stringtranslate.com

Метилированная ДНК-протеин-цистеинметилтрансфераза

Метилированная ДНК-протеин-цистеинметилтрансфераза (MGMT) , также известная как O 6 -алкилгуанин ДНК алкилтрансфераза AGT , представляет собой белок , который у людей кодируется геном MGMT . [5] [6] MGMT имеет решающее значение для стабильности генома. Он восстанавливает естественное мутагенное повреждение ДНК O 6 -метилгуанином обратно в гуанин и предотвращает несоответствия и ошибки во время репликации и транскрипции ДНК . Соответственно, потеря MGMT увеличивает канцерогенный риск у мышей после воздействия алкилирующих агентов . [7] Двумя бактериальными изоферментами являются Ada и Ogt .

Функция и механизм

Хотя алкилирующие мутагены преимущественно модифицируют основание гуанина в положении N7, O 6 -алкилгуанин является основным канцерогенным повреждением в ДНК . Этот ДНК-аддукт удаляется репарационным белком O 6 -алкилгуанин ДНК алкилтрансферазой через механизм S N 2. Этот белок не является истинным ферментом, поскольку он удаляет алкильную группу из повреждения в стехиометрической реакции, и активный фермент не регенерируется после того, как он алкилируется (называется ферментом-самоубийцей ). Остаток акцептора метильной группы в белке представляет собой цистеин . [ 8]

Структурная формула 6-О-метилгуанозинаструктурная формула гуанозина

Деметилирование 6-O-метилгуанозина в гуанозин

Клиническое значение

У пациентов с глиобластомой , тяжелым типом опухоли мозга, противораковый препарат темозоломид более эффективен у пациентов с метилированием промотора гена . [9] В целом, метилирование MGMT связано с более длительной выживаемостью пациентов в клинических моделях прогнозирования. [10] Для тестирования статуса метилирования промотора MGMT в клинических условиях предпочтительны методы на основе ДНК, такие как полимеразная цепная реакция с метилированием (MS-PCR) или пиросеквенирование, а не иммуногистохимические или основанные на РНК анализы. [11]

У пациентов с опухолями гипофиза MGMT может предсказать клинический и радиологический ответ на лечение темозоломидом. В этом контексте статус MGMT оптимально оценивается с помощью иммуногистохимии, при этом ожидается, что опухоли с истощенным MGMT продемонстрируют ответ. [12] Статус метилирования промотора (MGMT) не предсказывает ответ на темозоломид, поскольку в опухолях гипофиза промотор почти всегда неметилирован. [13]

MGMT также показал себя полезным инструментом, повышающим эффективность генной терапии. Используя двухкомпонентный вектор, состоящий из интересующего трансгена и MGMT , можно использовать выбор препарата in vivo для выбора успешно трансдуцированных клеток. [14]

Мутагены в окружающей среде [15] , в табачном дыме [16] , в пище [17] , а также в эндогенных продуктах метаболизма [18] генерируют реактивные электрофильные виды, которые алкилируют или, в частности, метилируют ДНК, образуя 6-O-метилгуанин (m6G).

В 1985 году Ярош обобщил раннюю работу, которая установила m6G как алкилированное основание в ДНК, которое было наиболее мутагенным и канцерогенным. [19] В 1994 году Расули-Ниа и др. [20] показали, что примерно одна мутация была вызвана на каждые восемь нерепарированных m6G в ДНК. Мутации могут вызывать прогрессирование рака в процессе естественного отбора. [ необходима цитата ]

Экспрессия при раке

Эпигенетическая репрессия

Только меньшинство спорадических раков с дефицитом репарации ДНК имеют мутацию в гене репарации ДНК. Однако большинство спорадических раков с дефицитом репарации ДНК имеют одно или несколько эпигенетических изменений, которые снижают или подавляют экспрессию гена репарации ДНК. Например, в исследовании 113 последовательных случаев колоректального рака только четыре имели миссенс-мутацию в гене репарации ДНК MGMT , в то время как большинство имели сниженную экспрессию MGMT из-за метилирования промоутерной области MGMT ( эпигенетическое изменение). [41]

MGMT может быть эпигенетически подавлен несколькими способами. [42] Когда экспрессия MGMT подавлена ​​при раке, это часто происходит из-за метилирования его промоутерной области. [42] Однако экспрессия также может быть подавлена ​​диметилированием лизина 9 гистона 3 [43] или сверхэкспрессией ряда микроРНК, включая miR-181d, miR-767-3p и miR-603. [42] [44] [45]

MGMT (O-6-метилгуанин-ДНК метилтрансфераза) является важным биомаркером рака, поскольку он участвует в восстановлении повреждений ДНК и часто подавляется или инактивируется в раковых клетках. Потеря функции MGMT приводит к более высокой частоте мутаций, способствуя образованию и прогрессированию опухолей. Наличие или отсутствие экспрессии MGMT в образце рака может указывать на реакцию пациента на алкилирующую химиотерапию, которая является распространенным методом лечения определенных типов рака. Следовательно, MGMT можно использовать в качестве прогностического маркера для прогнозирования вероятности ответа на лечение и для руководства выбором соответствующей терапии. В настоящее время разрабатывается ряд устройств для контроля статуса метилирования MGMT. [46]

Дефицит полевых дефектов

Продольно открытый свежерезецированный сегмент толстой кишки, показывающий рак и четыре полипа. Плюс схематическая диаграмма, указывающая на вероятный дефект поля (область ткани, которая предшествует и предрасполагает к развитию рака) в этом сегменте толстой кишки. Диаграмма указывает на субклоны и суб-субклоны, которые были предшественниками опухолей.

Дефект поля — это область или «поле» эпителия, которое было предварительно обусловлено эпигенетическими изменениями и/или мутациями, чтобы предрасполагать его к развитию рака. Дефект поля проиллюстрирован на фотографии и диаграмме, показанных на сегменте толстой кишки, имеющем рак толстой кишки и четыре небольших полипа в той же области. Как отметил Рубин, «подавляющее большинство исследований в области изучения рака было проведено на четко определенных опухолях in vivo или на дискретных неопластических очагах in vitro. [47] Тем не менее, есть доказательства того, что более 80% соматических мутаций, обнаруженных в человеческих колоректальных опухолях с фенотипом мутатора, происходят до начала терминальной клональной экспансии». [48] Аналогичным образом, Фогельштейн и др. [49] указывают, что более половины соматических мутаций, обнаруженных в опухолях, произошли в преднеопластической фазе (в дефекте поля), во время роста, по-видимому, нормальных клеток.

В таблице выше дефициты MGMT были отмечены в дефектах поля (гистологически нормальных тканях), окружающих большинство раковых опухолей. Если MGMT эпигенетически снижен или подавлен, это вряд ли даст селективное преимущество стволовой клетке. Однако сниженная или отсутствующая экспрессия MGMT приведет к увеличению скорости мутации, и один или несколько мутировавших генов могут предоставить клетке селективное преимущество. Ген MGMT с дефицитом экспрессии затем может переноситься как селективно нейтральный или только слегка вредный пассажирский ген (попутчик), когда мутировавшая стволовая клетка генерирует расширенный клон. Продолжающееся присутствие клона с эпигенетически подавленным MGMT будет продолжать генерировать дальнейшие мутации, некоторые из которых могут привести к опухоли.

Дефицит с экзогенным повреждением

Дефицит MGMT сам по себе может быть недостаточным для развития рака. Мыши с гомозиготной мутацией в MGMT не развивали больше рака, чем мыши дикого типа, когда их выращивали без стресса. [50] Однако стрессовое лечение мышей азоксиметаном и сульфатом декстрана вызвало более четырех опухолей толстой кишки на одну мышь-мутант MGMT, но менее одной опухоли на одну мышь дикого типа. [51]

Репрессия в координации с другими генами репарации ДНК

При раке часто обнаруживается, что несколько генов репарации ДНК одновременно подавлены. [52] В одном примере, связанном с MGMT , Цзян и др. [53] провели исследование, в котором они оценили экспрессию мРНК 27 генов репарации ДНК в 40 астроцитомах по сравнению с нормальными тканями мозга у людей без астроцитомы. Среди 27 оцененных генов репарации ДНК, 13 генов репарации ДНК, MGMT , NTHL1 , OGG1 , SMUG1 , ERCC1, ERCC2 , ERCC3 , ERCC4 , MLH1 , MLH3 , RAD50 , XRCC4 и XRCC5, были значительно подавлены во всех трех стадиях (II, III и IV) астроцитом. Подавление этих 13 генов в астроцитомах как более низкой, так и более высокой степени злокачественности предполагает, что они могут быть важны как на ранних, так и на поздних стадиях астроцитомы. В другом примере Китаджима и др. [54] обнаружили, что иммунореактивность для экспрессии MGMT и MLH1 тесно коррелировала в 135 образцах рака желудка, а потеря MGMT и hMLH1, по-видимому, синхронно ускорялась во время прогрессирования опухоли.

Недостаточная экспрессия нескольких генов репарации ДНК часто встречается при раковых заболеваниях [52] и может способствовать появлению тысяч мутаций, обычно встречающихся при раковых заболеваниях (см. частоту мутаций при раковых заболеваниях ).

Взаимодействия

Было показано, что O 6 -метилгуанин-ДНК метилтрансфераза взаимодействует с рецептором эстрогена альфа . [55]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000170430 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000054612 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Tano K, Shiota S, Collier J, Foote RS, Mitra S (январь 1990 г.). «Выделение и структурная характеристика клона кДНК, кодирующего белок репарации ДНК человека для O6-алкилгуанина». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 87 (2): 686–90. Bibcode :1990PNAS...87..686T. doi : 10.1073/pnas.87.2.686 . PMC 53330 . PMID  2405387. 
  6. ^ Natarajan AT, Vermeulen S, Darroudi F, Valentine MB, Brent TP, Mitra S, Tano K (январь 1992). «Хромосомная локализация гена человеческой O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы (MGMT) с помощью гибридизации in situ». Mutagenesis . 7 (1): 83–5. doi :10.1093/mutage/7.1.83. PMID  1635460.
  7. ^ Шираиши А., Сакуми К., Секигучи М. (октябрь 2000 г.). «Повышенная восприимчивость к химиотерапевтическим алкилирующим агентам у мышей с дефицитом метилтрансферазы репарации ДНК». Канцерогенез . 21 (10): 1879–83. doi : 10.1093/carcin/21.10.1879 . PMID  11023546.
  8. ^ Kaina B, Christmann M, Naumann S, Roos WP (август 2007 г.). «MGMT: ключевой узел в битве против генотоксичности, канцерогенности и апоптоза, вызванных алкилирующими агентами». DNA Repair (Amst.) . 6 (8): 1079–99. doi :10.1016/j.dnarep.2007.03.008. PMID  17485253.
  9. ^ Хеги М.Э., Дизеренс AC, Горлия Т., Хаму М.Ф., де Триболе Н., Веллер М., Крос Дж.М., Хайнфеллнер Дж.А., Мейсон В., Мариани Л., Бромберг Дж.Э., Хау П., Мириманофф Р.О., Кернкросс Дж.Г., Янзер Р.К., Ступп Р. ( 2005). «Замалчивание гена MGMT и польза темозоломида при глиобластоме». Н. англ. Дж. Мед . 352 (10): 997–1003. doi : 10.1056/NEJMoa043331 . ПМИД  15758010.
  10. ^ Моленаар Р.Дж., Вербаан Д., Ламба С., Занон С., Джекен Дж.В., Бутс-Спренгер Ш., Весселинг П., Хулсебос Т.Дж., Троост Д., ван Тилборг А.А., Леенстра С., Вандертоп В.П., Барделли А. , ван Ноорден С.Дж., Бликер Ф.Е. ( 2014). «Комбинация мутаций IDH1 и статуса метилирования MGMT предсказывает выживаемость при глиобластоме лучше, чем только IDH1 или MGMT». Нейроонкология . 16 (9): 1263–73. дои : 10.1093/neuonc/nou005. ПМК 4136888 . ПМИД  24510240. 
  11. ^ Preusser, M. ; Janzer, Charles R.; Felsberg, J.; Reifenberger, G.; Hamou, MF; Diserens, AC; Stupp, R.; Gorlia, T.; Marosi, C.; Heinzl, H.; Hainfellner, JA; Hegi, M. (октябрь 2008 г.). "Иммуногистохимия анти-O6-метилгуанин-метилтрансферазы (MGMT) при мультиформной глиобластоме: изменчивость наблюдателя и отсутствие связи с выживаемостью пациента препятствуют ее использованию в качестве клинического биомаркера". Brain Pathol . 18 (4): 520–532. doi :10.1111/j.1750-3639.2008.00153.x. PMC 8095504 . PMID  18400046. S2CID  21167901. 
  12. ^ МакКормак, А. (2022). «Темозоломид при агрессивных опухолях гипофиза и карциномах гипофиза». Передовая практика и исследования. Клиническая эндокринология и метаболизм . 36 (6): 101713. doi :10.1016/j.beem.2022.101713. PMID  36274026. S2CID  252941246.
  13. ^ Буш, ЗМ; Лонгтайн, JA; Каннингем, Т.; Шифф, Д.; Джейн-мл., JA; Вэнс, ML; Торнер, MO; Лоус-мл., ER; Лопес, MB (2010). «Лечение агрессивных опухолей гипофиза темозоломидом: корреляция клинических результатов с метилированием и экспрессией промотора O(6)-метилгуанинметилтрансферазы (MGMT)». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 95 (11): E280-90. doi :10.1210/jc.2010-0441. PMC 5393383. PMID  20668043 . 
  14. ^ Chang AH, Stephan MT, Lisowski L, Sadelain M (2008). «Доставка эритроид-специфического человеческого фактора IX из отобранных in vivo гемопоэтических стволовых клеток после немиелоаблативного кондиционирования у мышей с гемофилией B». Mol. Ther . 16 (10): 1745–52. doi :10.1038/mt.2008.161. PMC 2658893. PMID  18682698 . 
  15. ^ Bartsch H, Montesano R (1984). «Значение нитрозаминов для рака человека». Канцерогенез . 5 (11): 1381–93. doi : 10.1093/carcin/5.11.1381 . PMID  6386215.
  16. ^ Christmann M, Kaina B (2012). «O(6)-метилгуанин-ДНК метилтрансфераза (MGMT): влияние на риск рака в ответ на табачный дым». Mutat. Res . 736 (1–2): 64–74. doi :10.1016/j.mrfmmm.2011.06.004. PMID  21708177.
  17. ^ Fahrer J, Kaina B (2013). «O6-метилгуанин-ДНК метилтрансфераза в защите от N-нитрозосоединений и колоректального рака». Канцерогенез . 34 (11): 2435–42. doi : 10.1093/carcin/bgt275 . PMID  23929436.
  18. ^ De Bont R, van Larebeke N (2004). «Эндогенные повреждения ДНК у людей: обзор количественных данных». Mutagenesis . 19 (3): 169–85. doi : 10.1093/mutage/geh025 . PMID  15123782.
  19. ^ Ярош ДБ (1985). «Роль O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы в выживании клеток, мутагенезе и канцерогенезе». Mutat. Res . 145 (1–2): 1–16. doi :10.1016/0167-8817(85)90034-3. PMID  3883145.
  20. ^ Rasouli-Nia A, Sibghat-Ullah, Mirzayans R, Paterson MC, Day RS (1994). «О количественной связи между остатками O6-метилгуанина в геномной ДНК и образованием сестринских хроматидных обменов, мутаций и летальных событий в линии опухолевых клеток Mer-human». Mutat. Res . 314 (2): 99–113. doi :10.1016/0921-8777(94)90074-4. PMID  7510369.
  21. ^ Iliopoulos D, Oikonomou P, Messinis I, Tsezou A (2009). «Корреляция гиперметилирования промотора в генах hTERT, DAPK и MGMT с прогрессированием онкогенеза шейки матки». Oncol. Rep . 22 (1): 199–204. doi : 10.3892/or_00000425 . PMID  19513524.
  22. ^ ab Shen L, Kondo Y, Rosner GL, Xiao L, Hernandez NS, Vilaythong J, Houlihan PS, Krouse RS, Prasad AR, Einspahr JG, Buckmeier J, Alberts DS, Hamilton SR, Issa JP (2005). "MGMT промоутер метилирование и дефект поля при спорадическом колоректальном раке". J. Natl. Cancer Inst . 97 (18): 1330–8. doi : 10.1093/jnci/dji275 . PMID  16174854.
  23. ^ ab Lee KH, Lee JS, Nam JH, Choi C, Lee MC, Park CS, Juhng SW, Lee JH (2011). «Статус метилирования промотора генов hMLH1, hMSH2 и MGMT при колоректальном раке, связанный с последовательностью аденома-карцинома». Langenbecks Arch Surg . 396 (7): 1017–26. doi :10.1007/s00423-011-0812-9. PMID  21706233. S2CID  8069716.
  24. ^ Psofaki V, Kalogera C, Tzambouras N, Stephanou D, Tsianos E, Seferiadis K, Kolios G (2010). «Статус метилирования промотора hMLH1, MGMT и CDKN2A/p16 в колоректальных аденомах». World J. Gastroenterol . 16 (28): 3553–60. doi : 10.3748/wjg.v16.i28.3553 . PMC 2909555. PMID  20653064 . 
  25. ^ Amatu A, Sartore-Bianchi A, Moutinho C, Belotti A, Bencardino K, Chirico G, Cassingena A, Rusconi F, Esposito A, Nichelatti M, Esteller M, Siena S (2013). «Промотор CpG-островковой гиперметилирования фермента репарации ДНК MGMT предсказывает клинический ответ на дакарбазин в исследовании фазы II метастатического колоректального рака». Clin. Cancer Res . 19 (8): 2265–72. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-12-3518 . PMID  23422094.
  26. ^ Mokarram P, Zamani M, Kavousipour S, Naghibalhossaini F, Irajie C, Moradi Sarabi M, Hosseini SV (2013). «Различные паттерны метилирования ДНК двух отдельных областей промотора O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы (O6-MGMT) при колоректальном раке». Mol. Biol. Rep . 40 (5): 3851–7. doi :10.1007/s11033-012-2465-3. PMID  23271133. S2CID  18733871.
  27. ^ Svrcek M, Buhard O, Colas C, Coulet F, Dumont S, Massaoudi I, Lamri A, Hamelin R, Cosnes J, Oliveira C, Seruca R, Gaub MP, Legrain M, Collura A, Lascols O, Tiret E, Fléjou JF, Duval A (2010). «Толерантность к метилированию из-за дефекта поля O6-метилгуанин ДНК-метилтрансферазы (MGMT) в слизистой оболочке толстой кишки: начальный этап развития колоректального рака с дефицитом репарации несоответствий». Gut . 59 (11): 1516–26. doi :10.1136/gut.2009.194787. PMID  20947886. S2CID  206950452.
  28. ^ аб Хасина Р., Сурати М., Кавада И., Ариф К., Кэри ГБ, Кантети Р., Хусейн А.Н., Фергюсон М.К., Воукс Э.Э., Виллафлор В.М., Салгия Р. (2013). «Метилирование метилтрансферазы О-6-метилгуанин-дезоксирибонуклеиновой кислоты усиливает ответ на лечение темозоломидом при раке пищевода». Дж. Карциног . 12:20 . дои : 10.4103/1477-3163.120632 . ПМЦ 3853796 . ПМИД  24319345. 
  29. ^ ab Kuester D, El-Rifai W, Peng D, Ruemmele P, Kroeckel I, Peters B, Moskaluk CA, Stolte M, Mönkemüller K, Meyer F, Schulz HU, Hartmann A, Roessner A, Schneider-Stock R (2009). "Подавление экспрессии MGMT гиперметилированием промотора в последовательности метаплазия-дисплазия-карцинома пищевода Барретта". Cancer Lett . 275 (1): 117–26. doi :10.1016/j.canlet.2008.10.009. PMC 4028828. PMID  19027227 . 
  30. ^ Ling ZQ, Li P, Ge MH, Hu FJ, Fang XH, Dong ZM, Mao WM (2011). «Аберрантное метилирование различных генов репарации ДНК демонстрирует отчетливую прогностическую ценность для рака пищевода». Dig. Dis. Sci . 56 (10): 2992–3004. doi :10.1007/s10620-011-1774-z. PMID  21674174. S2CID  22913110.
  31. ^ ab Su Y, Yin L, Liu R, Sheng J, Yang M, Wang Y, Pan E, Guo W, Pu Y, Zhang J, Liang G (2014). "Статус метилирования промотора MGMT, hMSH2 и hMLH1 и его связь с соответствующей экспрессией белка и мутациями TP53 в плоскоклеточной карциноме пищевода человека". Med. Oncol . 31 (2): 784. doi :10.1007/s12032-013-0784-4. PMID  24366688. S2CID  22746140.
  32. ^ Morandi L, Franceschi E, de Biase D, Marucci G, Tosoni A, Ermani M, Pession A, Tallini G, Brandes A (2010). «Анализ метилирования промотора O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы в глиобластоме: обнаружение с помощью количественной ПЦР на основе заблокированных нуклеиновых кислот с использованием импринтированного гена (SNURF) в качестве референса». BMC Cancer . 10 : 48. doi : 10.1186/1471-2407-10-48 . PMC 2843669 . PMID  20167086. 
  33. ^ Quillien V, Lavenu A, Karayan-Tapon L, Carpentier C, Labussière M, Lesimple T, Chinot O, Wager M, Honnorat J, Saikali S, Fina F, Sanson M, Figarella-Branger D (2012). «Сравнительная оценка 5 методов (метилирование-специфическая полимеразная цепная реакция, MethyLight, пиросеквенирование, чувствительное к метилированию высокоразрешающее плавление и иммуногистохимия) для анализа O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы в серии из 100 пациентов с глиобластомой». Cancer . 118 (17): 4201–11. doi : 10.1002/cncr.27392 . PMID  22294349. S2CID  8145409.
  34. ^ Koutsimpelas D, Pongsapich W, Heinrich U, Mann S, Mann WJ, Brieger J (2012). «Промоторное метилирование генов-супрессоров опухолей MGMT, MLH1 и RASSF1A при плоскоклеточной карциноме головы и шеи: фармакологическое деметилирование генома снижает пролиферацию клеток плоскоклеточной карциномы головы и шеи». Oncol. Rep . 27 (4): 1135–41. doi : 10.3892/or.2012.1624. PMC 3583513. PMID  22246327. 
  35. ^ Зекри А.Р., Бахнаси А.А., Шоаб Ф.Е., Мохамед В.С., Эль-Дахшан Д.Х., Али Ф.Т., Сабри Г.М., Дасгупта Н., Дауд СС (2014). «Метилирование нескольких генов при гепатоцеллюлярной карциноме, связанной с вирусом гепатита С». J Adv Рез . 5 (1): 27–40. дои : 10.1016/j.jare.2012.11.002. ПМЦ 4294722 . ПМИД  25685469. 
  36. ^ Pierini S, Jordanov SH, Mitkova AV, Chalakov IJ, Melnicharov MB, Kunev KV, Mitev VI, Kaneva RP, Goranova TE (2014). «Промоторное гиперметилирование генов CDKN2A, MGMT, MLH1 и DAPK при плоскоклеточном раке гортани и их ассоциации с клиническими профилями пациентов». Head Neck . 36 (8): 1103–8. doi :10.1002/hed.23413. PMID  23804521. S2CID  11916790.
  37. ^ ab Paluszczak J, Misiak P, Wierzbicka M, Woźniak A, Baer-Dubowska W (2011). «Частое гиперметилирование DAPK, RARbeta, MGMT, RASSF1A и FHIT в плоскоклеточных карциномах гортани и прилегающей нормальной слизистой оболочке». Oral Oncol . 47 (2): 104–7. doi :10.1016/j.oraloncology.2010.11.006. PMID  21147548.
  38. ^ ab Jin J, Xie L, Xie CH, Zhou YF (2014). «Аберрантное метилирование ДНК генов MGMT и hMLH1 в прогнозировании рака желудка». Genet. Mol. Res . 13 (2): 4140–5. doi : 10.4238/2014.May.30.9 . PMID  24938706.
  39. ^ ab Zou XP, Zhang B, Zhang XQ, Chen M, Cao J, Liu WJ (2009). «Промоторное гиперметилирование множественных генов при ранней аденокарциноме желудка и предраковых поражениях». Hum. Pathol . 40 (11): 1534–42. doi :10.1016/j.humpath.2009.01.029. PMID  19695681.
  40. ^ Mokhtar M, Kondo K, Namura T, Ali AH, Fujita Y, Takai C, Takizawa H, Nakagawa Y, Toba H, Kajiura K, Yoshida M, Kawakami G, Sakiyama S, Tangoku A (2014). «Профили метилирования и экспрессии гена MGMT в опухолях эпителия тимуса». Рак легких . 83 (2): 279–87. doi :10.1016/j.lungcan.2013.12.004. PMID  24388682.
  41. ^ Halford S, Rowan A, Sawyer E, Talbot I, Tomlinson I (июнь 2005 г.). «O(6)-метилгуанинметилтрансфераза при колоректальном раке: обнаружение мутаций, потеря экспрессии и слабая связь с переходами G:C>A:T». Gut . 54 (6): 797–802. doi :10.1136/gut.2004.059535. PMC 1774551 . PMID  15888787. 
  42. ^ abc Cabrini G, Fabbri E, Lo Nigro C, Dechecchi MC, Gambari R (2015). «Регуляция экспрессии O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы и лечение глиобластомы (обзор)». Int. J. Oncol . 47 (2): 417–28. doi :10.3892/ijo.2015.3026. PMC 4501657. PMID  26035292 . 
  43. ^ Nakagawachi T, Soejima H, Urano T, Zhao W, Higashimoto K, Satoh Y, Matsukura S, Kudo S, Kitajima Y, Harada H, Furukawa K, Matsuzaki H, Emi M, Nakabeppu Y, Miyazaki K, Sekiguchi M, Mukai T (2003). «Эффект подавления гиперметилирования CpG-островков и модификаций гистонов на экспрессию гена O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы (MGMT) при раке человека». Oncogene . 22 (55): 8835–44. doi :10.1038/sj.onc.1207183. PMID  14647440.
  44. ^ Kushwaha D, Ramakrishnan V, Ng K, Steed T, Nguyen T, Futalan D, Akers JC, Sarkaria J, Jiang T, Chowdhury D, Carter BS, Chen CC (2014). «Полногеномный скрининг miRNA выявил miR-603 как MGMT-регулирующую miRNA в глиобластомах». Oncotarget . 5 (12): 4026–39. doi :10.18632/oncotarget.1974. PMC 4147303 . PMID  24994119. 
  45. ^ Zhang W, Zhang J, Hoadley K, Kushwaha D, Ramakrishnan V, Li S, Kang C, You Y, Jiang C, Song SW, Jiang T, Chen CC (2012). "miR-181d: предиктивный биомаркер глиобластомы, который подавляет экспрессию MGMT". Neuro-Oncology . 14 (6): 712–9. doi :10.1093/neuonc/nos089. PMC 3367855 . PMID  22570426. 
  46. ^ Jahin, M., Fenech-Salerno, B., Moser, N., Georgiou, P., Flanagan, J., Toumazou, C., ... и Kalofonou, M. (2021, ноябрь). Определение статуса метилирования MGMT с использованием метода изотермической амплификации, совместимого с Lab-on-Chip. В 2021 году 43-я ежегодная международная конференция IEEE Engineering in Medicine & Biology Society (EMBC) (стр. 7385-7389). IEEE. doi:10.1109/EMBC46164.2021.9630776.
  47. ^ Рубин Х (март 2011 г.). «Поля и канцеризация полей: предраковые истоки рака: бессимптомные гиперпластические поля являются предшественниками неоплазии, и их прогрессирование в опухоли можно отслеживать по плотности насыщения в культуре». BioEssays . 33 (3): 224–31. doi :10.1002/bies.201000067. PMID  21254148. S2CID  44981539.
  48. ^ Tsao JL, Yatabe Y, Salovaara R, Järvinen HJ, Mecklin JP, Aaltonen LA, Tavaré S, Shibata D (февраль 2000 г.). «Генетическая реконструкция индивидуальных историй колоректальных опухолей». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 97 (3): 1236–41. Bibcode :2000PNAS...97.1236T. doi : 10.1073/pnas.97.3.1236 . PMC 15581 . PMID  10655514. 
  49. ^ Vogelstein B, Papadopoulos N, Velculescu VE, Zhou S, Diaz LA, Kinzler KW (март 2013 г.). «Пейзажи генома рака». Science . 339 (6127): 1546–58. Bibcode :2013Sci...339.1546V. doi :10.1126/science.1235122. PMC 3749880 . PMID  23539594. 
  50. ^ Meira LB, Calvo JA, Shah D, Klapacz J, Moroski-Erkul CA, Bronson RT, Samson LD (2014). «Репарация эндогенных повреждений оснований ДНК модулирует продолжительность жизни у мышей». DNA Repair (Amst.) . 21 : 78–86. doi :10.1016/j.dnarep.2014.05.012. PMC 4125484. PMID  24994062 . 
  51. ^ Wirtz S, Nagel G, Eshkind L, Neurath MF, Samson LD, Kaina B (2010). «Как репарация эксцизии оснований, так и метилтрансфераза O6-метилгуанин-ДНК защищают от канцерогенеза толстой кишки, вызванного метилированием». Carcinogenesis . 31 (12): 2111–7. doi :10.1093/carcin/bgq174. PMC 2994278 . PMID  20732909. 
  52. ^ ab Bernstein C, Bernstein H (2015). «Эпигенетическое снижение репарации ДНК при прогрессировании желудочно-кишечного рака». World J Gastrointest Oncol . 7 (5): 30–46. doi : 10.4251 /wjgo.v7.i5.30 . PMC 4434036. PMID  25987950. 
  53. ^ Jiang Z, Hu J, Li X, Jiang Y, Zhou W, Lu D (2006). «Анализ экспрессии 27 генов репарации ДНК в астроцитоме с помощью низкоплотностного массива TaqMan». Neurosci. Lett . 409 (2): 112–7. doi :10.1016/j.neulet.2006.09.038. PMID  17034947. S2CID  54278905.
  54. ^ Kitajima Y, Miyazaki K, Matsukura S, Tanaka M, Sekiguchi M (2003). «Потеря экспрессии ферментов репарации ДНК MGMT, hMLH1 и hMSH2 во время прогрессирования опухоли при раке желудка». Gastric Cancer . 6 (2): 86–95. doi : 10.1007/s10120-003-0213-z . PMID  12861399.
  55. ^ Teo AK, Oh HK, Ali RB, Li BF (октябрь 2001 г.). «Модифицированный фермент репарации ДНК человека O(6)-метилгуанин-ДНК-метилтрансфераза является отрицательным регулятором транскрипции, опосредованной рецептором эстрогена, при повреждении ДНК алкилированием». Mol. Cell. Biol . 21 (20): 7105–14. doi : 10.1128/MCB.21.20.7105-7114.2001. PMC 99886. PMID  11564893. 

Дальнейшее чтение