, которая покрывается белой пеной. Дротики окунают или катают в пену, сохраняя свою смертоносную силу до года.

Смотрите также

Цитаты

  1. ^ ab Karle, IL ; Karle, J. (1969). "Структурная формула и кристаллическая структура O - p -бромбензоатного производного батрахотоксинина A, C 31 H 38 NO 6 Br, яда лягушки и стероидного алкалоида". Acta Crystallographica Section B . 25 (3): 428–434. Bibcode :1969AcCrB..25..428K. doi :10.1107/S056774086900238X. PMID  5820223. S2CID  28609553.
  2. ^ Daly, JW; Witkop, B.; Bommer, P.; Biemann, K. (январь 1965 г.). «Батрахотоксин. Действующее начало ядовитой колумбийской лягушки-стрелы, Phyllobates bicolor». Журнал Американского химического общества . 87 (1): 124–126. doi :10.1021/ja01079a026. PMID  5826972.
  3. ^ The Merck Index . Запись 1009. стр. 167.
  4. ^ Märki, F.; Witkop, B. (июль 1963 г.). «Яд колумбийской лягушки-стреловержца Phyllobates bicolor ». Experientia . 19 (7): 329–338. doi :10.1007/BF02152303. PMID  14067757. S2CID  19663576.
  5. ^ abcde Токуяма, Такаши; Дейли, Дж.; Виткоп, Б. (1 июля 1969 г.). «Структура батрахотоксина, стероидного алкалоида из колумбийской лягушки-стрелы, phyllobates aurotaenia, и частичный синтез батрахотоксина и его аналогов и гомологов». Журнал Американского химического общества . 91 (14): 3931–3938. doi :10.1021/ja01042a042. PMID  5814950.
  6. ^ Токуяма, Такаши; Дейли, Джон; Виткоп, Б.; Карле, Изабелла Л.; Карле, Дж. (март 1968 г.). «Структура батрахотоксинина А, нового стероидного алкалоида из ядовитой колумбийской лягушки-стрелы Phyllobates aurotaenia». Журнал Американского химического общества . 90 (7): 1917–1918. doi :10.1021/ja01009a052. PMID  5689118.
  7. ^ Куросу, Мичио; Марцин, Лоуренс Р.; Гринштейнер, Тимоти Дж.; Киши, Ёсито (июль 1998 г.). «Полный синтез (±)-батрахотоксинина А». Журнал Американского химического общества . 120 (26): 6627–6628. дои : 10.1021/ja981258g.
  8. ^ Токуяма, Такаши; Дейли, Джон; Виткоп, Б.; Карле, Изабелла Л.; Карле, Дж. (март 1968 г.). «Структура батрахотоксинина А, нового стероидного алкалоида из ядовитой колумбийской лягушки-стрелы Phyllobates aurotaenia ». Журнал Американского химического общества . 90 (7): 1917–1918. doi :10.1021/ja01009a052. PMID  5689118.
  9. ^ Ван, Шо-Я; Митчелл, Джейн; Тихонов, Денис Б.; Жоров, Борис С.; Ван, Джин Куо (март 2006 г.). «Как батрахотоксин изменяет путь проникновения натриевого канала: компьютерное моделирование и направленный мутагенез». Молекулярная фармакология . 69 (3): 788–795. doi :10.1124/mol.105.018200. PMID  16354762. S2CID  6343011.
  10. ^ Ван, Шо-Я; Тихонов, Денис Б.; Митчелл, Джейн; Жоров, Борис; Ван, Джин Куо (23 мая 2007 г.). «Необратимая блокада кардиальных мутантных Na + каналов батрахотоксином». Каналы . 1 (3): 179–188. doi : 10.4161/chan.4437 . PMID  18690024.
  11. ^ ab Dodd-Butera, T.; Broderick, M. (2014). «Животные, ядовитые и ядоносные». Энциклопедия токсикологии . С. 246–251. doi :10.1016/B978-0-12-386454-3.00984-2. ISBN 978-0-12-386455-0.
  12. ^ abc Dumbacher, John P.; Wako, Avit; Derrickson, Scott R.; Samuelson, Allan; Spande, Thomas F.; Daly, John W. (9 ноября 2004 г.). «Жуки-мелириды (хорезин): предполагаемый источник алкалоидов батрахотоксина, обнаруженных у лягушек-дротиков и ядовитых воробьиных птиц». Труды Национальной академии наук . 101 (45): 15857–15860. doi : 10.1073/pnas.0407197101 . PMC 528779. PMID  15520388 . 
  13. ^ abcd Пликус, Максим В.; Астровский, Александр А. (июль 2014 г.). «Смертельные волосы, смертельные перья – конвергентная эволюция ядовитых покровов у млекопитающих и птиц». Experimental Dermatology . 23 (7): 466–468. doi :10.1111/exd.12408. PMID  24698054.
  14. ^ Уэлдон, Пол Дж. (21 ноября 2000 г.). «Химическая защита птиц: токсичные птицы не из перьев». Труды Национальной академии наук . 97 (24): 12948–12949. doi : 10.1073/pnas.97.24.12948 . PMC 34071. PMID  11087849 . 
  15. ^ Дамбахер, Джон П.; Билер, Брюс М.; Спанде, Томас Ф.; Гарраффо, Х. Мартин; Дейли, Джон У. (30 октября 1992 г.). «Гомобатрахотоксин в роде Pitohui: химическая защита у птиц?». Science . 258 (5083): 799–801. doi :10.1126/science.1439786. PMID  1439786.
  16. ^ Гилл, Ф .; Донскер, Д., ред. (2017). «Иволги, дронго и веерохвосты». Всемирный список птиц МОК (версия 7.2) . Получено 10 июня 2017 г.
  17. ^ "Academy Research: A Powerful Poison". Калифорнийская академия наук. Архивировано из оригинала 2012-08-27 . Получено 2013-05-10 .
  18. ^ Маркес, Роберто; Рамирес-Кастаньеда, Валерия; Амескита, Адольфо (2019). «Сочетается ли ауторезистентность к батрахотоксину с токсичностью у ядовитых лягушек Phyllobates?». Эволюция . 73 (2): 390–400. дои : 10.1111/evo.13672 . PMID  30593663. S2CID  58605344.
  19. ^ Дюбуа, Джастин и др., изобретатель; Совет попечителей Университета Леланда Стэнфорда, правопреемник. Аналоги батрахотоксина, их составы, применение и приготовление. Патент США 2014/0171410 A1. 19 июня 2014 г.
  20. ^ Крамп, М. (2000). В поисках золотой лягушки. Издательство Чикагского университета. стр. 12. ISBN 978-0226121987.

Общие и цитируемые ссылки