stringtranslate.com

Рецептор тахикинина 1

Рецептор тахикинина 1 ( TACR1 ), также известный как рецептор нейрокинина 1 ( NK1R ) или рецептор вещества P ( SPR ), представляет собой рецептор, связанный с G-белком, который находится в центральной нервной системе и периферической нервной системе . Эндогенным лигандом для этого рецептора является вещество P , хотя оно имеет некоторое сродство к другим тахикининам . Белок является продуктом гена TACR1 . [5]

Структура

Тахикинины — это семейство нейропептидов , которые имеют одинаковую гидрофобную С-концевую область с аминокислотной последовательностью Phe -X- Gly - Leu - Met - NH 2 , где X представляет собой гидрофобный остаток, который является либо ароматическим , либо бета-разветвленным алифатическим . N-концевая область различается у разных тахикининов. [6] [7] [8] Термин тахикинин происходит от быстрого начала действия, вызываемого пептидами в гладких мышцах . [8]

Вещество P (SP) является наиболее исследованным и мощным членом семейства тахикининов. Это ундекапептид с последовательностью аминокислот Arg - Pro - Lys - Pro - Gln - Gln - Phe - Phe - Gly - Leu - Met -NH 2 . [6] SP связывается со всеми тремя рецепторами тахикининов, но сильнее всего он связывается с рецептором NK 1. [7]

Рецептор тахикинина NK 1 состоит из 407 аминокислотных остатков и имеет молекулярную массу 58 000. [6] [9] Рецептор NK 1 , как и другие рецепторы тахикинина, состоит из семи гидрофобных трансмембранных (TM) доменов с тремя внеклеточными и тремя внутриклеточными петлями, аминоконцом и цитоплазматическим карбоксиконцом . Петли имеют функциональные сайты, включая два цистеина для дисульфидного мостика , Asp - Arg - Tyr , отвечающий за ассоциацию с аррестином , и Lys / Arg - Lys / Arg -XX- Lys / Arg , который взаимодействует с G-белками . [10] [9] Сайт связывания для вещества P и других агонистов и антагонистов находится между вторым и третьим трансмембранными доменами. Рецептор NK-1 обнаружен на хромосоме 2 человека и расположен на поверхности клетки как цитоплазматический рецептор. [11]

Функция

Связывание SP с рецептором NK 1 было связано с передачей сигналов стресса и боли, сокращением гладких мышц и воспалением. [12] Антагонисты рецептора NK 1 также изучались при мигрени, рвоте и психиатрических расстройствах. Фактически, апрепитант доказал свою эффективность в ряде патофизиологических моделей тревоги и депрессии. [13] Другие заболевания, в которых задействована система рецепторов NK 1 , включают астму, ревматоидный артрит и желудочно-кишечные расстройства. [14]

Распределение в тканях

Рецептор NK 1 можно обнаружить как в центральной, так и в периферической нервной системе. Он присутствует в нейронах, стволе мозга, сосудистых эндотелиальных клетках, мышцах, желудочно-кишечном тракте, мочеполовом тракте, легочной ткани, щитовидной железе и различных типах иммунных клеток. [10] [15] [8] [9]

Механизмы действия

SP синтезируется нейронами и транспортируется в синаптические пузырьки ; высвобождение SP осуществляется посредством деполяризующего действия кальций-зависимых механизмов. [6] Когда рецепторы NK 1 стимулируются, они могут генерировать различные вторичные мессенджеры , которые могут запускать широкий спектр эффекторных механизмов, регулирующих клеточную возбудимость и функцию.

Существуют три четко определенные, независимые системы вторичных посредников :

  1. Стимуляция посредством фосфолипазы С , приводящая к обороту фосфатидилинозитола и мобилизации Ca2+ как из внутриклеточных, так и из внеклеточных источников.
  2. Мобилизация арахидоновой кислоты через фосфолипазу А2 .
  3. Накопление цАМФ посредством стимуляции аденилатциклазы. [16]

Также сообщалось, что SP вызывает выработку интерлейкина-1 (IL-1) в макрофагах, сенсибилизирует нейтрофилы и усиливает высвобождение дофамина в области черной субстанции в мозге кошки. Известно, что SP вызывает высвобождение нейротрансмиттеров, таких как ацетилхолин , гистамин и ГАМК , из спинномозговых нейронов . Он также секретирует катехоламины и играет роль в регуляции артериального давления и гипертонии. Аналогично известно, что SP связывается с рецепторами N-метил-D-аспартата (NMDA) , вызывая возбуждение притоком ионов кальция, что дополнительно высвобождает оксид азота. Исследования на лягушках показали, что SP вызывает высвобождение простагландина E2 и простациклина по пути арахидоновой кислоты, что приводит к увеличению выработки кортикостероидов. [8]

Клиническое значение

В комбинированной терапии антагонисты рецепторов NK 1 , по-видимому, обеспечивают лучший контроль отсроченной рвоты и послеоперационной рвоты, чем лекарственная терапия без антагонистов рецепторов NK 1. Антагонисты рецепторов NK 1 блокируют ответы на более широкий спектр рвотных стимулов, чем установленные методы лечения антагонистами 5-HT 3. [14] Сообщалось, что антагонисты рецепторов NK 1 центрального действия , такие как CP-99994, подавляют рвоту, вызванную апоморфином и лоперимидином, которые являются двумя соединениями, действующими через центральные механизмы. [15]

Этот рецептор считается привлекательной лекарственной мишенью , особенно в отношении потенциальных анальгетиков и антидепрессантов . [17] [18] Он также является потенциальным средством лечения алкоголизма и опиоидной зависимости . [19] Кроме того, он был идентифицирован как кандидат в этиологии биполярного расстройства . [20] Наконец, антагонисты NK1R могут также играть роль новых противорвотных средств [21] и снотворных средств . [22] [23]

Рецептор нейрокинина 1 (NK-1R) также играет важную роль в прогрессировании рака. NK-1R сверхэкспрессируется при различных типах рака и активируется веществом P (SP). [24] [25] Эта активация способствует пролиферации, миграции и инвазии опухолевых клеток, одновременно подавляя апоптоз. [25] [26] Система SP/NK-1R участвует в ангиогенезе, хроническом воспалении и эффекте Варбурга, все из которых способствуют росту опухоли. [24] [25] Антагонисты NK-1R, такие как апрепитант, показали себя многообещающими в качестве потенциальных противораковых методов лечения, подавляя рост опухоли, вызывая апоптоз и блокируя метастазы. [25] [27] Сверхэкспрессия NK-1R в опухолях также может служить прогностическим биомаркером. [25]

Лиганды

В настоящее время доступно множество селективных лигандов для NK 1 , некоторые из которых нашли клиническое применение в качестве противорвотных средств .

Агонисты

Антагонисты

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000115353 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000030043 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Takeda Y, Chou KB, Takeda J, Sachais BS, Krause JE (сентябрь 1991 г.). «Молекулярное клонирование, структурная характеристика и функциональная экспрессия рецептора человеческого вещества P». Biochemical and Biophysical Research Communications . 179 (3): 1232–1240. doi :10.1016/0006-291X(91)91704-G. PMID  1718267.
  6. ^ abcd Ho WZ, Douglas SD (декабрь 2004 г.). «Вещество P и модуляция рецептора нейрокинина-1 ВИЧ». Журнал нейроиммунологии . 157 (1–2): 48–55. doi :10.1016/j.jneuroim.2004.08.022. PMID  15579279. S2CID  14975995.
  7. ^ ab Page NM (август 2005 г.). «Новые проблемы в изучении тахикининов млекопитающих». Пептиды . 26 (8): 1356–1368. doi :10.1016/j.peptides.2005.03.030. PMID  16042976. S2CID  23094292.
  8. ^ abcd Datar P, Srivastava S, Coutinho E, Govil G (2004). «Вещество P: структура, функция и терапия». Current Topics in Medicinal Chemistry . 4 (1): 75–103. doi :10.2174/1568026043451636. PMID  14754378.
  9. ^ abc Almeida TA, Rojo J, Nieto PM, Pinto FM, Hernandez M, Martín JD и др. (август 2004 г.). «Тахикинин и рецепторы тахикинина: взаимосвязь структуры и активности». Current Medicinal Chemistry . 11 (15): 2045–2081. doi :10.2174/0929867043364748. PMID  15279567.
  10. ^ ab Satake H, Kawada T (август 2006 г.). «Обзор первичной структуры, распределения в тканях и функций тахикининов и их рецепторов». Current Drug Targets . 7 (8): 963–974. doi :10.2174/138945006778019273. PMID  16918325.
  11. ^ Graefe SB, Mohiuddin SS (апрель 2022 г.). Биохимия, Substance P. Treasure Island, FL: StatPearls Publishing. PMID  32119470 . Получено 28 января 2023 г. .
  12. ^ Seto S, Tanioka A, Ikeda M, Izawa S (март 2005 г.). «Разработка и синтез новых 9-замещенных-7-арил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-b]- и [2,3-b]-1,5-оксазоцин-6-онов как антагонистов NK(1)». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 15 (5): 1479–1484. doi :10.1016/j.bmcl.2004.12.091. PMID  15713411.
  13. ^ Quartara L, Altamura M (август 2006 г.). «Антагонисты рецепторов тахикинина: от исследований к клинике». Current Drug Targets . 7 (8): 975–992. doi :10.2174/138945006778019381. PMID  16918326.
  14. ^ ab Humphrey JM (2003). «Медицинская химия селективных антагонистов нейрокинина-1». Current Topics in Medicinal Chemistry . 3 (12): 1423–1435. doi :10.2174/1568026033451925. PMID  12871173.
  15. ^ ab Saria A (июнь 1999). «Тахикининовый NK1-рецептор в мозге: фармакология и предполагаемые функции». European Journal of Pharmacology . 375 (1–3): 51–60. doi :10.1016/S0014-2999(99)00259-9. PMID  10443564.
  16. ^ Quartara L, Maggi CA (декабрь 1997 г.). «Тахикининовый рецептор NK1. Часть I: лиганды и механизмы клеточной активации». Neuropeptides . 31 (6): 537–563. doi :10.1016/S0143-4179(97)90001-9. PMID  9574822. S2CID  13735836.
  17. ^ Хамфри Дж. М. (2003). «Медицинская химия селективных антагонистов нейрокинина-1». Текущие темы в медицинской химии . 3 (12): 1423–1435. doi :10.2174/1568026033451925. PMID  12871173.
  18. ^ Duffy RA (май 2004 г.). «Потенциальные терапевтические цели для антагонистов рецептора нейрокинина-1». Мнение экспертов по новым препаратам . 9 (1): 9–21. doi :10.1517/eoed.9.1.9.32956. PMID  15155133.
  19. ^ Schank JR (октябрь 2014 г.). «Рецептор нейрокинина-1 в процессах привыкания». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 351 (1): 2–8. doi :10.1124/jpet.113.210799. PMID  25038175. S2CID  16533561.
  20. ^ Perlis RH, Purcell S, Fagerness J, Kirby A, Petryshen TL, Fan J, et al. (Январь 2008). «Семейное ассоциативное исследование генов, связанных с литием, и других генов-кандидатов при биполярном расстройстве». Архивы общей психиатрии . 65 (1): 53–61. doi :10.1001/archgenpsychiatry.2007.15. PMID  18180429.
  21. ^ Муньос М., Ковенас Р., Эстебан Ф., Редондо М. (июнь 2015 г.). «Система рецепторов вещества P/NK-1: антагонисты рецепторов NK-1 как противораковые препараты». Журнал биологических наук . 40 (2): 441–463. doi :10.1007/s12038-015-9530-8. PMID  25963269. S2CID  3048287.
  22. ^ Brasure M , MacDonald R, Fuchs E, Olson CM, Carlyle M, Diem S и др. (2015). «Управление бессонницей». Сравнительные обзоры эффективности . 159. PMID  26844312.
  23. ^ Jordan K (февраль 2006 г.). «Антагонисты рецепторов нейрокинина-1: новый подход в противорвотной терапии». Onkologie . 29 (1–2): 39–43. doi :10.1159/000089800. PMID  16514255. S2CID  34016787.
  24. ^ ab Esteban F, Ramos-García P, Muñoz M, González-Moles MÁ (декабрь 2021 г.). «Вещество P и рецептор нейрокинина 1 при хроническом воспалении и раке головы и шеи: обзор литературы». Международный журнал исследований окружающей среды и общественного здравоохранения . 19 (1): 375. doi : 10.3390/ijerph19010375 . PMC 8751191. PMID  35010633 . 
  25. ^ abcde Coveñas R, Muñoz M (июль 2022 г.). «Участие системы рецепторов вещества P/нейрокинина-1 в раке». Раковые заболевания . 14 (14): 3539. doi : 10.3390/cancers14143539 . PMC 9317685. PMID  35884599. 
  26. ^ Муньос М., Ковеньяс Р. (2016). «Антагонисты рецептора нейрокинина-1 как противоопухолевые препараты при желудочно-кишечном раке: новый подход». Saudi Journal of Gastroenterology . 22 (4): 260–268. doi : 10.4103/1319-3767.187601 . PMC 4991196. PMID  27488320 . 
  27. ^ Muñoz M, González-Ortega A, Salinas-Martín MV, Carranza A, Garcia-Recio S, Almendro V и др. (октябрь 2014 г.). «Антагонист рецептора нейрокинина-1 апрепитант является перспективным кандидатом для лечения рака молочной железы». International Journal of Oncology . 45 (4): 1658–1672. doi :10.3892/ijo.2014.2565. PMID  25175857.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки