stringtranslate.com

Ядерный рецептор 4А1

Ядерный рецептор 4A1 ( NR4A1 для «ядерных рецепторов подсемейства 4 группы A член 1»), также известный как Nur77 , TR3 и NGFI-B , представляет собой белок , который у людей кодируется геном NR4A1 . [5] [6]

Ядерный рецептор 4A1 (NR4A1) является членом семейства ядерных рецепторов NR4A [7] внутриклеточных факторов транскрипции . [ 6] [8] NR4A1 участвует в регуляции клеточного цикла , воспалении и апоптозе . [9]

Ядерный рецептор 4A1 играет ключевую роль в опосредовании воспалительных реакций в макрофагах . [9] Кроме того, субклеточная локализация белка NR4A1, по-видимому, играет ключевую роль в выживании и смерти клеток. [10]

Экспрессия индуцируется фитогемагглютинином в человеческих лимфоцитах и ​​сывороточной стимуляцией задержанных фибробластов. Транслокация белка из ядра в митохондрии вызывает апоптоз. Было выявлено несколько альтернативно сплайсированных вариантов, кодирующих один и тот же белок. [5]

Структура

Ген NR4A1 содержит семь экзонов . Аминоконцевой домен трансактивации кодируется в экзоне 2, ДНК-связывающий домен — в экзонах 3 и 4, а димеризация и лиганд-связывающий домен — в экзонах 5–7. [11]

Белок имеет атипичный домен связывания лиганда, который отличается от классического домена связывания лиганда в большинстве ядерных рецепторов. Классический домен содержит карман для приема лиганда и сайт коактиватора, оба из которых отсутствуют в семействе NR4A. В то время как большинство ядерных рецепторов имеют гидрофобную поверхность, которая приводит к щели, NR4A1 имеет гидрофильную поверхность. [7]

Кофакторы взаимодействуют с ядерным рецептором 4A1 в гидрофобной области между спиралями 11 и 12, модулируя транскрипцию. [7]

Функция

Наряду с двумя другими членами семейства NR4A , NR4A1 экспрессируется в макрофагах после воспалительных стимулов. Этот процесс опосредован комплексом NF-κB (ядерный фактор-каппа B), вездесущим фактором транскрипции , участвующим в клеточном ответе на стресс. [9]

Ядерный рецептор 4A1 может быть индуцирован многими физиологическими и физическими стимулами. К ним относятся физиологические стимулы, такие как «жирные кислоты, стресс, простагландины, факторы роста, кальций, воспалительные цитокины, пептидные гормоны, форболовые эфиры и нейротрансмиттеры», а также физические стимулы, включая «магнитные поля, механическое возбуждение (вызывающее сдвиговое напряжение жидкости) и деполяризацию мембраны». [7] Эндогенные лиганды, связывающиеся с NR4A1, пока не идентифицированы, поэтому модуляция происходит на уровне экспрессии белка и посттрансляционной модификации. Помимо этого, NR4A1 может опосредовать функцию Т-клеток, фактор транскрипции NR4A1 стабильно экспрессируется на высоких уровнях в толерантных Т-клетках. Сверхэкспрессия ядерного рецептора 4A1 ингибирует дифференцировку эффекторных Т-клеток, тогда как делеция NR4A1 преодолевает толерантность Т-клеток и усиливает эффекторную функцию, а также усиливает иммунитет против опухолей и хронических вирусов. Механистически NR4A1 преимущественно рекрутируется в сайты связывания фактора транскрипции AP-1, где он подавляет экспрессию эффекторного гена, ингибируя функцию AP-1. Связывание NR4A1 также способствует ацетилированию гистона 3 в лизине 27 ( H3K27ac ), что приводит к активации генов, связанных с толерантностью. [12]

Существует несколько лигандов, которые напрямую связывают NR4A1, включая цитоспорон B, целастрол и некоторые полиненасыщенные жирные кислоты. Эти лиганды NR4A1 связываются с различными сайтами NR4A1 и проявляют активность, зависящую от структуры лиганда и клеточного контекста. Эти лиганды NR4A1 могут иметь отношение к лечению рака, метаболических заболеваний, воспалений и эндометриоза. [13] NR4A1 может играть роль в лекарственно-индуцированном избыточном росте десен, связанном с воздействием фенитоина, нифедипина и циклоспорина А. [14]

Биохимия

Ядерный рецептор 4A1 связывается как мономер или гомодимер с элементом ответа NBRE [15] и как гомодимер с NurRE. [16] Он также способен к гетеродимеризации с COUP-TF (сиротский ядерный рецептор) и рецептором ретиноида X (RXR) при опосредовании транскрипции в ответ на ретиноиды . [17]

Сайты связывания на элементах ответа для NR4A1, которые являются общими для двух других членов семейства NR4A , следующие: [7]

Эволюция и гомология

Ядерный рецептор 4A1 имеет систематический символ гена HUGO NR4A1 . Он принадлежит к группе из трех тесно связанных рецепторов-сирот, семейству NR4A ( NR4A ). Два других члена — это ядерный рецептор 4A2 ( NR4A2 ) и ядерный рецептор 4A3 ( NR4A3 ).

Ядерный рецептор 4A1 имеет высокую степень структурного сходства с другими членами семейства в ДНК-связывающем домене с 91-95% консервации последовательности . С-концевой лиганд-связывающий домен сохраняется в меньшей степени на 60%, а N-концевая область AB не сохраняется, отличаясь у каждого члена. [7]

Три члена похожи по биохимии и функции. Это немедленные ранние гены, активируемые лиганд-независимым образом, которые связываются с гомологичными сайтами на элементах ответа. [11]

Ядерный рецептор 4A1 и остальная часть семейства NR4A структурно похожи на других членов суперсемейства ядерных рецепторов , но содержат дополнительный интрон . ДНК-связывающий домен в экзонах 3 и 4 гена NR4A1 сохраняется среди всех членов ядерного рецептора. [11]

NR4A1 имеет гомологичные гены у ряда видов, включая клон B, индуцированный фактором роста нейронов у крыс , Nur77 у мышей и TR3 у людей . [18]

Патология

Наряду с 16 другими генами, NR4A1 является геном-сигнатурой в метастазах некоторых первичных солидных опухолей. Он подавляется в этом процессе. [19]

Взаимодействия

Было показано, что ядерный рецептор 4А1 взаимодействует с:

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000123358 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000023034 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab "Ген Entrez: ядерный рецептор NR4A1 подсемейства 4, группа A, член 1".
  6. ^ ab Chang C, Kokontis J, Liao SS, Chang Y (1989). «Выделение и характеристика человеческого рецептора TR3: члена суперсемейства стероидных рецепторов». Журнал стероидной биохимии . 34 (1–6): 391–395. doi :10.1016/0022-4731(89)90114-3. PMID  2626032.
  7. ^ abcdef Максвелл MA, Маскат GE (2006). "Подгруппа NR4A: гены немедленного раннего ответа с плейотропными физиологическими ролями". Сигнализация ядерных рецепторов . 4 : e002. doi :10.1621/nrs.04002. PMC 1402209. PMID  16604165 . 
  8. ^ Milbrandt J (май 1988). «Фактор роста нервов индуцирует ген, гомологичный гену рецептора глюкокортикоидов». Neuron . 1 (3): 183–188. doi :10.1016/0896-6273(88)90138-9. PMID  3272167. S2CID  41639878.
  9. ^ abc Pei L, Castrillo A, Tontonoz P (апрель 2006 г.). «Регуляция экспрессии воспалительных генов макрофагов с помощью ядерного рецептора Nur77». Молекулярная эндокринология . 20 (4): 786–794. doi : 10.1210/me.2005-0331 . PMID  16339277.
  10. ^ Zhang XK (январь 2007). «Нацеливание на транслокацию Nur77». Мнение эксперта о терапевтических мишенях . 11 (1): 69–79. doi :10.1517/14728222.11.1.69. PMID  17150035. S2CID  2217539.
  11. ^ abc Saucedo-Cardenas O, Kardon R, Ediger TR, Lydon JP, Conneely OM (март 1997). "Клонирование и структурная организация гена, кодирующего фактор транскрипции ядерного рецептора мыши, NURR1". Gene . 187 (1): 135–139. doi :10.1016/S0378-1119(96)00736-6. PMID  9073077.
  12. ^ Liu X, Wang Y, Lu H, Li J, Yan X, Xiao M и др. (март 2019 г.). «Анализ генома выявляет NR4A1 как ключевой медиатор дисфункции Т-клеток». Nature . 567 (7749): 525–529. Bibcode :2019Natur.567..525L. doi :10.1038/s41586-019-0979-8. PMC 6507425 . PMID  30814730. 
  13. ^ Safe S, Shrestha R, Mohankumar K (декабрь 2021 г.). «Орфанный ядерный рецептор 4A1 (NR4A1) и новые лиганды». Очерки по биохимии . 65 (6): 877–886. doi :10.1042/EBC20200164. PMID  34096590. S2CID  235360253.
  14. ^ Хатано С., Мацуда С., Оканобу А., Фурутама Д., Мемида Т., Каджия М. и др. (Июль 2021 г.). «Роль ядерного рецептора 4A1 (NR4A1) в лекарственно-индуцированном избыточном разрастании десны». Журнал FASEB . 35 (7): e21693. doi : 10.1096/fj.202100032R . PMID  34109683. S2CID  235393903.
  15. ^ Хиромура М., Суизу Ф., Нарита М., Киноваки К., Ногучи М. (сентябрь 2006 г.). «Идентификация элемента, чувствительного к фактору роста нервов, промотора TCL1 как нового отрицательного регуляторного элемента». Журнал биологической химии . 281 (38): 27753–27764. doi : 10.1074/jbc.M602420200 . hdl : 2115/14759 . PMID  16835233.
  16. ^ Philips A, Lesage S, Gingras R, Maira MH, Gauthier Y, Hugo P, Drouin J (октябрь 1997 г.). «Новый димерный сигнальный механизм Nur77 в эндокринных и лимфоидных клетках». Молекулярная и клеточная биология . 17 (10): 5946–5951. doi :10.1128/MCB.17.10.5946. PMC 232442. PMID  9315652 . 
  17. ^ Han YH, Cao X, Lin B, Lin F, Kolluri SK, Stebbins J, et al. (Май 2006). «Регулирование ядерного экспорта Nur77 с помощью c-Jun N-терминальной киназы и Akt». Oncogene . 25 (21): 2974–2986. doi : 10.1038/sj.onc.1209358 . PMID  16434970.
  18. ^ Wei T, Geiser AG, Qian HR, Su C, Helvering LM, Kulkarini NH и др. (апрель 2007 г.). «Интеграция данных ДНК-микрочипов с помощью анализа ортологичных генов раскрывает потенциальные молекулярные механизмы эстроген-зависимого роста фибромиомы матки у человека». BMC Women's Health . 7 : 5. doi : 10.1186/1472-6874-7-5 . PMC 1852551. PMID  17407572. 
  19. ^ Ramaswamy S, Ross KN, Lander ES, Golub TR (январь 2003 г.). «Молекулярная сигнатура метастазов в первичных солидных опухолях». Nature Genetics . 33 (1): 49–54. doi :10.1038/ng1060. PMID  12469122. S2CID  12059602.
  20. ^ Pekarsky Y, Hallas C, Palamarchuk A, Koval A, Bullrich F, Hirata Y и др. (март 2001 г.). «Akt фосфорилирует и регулирует ядерный рецептор Nur77». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (7): 3690–3694. Bibcode : 2001PNAS...98.3690P. doi : 10.1073/pnas.051003198 . PMC 31113. PMID  11274386 . 
  21. ^ ab Lin B, Kolluri SK, Lin F, Liu W, Han YH, Cao X и др. (февраль 2004 г.). «Преобразование Bcl-2 из протектора в киллер путем взаимодействия с ядерным сиротским рецептором Nur77/TR3». Cell . 116 (4): 527–540. doi : 10.1016/S0092-8674(04)00162-X . PMID  14980220.
  22. ^ ab Kim BY, Kim H, Cho EJ, Youn HD (февраль 2008 г.). «Nur77 повышает уровень HIF-альфа, ингибируя деградацию, опосредованную pVHL». Experimental & Molecular Medicine . 40 (1): 71–83. doi :10.3858/emm.2008.40.1.71. PMC 2679322 . PMID  18305400. 
  23. ^ Sohn YC, Kwak E, Na Y, Lee JW, Lee SK (ноябрь 2001 г.). «Заглушение медиатора рецепторов ретиноидных и тиреоидных гормонов и активирующий сигнальный коинтегратор-2 как транскрипционные корегуляторы ядерного рецептора Nur77». Журнал биологической химии . 276 (47): 43734–43739. doi : 10.1074/jbc.M107208200 . PMID  11559707.
  24. ^ Wu WS, Xu ZX, Ran R, Meng F, Chang KS (май 2002 г.). «Промиелоцитарный лейкозный белок PML ингибирует транскрипцию, опосредованную Nur77, посредством специфических функциональных взаимодействий». Oncogene . 21 (24): 3925–3933. doi :10.1038/sj.onc.1205491. PMID  12032831. S2CID  23367035.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки

На Викискладе есть медиафайлы по теме NR4A1 .