stringtranslate.com

Кальциевый канал N-типа

Кальциевые каналы N-типа, также называемые каналами Ca v 2.2, представляют собой потенциалзависимые кальциевые каналы , которые локализуются в основном на нервных окончаниях и дендритах, а также в нейроэндокринных клетках. [1] Кальциевый N-канал состоит из нескольких субъединиц: первичной субъединицы α1B и вспомогательных субъединиц α2δ и β. Субъединица α1B образует пору, через которую поступает кальций, и помогает определять большинство свойств канала. [2] Эти каналы играют важную роль в нейротрансмиссии во время развития. В нервной системе взрослого человека кальциевые каналы N-типа играют решающую роль в высвобождении нейротрансмиттеров и в болевых путях. [2] [3] Кальциевые каналы N-типа являются мишенью зиконотида , препарата, назначаемого для облегчения неизлечимых болей при раке . Существует множество известных блокаторов кальциевых каналов N-типа, которые ингибируют активность каналов, хотя наиболее известными блокаторами являются ω-конотоксины . [4]

Кристаллическая структура канала N-типа

Состав

Кальциевые каналы N-типа классифицируются как активируемые с высоким порогом каналы и встречаются в семействе генов Cav2. Структура кальциевого канала N-типа очень похожа на структуру других потенциалзависимых каналов . Наиболее важной частью канала является пора, образованная субъединицей α1B. Эта пора является местом импорта внеклеточных ионов. Субъединица α1B содержит до 2000 аминокислотных остатков в аминокислотной последовательности, имеющей трансмембранную структуру с порой. Он разделен на 6 шести сегментов (S1-S6). S1, S2, S3, S5 и S6 являются гидрофобными, а S4 служит датчиком напряжения. Кроме того, между S5 и S6 имеется мембраносвязанная петля. Активность поры модулируют 4 субъединицы: внутриклеточная β-субъединица, трансмембранная гамма-субъединица и комплекс альфа-2- и дельта-субъединиц. [5]

Помимо субъединицы α1B, кодируемой геном CACNA1B , в кальциевом канале N-типа присутствуют следующие вспомогательные субъединицы:

Функция

Кальциевые каналы N-типа играют важную роль в высвобождении нейромедиаторов, поскольку они локализованы в синаптических окончаниях . [6] Известно, что в периферической нервной системе каналы N-типа участвуют в высвобождении многих нейротрансмиттеров, таких как глутамат, ГАМК, ацетилхолин, дофамин и норадреналин. Когда внеклеточный кальций поступает в кальциевые каналы N-типа благодаря потенциалу действия, он запускает слияние секреторных пузырьков.

Исследования сердечно-сосудистой системы показывают, что введение ω-конотоксина вызывает ингибирование норадреналина , и это показывает, что в высвобождении норадреналина участвуют только кальциевые каналы N-типа, а не кальциевые каналы типа P/Q/L. . [7]

В почках блокировка кальциевых каналов N-типа снижает клубочковое давление за счет расширения артериол. [8]

Было показано, что кальциевые каналы N-типа играют роль в локализации роста нейритов в симпатической нервной системе , коже и спинном мозге. Было показано, что рост нейритов ингибируется за счет взаимодействия между ламинином и 11-й петлей структуры кальциевых каналов n-типа. [9] Было высказано предположение, что рост нейритов ингибируется притоком кальция через конус роста, и это происходит, когда канал Cav2.2 вступает в контакт с ламинином 2, и в ответ может вызвать активацию растяжения N- тип кальциевых каналов. [9]

Мутации

Редкая мутация усиления функции в гене CACNA1B , кодирующем субъединицу α1B кальциевых каналов N-типа, была предложена как причина нескольких случаев синдрома миоклонус-дистонии, хотя это предположение оспаривается. [3] Было обнаружено, что мутации CACNA1B с потерей функции присутствуют при прогрессирующей эпилепсии-дискинезии. [10]

Клиническое значение

Изменение кальциевых каналов N-типа в терапевтических процессах происходит четырьмя основными способами; посредством блокирования пептидов кальциевых каналов N-типа , вмешательства в поток ионов через сам канал, активации передачи сигналов, связанной с G-белком , и вмешательства в пути G-белка. [11] Исследования показали, что интратекальное введение ингибитора кальциевых каналов зиконотида для блокирования кальциевых каналов N-типа привело к облегчению неизлечимой боли. [12] Блокада кальциевых каналов N-типа является потенциальной терапевтической стратегией лечения алкоголизма . Поскольку известно, что длительное воздействие алкоголя с течением времени увеличивает функцию каналов N-типа, эксперименты показали, что использование антагонистов N-типа для снижения активности каналов приводило к снижению добровольного потребления алкоголя у мышей. [13]

Блокаторы

Зиконотид 1DW5

В болевых путях кальциевые каналы N-типа служат для регуляции болевых сигналов, посылаемых из периферической нервной системы в центральную нервную систему . Хотя известно множество блокаторов кальциевых каналов N-типа, наиболее мощные и селективные из них принадлежат к семейству конотоксинов . [14]

Список блокаторов кальциевых каналов N-типа:

Рекомендации

  1. ^ Каттералл, Вашингтон, Перес-Рейес Э, Снутч Т.П., Стрессниг Дж (16 сентября 2019 г.). «Потенциал-управляемые кальциевые каналы (версия 2019.4) в базе данных IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology». Руководство IUPHAR/BPS по фармакологии CITE . 2019 (4). Библиотека Эдинбургского университета. дои : 10.2218/gtopdb/f80/2019.4 . ISSN  2633-1020.
  2. ^ ab «Вольтаж-зависимый кальциевый канал, N-тип, субъединица альфа-1». ИнтерПро . ЭМБЛ-ЭБИ.
  3. ^ ab Хейес С., Пратт В.С., Рис Э., Дахимен С., Феррон Л., Оуэн М.Дж., Дельфин AC (ноябрь 2015 г.). «Генетическое нарушение потенциалзависимых кальциевых каналов при психиатрических и неврологических расстройствах». Прога Нейробиол . 134 : 36–54. doi :10.1016/j.pneurobio.2015.09.002. ПМЦ 4658333 . ПМИД  26386135. 
  4. ^ Адамс DJ, Береки Дж. (июль 2013 г.). «Механизмы ингибирования конотоксином кальциевых каналов N-типа (Ca (v) 2.2)». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Биомембраны . 1828 (7): 1619–28. дои : 10.1016/j.bbamem.2013.01.019 . ПМИД  23380425.
  5. ^ EMBL-EBI, ИнтерПро. «Вольтаж-зависимый кальциевый канал, N-тип, субъединица альфа-1 (IPR005447) <InterPro <EMBL-EBI». www.ebi.ac.uk.​
  6. ^ Вебер А.М., Вонг Ф.К., Таффорд А.Р., Шлихтер Л.К., Матвеев В., Стэнли Э.Ф. (2010). «Каналы Ca2+ N-типа несут наибольший ток: последствия для нанодоменов и высвобождения медиатора». Природная неврология . 13 (11): 1348–50. дои : 10.1038/nn.2657. PMID  20953196. S2CID  205433301.*Резюме содержится в статье «Один кальциевый канал N-типа может способствовать высвобождению нейротрансмиттера». Нейронауки: плюс биология . 2 ноября 2010 г.
  7. ^ Молдерингс Г.Дж., Ликунгу Дж., Гётерт М. (февраль 2000 г.). «Кальцевые каналы N-типа контролируют симпатическую нейротрансмиссию в предсердиях сердца человека». Тираж . 101 (4): 403–7. дои : 10.1161/01.cir.101.4.403 . ПМИД  10653832.
  8. ^ Хаяси К., Вакино С., Сугано Н., Одзава Ю., Хомма К., Сарута Т. (февраль 2007 г.). «Подтипы каналов Ca2+ и фармакология в почках». Исследование кровообращения . 100 (3): 342–53. дои : 10.1161/01.RES.0000256155.31133.49 . ПМИД  17307972.
  9. ^ аб Вайс Н. (май 2008 г.). «Потенциал-управляемый кальциевый канал N-типа: когда нейрон читает карту». Журнал неврологии . 28 (22): 5621–2. doi :10.1523/JNEUROSCI.1538-08.2008. ПМК 6670785 . ПМИД  18509022. 
  10. ^ Горман К.М., Мейер Э., Грозева Д., Спинелли Э., МакТаг А., Санчис-Хуан А. и др. (май 2019 г.). «Биаллельные мутации CACNA1B с потерей функции при прогрессирующей эпилепсии и дискинезии». Ам Джей Хум Жене . 104 (5): 948–956. дои : 10.1016/j.ajhg.2019.03.005. ПМК 6507039 . ПМИД  30982612. 
  11. ^ Зампони Г.В., Стрессниг Дж., Кошак А., Дельфин AC (октябрь 2015 г.). «Физиология, патология и фармакология потенциалзависимых кальциевых каналов и их будущий терапевтический потенциал». Фармакологические обзоры . 67 (4): 821–70. дои :10.1124/пр.114.009654. ПМЦ 4630564 . ПМИД  26362469. 
  12. ^ Дрей А, Рид SJ (май 2007 г.). «Артрит и боль. Будущие цели по контролю боли при остеоартрите». Исследования и терапия артрита . 9 (3): 212. дои : 10.1186/ar2178 . ПМК 2206352 . ПМИД  17561993. 
  13. ^ Ньютон П.М., Цзэн Л., Ван В., Коннолли Дж., Уоллес М.Дж., Ким С., Шин Х.С., Белардетти Ф., Снутч Т.П., Мессинг РО (ноябрь 2008 г.). «Блокатор потенциалзависимых кальциевых каналов N- и Т-типа ослабляет этанол-индуцированную интоксикацию, предпочтение места, самостоятельное введение и восстановление». Журнал неврологии . 28 (45): 11712–9. doi :10.1523/JNEUROSCI.3621-08.2008. ПМК 3045811 . ПМИД  18987207. 
  14. ^ Адамс, Дэвид Дж.; Берецкий, Геза (1 июля 2013 г.). «Механизмы ингибирования конотоксином кальциевых каналов N-типа (Cav2.2)». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Биомембраны . 1828 (7): 1619–1628. дои : 10.1016/j.bbamem.2013.01.019 . ISSN  0005-2736. ПМИД  23380425.
  15. ^ Бенджамин Э.Р., Прути Ф., Оланреваю С., Шан С., Ханвей Д., Лю X, Серн Р., Лавери Д., Валенцано К.Дж., Вудворд Р.М., Ильин VI (сентябрь 2006 г.). «Фармакологическая характеристика мобилизации кальция, опосредованной рекомбинантными кальциевыми каналами N-типа (Cav2.2), с использованием FLIPR». Биохим Фармакол . 72 (6): 770–82. дои :10.1016/j.bcp.2006.06.003. ПМИД  16844100.
  16. ^ Браво-Мартинес Х, Аренас I, Вивас О, Реболледо-Антунес С, Васкес-Гарсиа М, Ларрасоло А, Гарсиа ДЕ (октябрь 2012 г.). «Новое ингибирование канала CaV2.2 пирацетамом в периферических и центральных нейронах». Exp Biol Med (Мейвуд) . 237 (10): 1209–18. дои : 10.1258/ebm.2012.012128. PMID  23045722. S2CID  25909697.

дальнейшее чтение