Мускариновые ацетилхолиновые рецепторы , или mAChR , являются ацетилхолиновыми рецепторами , которые образуют комплексы рецепторов, сопряженных с G-белком, в клеточных мембранах некоторых нейронов [1] и других клеток . Они играют несколько ролей, в том числе действуют как основной конечный рецептор, стимулируемый ацетилхолином, высвобождаемым из постганглионарных волокон . Они в основном находятся в парасимпатической нервной системе , но также играют роль в симпатической нервной системе в контроле потовых желез . [2]
Мускариновые рецепторы так названы, потому что они более чувствительны к мускарину, чем к никотину . [3] Их аналоги — никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (nAChR), рецепторные ионные каналы, которые также важны в автономной нервной системе . Многие лекарства и другие вещества (например, пилокарпин и скополамин ) манипулируют этими двумя различными рецепторами, действуя как селективные агонисты или антагонисты . [4]
Ацетилхолин (АХ) — нейротрансмиттер, обнаруженный в мозге , нервно-мышечных соединениях и автономных ганглиях . Мускариновые рецепторы используются в следующих ролях:
ACh всегда используется как нейротрансмиттер в автономном ганглии . Никотиновые рецепторы на постганглионарном нейроне отвечают за начальную быструю деполяризацию (быстрый ВПСП ) этого нейрона. Вследствие этого никотиновые рецепторы часто упоминаются как рецепторы на постганглионарных нейронах в ганглии . Однако последующая гиперполяризация ( ИПСП ) и медленная деполяризация (медленный ВПСП), которые представляют собой восстановление постганглионарного нейрона от стимуляции, на самом деле опосредуются мускариновыми рецепторами, типами M 2 и M 1 соответственно (обсуждается ниже). [ необходима цитата ]
Периферические автономные волокна (симпатические и парасимпатические) анатомически подразделяются на преганглионарные и постганглионарные , а затем их еще больше обобщают как адренергические волокна, высвобождающие норадреналин, или холинергические волокна, высвобождающие ацетилхолин и экспрессирующие ацетилхолиновые рецепторы. Как преганглионарные симпатические волокна, так и преганглионарные парасимпатические волокна являются холинергическими. Большинство постганглионарных симпатических волокон являются адренергическими: их нейромедиатором является норадреналин, за исключением постганглионарных симпатических волокон к потовым железам, пилоэректильным мышцам волос на теле и артериолам скелетных мышц, которые не используют адреналин/норадреналин.
Мозговое вещество надпочечников считается симпатическим ганглием и, как и другие симпатические ганглии, снабжается холинергическими преганглионарными симпатическими волокнами: ацетилхолин является нейротрансмиттером, используемым в этом синапсе. Хромаффинные клетки мозгового вещества надпочечников действуют как «модифицированные нейроны», выделяя адреналин и норадреналин в кровоток в качестве гормонов, а не нейротрансмиттеров. Другие постганглионарные волокна периферической автономной системы относятся к парасимпатическому отделу; все они являются холинергическими волокнами и используют ацетилхолин в качестве нейротрансмиттера.
Другая роль этих рецепторов заключается в стыке иннервируемых тканей и постганглионарных нейронов в парасимпатическом отделе автономной нервной системы. Здесь ацетилхолин снова используется в качестве нейротрансмиттера, а мускариновые рецепторы образуют основные рецепторы на иннервируемой ткани.
Очень немногие части симпатической системы используют холинергические рецепторы. В потовых железах рецепторы относятся к мускариновому типу. Симпатическая нервная система также имеет некоторые преганглионарные нервы, заканчивающиеся на хромаффинных клетках в мозговом веществе надпочечников , которые выделяют адреналин и норадреналин в кровоток. Некоторые [ кто? ] считают, что хромаффинные клетки являются модифицированными постганглионарными волокнами ЦНС. В мозговом веществе надпочечников ацетилхолин используется в качестве нейромедиатора, а рецептор относится к никотиновому типу.
Соматическая нервная система использует никотиновый рецептор для ацетилхолина в нервно-мышечном соединении.
Мускариновые ацетилхолиновые рецепторы также присутствуют и распределены по всей локальной нервной системе, в постсинаптических и пресинаптических позициях. Также есть некоторые доказательства наличия постсинаптических рецепторов на симпатических нейронах, позволяющих парасимпатической нервной системе ингибировать симпатические эффекты.
Известно, что мускариновые ацетилхолиновые рецепторы также появляются на пресинаптической мембране соматических нейронов в нервно-мышечном соединении, где они участвуют в регуляции высвобождения ацетилхолина.
Мускариновые ацетилхолиновые рецепторы относятся к классу метаботропных рецепторов , которые используют G-белки в качестве своего сигнального механизма. В таких рецепторах сигнальная молекула ( лиганд ) связывается с мономерным рецептором , имеющим семь трансмембранных областей ; в этом случае лигандом является ACh. Этот рецептор связан с внутриклеточными белками, известными как G-белки, которые начинают информационный каскад внутри клетки. [5]
Напротив, никотиновые рецепторы образуют пентамерные комплексы и используют механизм лиганд-управляемого ионного канала для передачи сигналов. В этом случае связывание лигандов с рецептором вызывает открытие ионного канала , позволяя одному или нескольким определенным типам ионов (например, K + , Na + , Ca 2+ ) диффундировать в клетку или из нее.
Используя селективные радиоактивно меченые вещества-агонисты и антагонисты, были определены пять подтипов мускариновых рецепторов, названных M 1 –M 5 (используя заглавную букву M и нижний индекс). [6] Рецепторы M 1 , M 3 , M 5 связаны с белками G q , в то время как рецепторы M 2 и M 4 связаны с белками G i/o . [5] Существуют и другие системы классификации. Например, препарат пирензепин является мускариновым антагонистом (снижает эффект ACh), который гораздо более эффективен в отношении рецепторов M 1 , чем в отношении других подтипов. Принятие различных подтипов происходило в порядке возрастания номеров, поэтому более ранние источники могут признавать только подтипы M 1 и M 2 , [ требуется ссылка ] в то время как более поздние исследования признают M 3 , M 4 ,[1] и совсем недавно M 5 подтипы. [ требуется ссылка ]
Между тем, генетики и молекулярные биологи охарактеризовали пять генов, которые, по-видимому, кодируют мускариновые рецепторы, названные m1-m5 (строчная буква m; без нижнего индекса). Они кодируют фармакологические типы M 1 -M 5 . Рецепторы m1 и m2 были определены на основе частичного секвенирования белков рецепторов M 1 и M 2. Остальные были найдены путем поиска гомологии с использованием биоинформатических методов.
G-белки содержат альфа-субъединицу, которая имеет решающее значение для функционирования рецепторов. Эти субъединицы могут принимать ряд форм. Существует четыре широких класса форм G-белка: G s , Gi , G q и G 12/13 . [7] Мускариновые рецепторы различаются по G-белку, с которым они связаны, с некоторой корреляцией в соответствии с типом рецептора. G-белки также классифицируются в соответствии с их восприимчивостью к холерному токсину (CTX) и коклюшному токсину (PTX, коклюш). G s и некоторые подтипы G i (G αt и G αg ) восприимчивы к CTX. Только G i восприимчив к PTX, за исключением одного подтипа G i (G αz ), который является иммунным. Кроме того, только при связывании с агонистом те G-белки, которые обычно чувствительны к PTX, также становятся восприимчивыми к CTX. [8]
Различные субъединицы G-белка по-разному действуют на вторичные мессенджеры, повышая регуляцию фосфолипаз, понижая регуляцию цАМФ и так далее.
Из-за сильной корреляции с типом мускариновых рецепторов CTX и PTX являются полезными экспериментальными инструментами для исследования этих рецепторов.
Этот рецептор обнаружен как посредник медленного ВПСП в ганглии постганглионарного нерва [ необходима ссылка ] , распространен в экзокринных железах и в ЦНС. [24] [25]
Он преимущественно обнаруживается связанным с G-белками класса G q , [26] которые используют апрегуляцию фосфолипазы C и, следовательно, инозитолтрифосфата и внутриклеточного кальция в качестве сигнального пути. Связанный таким образом рецептор не будет восприимчив к CTX или PTX. Однако, было показано, что Gi ( вызывающий нисходящее снижение цАМФ ) и G s (вызывающий увеличение цАМФ) также участвуют во взаимодействиях в определенных тканях и поэтому будут восприимчивы к PTX и CTX соответственно.
Мускариновые рецепторы M2 расположены в сердце и легких. В сердце они замедляют частоту сердечных сокращений ниже нормального базового синусового ритма , замедляя скорость деполяризации . У людей в состоянии покоя вагальная активность доминирует над симпатической активностью. Следовательно, ингибирование рецепторов M2 ( например , атропином) вызовет повышение частоты сердечных сокращений. Они также умеренно снижают сократительную силу предсердной сердечной мышцы и снижают скорость проводимости атриовентрикулярного узла (АВ-узла). Это также служит для небольшого снижения сократительной силы желудочковой мышцы .
Мускариновые рецепторы М2 действуют через рецептор типа G1 , что вызывает снижение цАМФ в клетке , ингибирование потенциалзависимых каналов Ca2 + и увеличение оттока K + , что в целом приводит к эффектам ингибирующего типа.
Мускариновые рецепторы M 3 расположены во многих местах тела. Они расположены в гладких мышцах кровеносных сосудов, а также в легких. Поскольку рецептор M 3 связан с G q и опосредует увеличение внутриклеточного кальция, он обычно вызывает сокращение гладких мышц, например, наблюдаемое при бронхоспазме и опорожнении мочевого пузыря . [27] Однако, что касается сосудистой системы, активация M 3 на сосудистых эндотелиальных клетках вызывает повышенный синтез оксида азота , который диффундирует в соседние сосудистые гладкомышечные клетки и вызывает их расслабление , тем самым объясняя парадоксальный эффект парасимпатомиметиков на сосудистый тонус и тонус бронхиол. Действительно, прямая стимуляция сосудистых гладких мышц, M 3 опосредует вазоконстрикцию при заболеваниях, при которых нарушается сосудистый эндотелий. [28] Рецепторы М3 также расположены во многих железах, которые помогают стимулировать секрецию, например, слюнных желез, а также других желез организма.
Подобно мускариновому рецептору M 1 , рецепторы M 3 представляют собой G-белки класса G q , которые активируют фосфолипазу C и, следовательно, инозитолтрифосфат и внутриклеточный кальций в качестве сигнального пути. [5]
Рецепторы М4 находятся в ЦНС.
Рецепторы M 4 работают через рецепторы G i , снижая цАМФ в клетке и, таким образом, вызывая в целом ингибирующие эффекты. Возможный бронхоспазм может возникнуть при стимуляции мускариновыми агонистами
Расположение рецепторов М5 не совсем известно.
Подобно мускариновым рецепторам M 1 и M 3 , рецепторы M 5 связаны с G-белками класса G q , которые активируют фосфолипазу C и, следовательно, инозитолтрифосфат и внутриклеточный кальций в качестве сигнального пути. [ необходима цитата ]
Лиганды, нацеленные на mAChR, которые в настоящее время одобрены для клинического применения, включают неселективные антагонисты для лечения болезни Паркинсона , [29] атропин (для расширения зрачка ), скополамин (используется для предотвращения укачивания ) и ипратропий (используется при лечении ХОБЛ ). [4] [30]
В 2024 году FDA США одобрило препарат KarXT (Cobenfy), который представляет собой комбинированный препарат, объединяющий ксаномелин (преимущественно действующий агонист мускариновых ацетилхолиновых рецепторов M1/M4) с троспиумом (периферически ограниченный антагонист пан-mAChR для использования при шизофрении. [31] В ранних клинических испытаниях пациентов средней и высокой степени тяжести без истории резистентности к лечению он продемонстрировал эффективность, примерно эквивалентную эффективности других антипсихотических препаратов (улучшение на 20 пунктов по шкале PANSS против улучшения на 10 пунктов при приеме плацебо), с заметно отличающимся профилем побочных эффектов (очень низкие показатели метаболических эффектов, гипотонии, изменений веса или ЭПС) с умеренно зарегистрированными показателями тошноты и запоров. На сегодняшний день не было опубликовано никаких испытаний относительно использования в сочетании с другими антипсихотическими препаратами, использования у пациентов, резистентных к лечению, или прямых сравнений с другими препаратами. Это первый одобренный антипсихотический препарат, который использует мускариновый механизм действия и многие другие находятся в стадии разработки. [31]
{{cite journal}}
: CS1 maint: неподходящий URL ( ссылка ){{cite book}}
: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )