Грейанотоксины — это группа тесно связанных нейротоксинов, названных в честь Leucothoe grayana , растения, произрастающего в Японии и названного в честь американского ботаника 19-го века Асы Грея . [1] Грейанотоксин I (граянотоксан-3,5,6,10,14,16-гексол 14-ацетат) также известен как андромедотоксин , ацетиландромедол , родотоксин и азеботоксин . [2] Грейанотоксины вырабатываются видами Rhododendron и другими растениями семейства Ericaceae . Мед , изготовленный из нектара и, таким образом, содержащего пыльцу этих растений, также содержит греанотоксины и обычно называется безумным медом . [3]
Потребление растения или любого из его вторичных продуктов, включая бешеный мед, может вызвать редкую ядовитую реакцию, называемую отравлением грейанотоксином, болезнью бешеного меда, медовой интоксикацией или отравлением рододендроном. [3] [4] Чаще всего его производят и потребляют в регионах Турции и Непала в качестве рекреационного наркотика и средства традиционной медицины . [5] [6]
Грейанотоксины вырабатываются растениями семейства Ericaceae , в частности представителями родов Agarista , Craibiodendron , Kalmia , Leucothoe , Lyonia , Pieris и Rhododendron . [ 3] [7] Только род Rhododendron охватывает более 750 видов, которые растут по всему миру в некоторых частях Европы, Северной Америки, Японии, Непала и Турции. Они могут расти на разных высотах, от уровня моря до более 3 километров (9800 футов). [6] Хотя многие из этих видов содержат грейанотоксины, только некоторые содержат значительные уровни. Виды с высокой концентрацией грейанотоксинов, такие как R. ponticum и R. luteum , чаще всего встречаются в регионах Турции, граничащих с Черным морем , и в Непале. [5]
.jpg/1280px-Pontische_rododendron_struik_(Rhododendron_ponticum).jpg)
Почти все части рододендронов, продуцирующих грейанотоксин, содержат эту молекулу, включая стебель, листья, цветок, пыльцу и нектар. Грейанотоксины также можно найти во вторичных растительных продуктах, таких как мед, багульник , сигареты и травяные лекарства. [3]
Грейанотоксины — это низкомолекулярные гидрофобные соединения . [8] Они структурно характеризуются как полигидроксилированные циклические дитерпены . Базовая структура представляет собой кольцевую систему 5/7/6/5, которая не содержит азота . [3] Более 25 изоформ грейанотоксинов были идентифицированы из видов Rhododendron [6] , но грейанотоксины I и III считаются основными токсичными изоформами. Различные виды Rhododendron содержат несколько различных изоформ грейанотоксинов, что способствует различиям в токсичности растений. [3]
Токсичность грейанотоксина обусловлена его способностью вмешиваться в потенциалзависимые натриевые каналы , расположенные в клеточной мембране нейронов . Каналы Na v 1. x состоят из четырех гомологичных доменов (I-IV), каждый из которых содержит шесть трансмембранных альфа-спиральных сегментов ( S1-S6). Грейанотоксин имеет связывающую аффинность (IC 50 ) приблизительно 10 мкМ и связывается с рецепторным сайтом группы II, расположенным на сегменте 6 доменов I и IV (IS6 и IVS6). [3] Другие токсины, которые связываются с этой областью, включают алкалоиды вератридин , батрахотоксин и аконитин . [8]
Эксперименты с использованием мембран аксонов кальмара показывают, что связывание натриевых каналов, вероятно, происходит на внутренней поверхности нейрона. [9] Кроме того, грейанотоксин связывается только с активированной конформацией натриевых каналов. Обычно потенциалзависимые натриевые каналы активируются (открываются) только тогда, когда потенциал клеточной мембраны достигает определенного порогового напряжения. Эта активированная конформация допускает приток ионов натрия, что приводит к деполяризации клетки , за которой следует запуск потенциала действия . На пике потенциала действия потенциалзависимые натриевые каналы быстро инактивируются и сбрасываются только после того, как клетка реполяризуется до потенциала покоя . Когда присутствует грейанотоксин, связывание вызывает дальнейшие конформационные изменения, которые предотвращают инактивацию натриевых каналов и приводят к длительной деполяризации. Благодаря своей временной способности активировать каналы и увеличивать проницаемость мембраны для ионов натрия, грейанотоксин классифицируется как обратимый агонист Na v 1. x . [8]
Хотя сумасшедший мед используется в традиционной медицине в Турции, [3] [5] большинство случаев отравления грейанотоксином происходит у мужчин среднего возраста, которые используют мед для предполагаемого сексуального усиления. [10] Замедление сердечного ритма и снижение артериального давления являются типичными эффектами, описанными в одном обзоре случаев. [5] Головокружение , тошнота , обмороки и слабость были зарегистрированы как общие неврологические последствия. [3] [5] [11] Другие ранние симптомы могут включать двоение и нечеткость зрения, гиперсаливацию , потоотделение и парестезию в конечностях и вокруг рта. При более высоких дозах симптомы могут включать потерю координации, тяжелую и прогрессирующую мышечную слабость, электрокардиографические изменения блокады ножек пучка Гиса или подъемы сегмента ST , как это наблюдается при ишемической угрозе миокарда, и узловой ритм или синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта . [5] [12]
Основным медиатором этой патофизиологии грейанотоксина является парный блуждающий нерв (десятый черепной нерв). [3] Блуждающий нерв является основным компонентом парасимпатической нервной системы (ветвь автономной нервной системы ) и иннервирует различные органы, включая легкие, желудок, почки и сердце . Вагальная стимуляция сердца опосредуется мускариновыми ацетилхолиновыми рецепторами подтипа M2 (mAChR). [13] В тяжелых случаях отравления грейанотоксином атропин — неспецифический «антагонист mAChR» или мускариновый антагонист — может использоваться для лечения брадикардии и других нарушений сердечного ритма. [11] Помимо коррекции нарушений ритма, введение жидкостей и вазопрессоров также может помочь в лечении гипотонии и смягчении других симптомов. [11]
Пациенты, подвергшиеся воздействию низких доз грейанотоксина, обычно выздоравливают в течение нескольких часов. В более тяжелых случаях симптомы могут сохраняться в течение 24 часов или дольше и могут потребовать медицинского лечения (как описано выше). Несмотря на риск сердечных проблем, отравление грейанотоксином редко приводит к летальному исходу у людей. [11]
В отличие от людей, отравление грейанотоксином может быть смертельным для других животных. [3] Нектар, содержащий грейанотоксин, может убить медоносных пчел, хотя некоторые, похоже, имеют к нему устойчивость и могут производить мед из нектара (см. ниже). По данным группы исследователей из Великобритании и Ирландии, рабочие шмели не страдают и могут быть предпочтительными в качестве опылителей, поскольку они переносят больше пыльцы. Следовательно, для растений может быть выгодно производить грейанотоксин, чтобы их опыляли шмели. [14]
Пчелы, собирающие пыльцу и нектар с растений, содержащих грейанотоксин, часто производят мед , который также содержит грейанотоксины. [3] [11] Этот так называемый « бешеный мед » является наиболее распространенной причиной отравления грейанотоксинами у людей. Мелкие производители бешеного меда обычно собирают мед с небольшой территории или из одного улья, чтобы получить конечный продукт, содержащий значительную концентрацию грейанотоксина. Напротив, крупномасштабное производство меда часто смешивает мед, собранный из разных мест, разбавляя концентрацию любого зараженного меда. [11]
Бешеный мед производится в определенных регионах мира, в частности, в черноморском регионе Турции (91% случаев отравления в одном анализе) и Непале (5%). [5] В Турции бешеный мед, известный как deli bal, используется в качестве рекреационного наркотика и средства традиционной медицины. Чаще всего его делают из нектара рододендрона желтого и рододендрона понтийского в кавказском регионе. [15] В Непале этот тип меда используется народом гурунгов как из-за его галлюциногенных свойств, так и из-за предполагаемых лечебных свойств. [16]
В 18 веке этот мед экспортировался в Европу для добавления в алкогольные напитки, чтобы придать им дополнительную крепость. В наше время его потребляют на месте и экспортируют в Северную Америку, Европу и Азию. [11] [17] [18]
В дополнение к различным видам рододендрона , безумный мед также может быть изготовлен из нескольких других растений, содержащих грейанотоксин. Мед, полученный из нектара Andromeda polifolia, содержит достаточно высокие уровни грейанотоксина, чтобы вызвать полный паралич тела и потенциально фатальные затруднения дыхания из-за паралича диафрагмы . [11] [19] Мед, полученный из ложки и родственных видов, таких как овечий лавр, также может вызывать заболевания. [11] Мед из Lestrimelitta limao также производит парализующий эффект, аналогичный меду из A. polifolia , и также токсичен для людей. [20]
Опьяняющее действие бешеного меда подозревалось на протяжении столетий, включая записи Ксенофонта , Аристотеля , Страбона , Плиния Старшего [17] [21] и Колумеллы , все из которых сообщали о болезнях, вызванных употреблением «сводящего с ума» меда, предположительно полученного из пыльцы или нектара рододендрона желтого и рододендрона понтийского . [22] Согласно «Анабасису » Ксенофонта , вторгшаяся греческая армия была случайно отравлена, собирая и съедая местный малоазиатский мед, но все они быстро выздоровели без каких-либо смертельных случаев. [23] Услышав об этом инциденте и понимая, что иностранные захватчики будут не осведомлены об опасностях местного меда, царь Митридат позже использовал мед в качестве преднамеренного яда, когда армия Помпея атаковала Гептакометов в Малой Азии в 69 г. до н. э. [24] Римские солдаты впали в бред и почувствовали тошноту после того, как их обманом заставили съесть ядовитый мед, и в этот момент армия Митридата атаковала. [25] [26] [27]
