stringtranslate.com

PCSK6

Пропротеиновая конвертаза субтилизин/кексин типа 6 — это протеаза , которая у людей кодируется геном PCSK6 , расположенным в хромосоме 15. [5] [6] Pcsk6 — это кальций-зависимая сериновая эндопротеаза, которая катализирует посттрансляционную модификацию белков-предшественников из их «латентной» формы в расщепленную «активную» форму. [5] Сообщалось, что активная Pcsk6 обрабатывает такие субстраты, как трансформирующий фактор роста β, [7] проальбумин, [8] фактор фон Виллебранда [9] и корин. [10] С клинической точки зрения предполагается, что Pcsk6 играет роль в лево-правой асимметрии, [11] структурной асимметрии мозга, [12] леворукости, [13] [14] [15] прогрессировании опухолей, [16] гемостазе, [9] [8] [7] и сердечно-сосудистых заболеваниях. [10] [17]

Функция

Белок, кодируемый этим геном, принадлежит к семейству субтилизин -подобных пропротеиновых конвертаз . Членами этого семейства являются пропротеиновые конвертазы, которые перерабатывают латентные предшественники белков в их биологически активные продукты. Этот кодируемый белок является кальций -зависимой сериновой эндопротеазой , которая может расщеплять предшественники белков в их парных участках обработки основных аминокислот. Некоторые из его субстратов - белки, родственные трансформирующему фактору роста бета , [7] проальбумин, [8] фактор фон Виллебранда , [9] и корин. [10] Были идентифицированы альтернативно сплайсированные варианты транскриптов, кодирующие различные изоформы. [6]

Клиническое значение

Во время развития : на протяжении всего развития пространственная и временная экспрессия pcsk6 регулирует эмбриогенез путем активации факторов дифференциации, связанных с TGFβ, которые включают BMP и Nodal. [7] [18] Повышенные уровни Pcsk6 были обнаружены в материнских децидуальных клетках места имплантации и внеэмбриональной эктодерме . [19] Регулирование правильного градиента Nodal и BMP имеет решающее значение для гаструляции, [20] проксимально-дистальной оси, [21] и установления паттерна лево-правой оси. [22]

Исследования по нокауту гена Pcsk6 в процессе развития показали, что у эмбрионов мышей, у которых отсутствует ген Pcsk6, развивается гетеротаксия, леволегочный изомеризм и/или краниофациальные пороки развития из-за нарушения спецификации передне-задней и лево-правой оси, что является результатом нарушения регуляции сигналов Nodal и BMP. [11]

У людей полиморфизм Pcsk6 VNTR связан со структурной асимметрией лобной и височной долей [12] и степенью доминирования одной из рук. [13] [14]

Сердечно-сосудистые заболевания: Pcsk6 вызывает все больший интерес как индикатор и фактор сердечно-сосудистых заболеваний. Было показано, что у мышей с нокаутом Pcsk6 развивается гипертония, чувствительная к соли, из-за нарушения активации прокорина, необходимого для регуляции артериального давления предсердным натрийуретическим пептидом. [10] У пациента с гипертонией была обнаружена мутация G/A в гене PCSK6, которая привела к замене Asp282Asn (D282N) в каталитическом домене Pcsk6, что, в свою очередь, препятствует процессингу корина. [10] Было обнаружено, что при ремоделировании сосудов Pcsk6 вызывает миграцию гладкомышечных клеток в ответ на PDGFB путем активации MMP14. [17] Когда Pcsk6 был нокаутирован, реакция интимальной гиперплазии на перевязку сонной артерии in vivo была снижена. [17]

Другое: Считается, что этот ген играет роль в прогрессировании опухоли. [6] [16]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000140479 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000030513 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab KIEFER, MICHAEL C.; TUCKER, JEFFREY E.; JOH, RICHARD; LANDSBERG, KATHERINE E.; SALTMAN, DAVID; BARR, PHILIP J. (декабрь 1991 г.). «Идентификация второго гена человеческой субтилизин-подобной протеазы в регионе fes/fps хромосомы 15». DNA and Cell Biology . 10 (10): 757–769. doi :10.1089/dna.1991.10.757. ISSN  1044-5498. PMID  1741956.
  6. ^ abc "Ген Entrez: PCSK6 пропротеиновая конвертаза субтилизин/кексин типа 6".
  7. ^ abcd Констам, Дэниел Б. (август 2014 г.). «Регулирование TGFβ и связанных с ним сигналов путем обработки предшественников». Семинары по клеточной и эволюционной биологии . 32 : 85–97. doi : 10.1016/j.semcdb.2014.01.008 . ISSN  1084-9521. PMID  24508081.
  8. ^ abc Mori, K.; Imamaki, A.; Nagata, K.; Yonetomi, Y.; Kiyokage-Yoshimoto, R.; Martin, TJ; Gillespie, MT; Nagahama, M.; Tsuji, A.; Matsuda, Y. (1999-03-01). "Субтилизин-подобные пропротеинконвертазы, PACE4 и PC8, а также фурин, являются эндогенными проальбуминконвертазами в клетках HepG2". Journal of Biochemistry . 125 (3): 627–633. doi :10.1093/oxfordjournals.jbchem.a022329. ISSN  0021-924X. PMID  10050053.
  9. ^ abc Rehemtulla, Alnawaz; Barr, Philip J.; Rhodes, Christopher J.; Kaufman, Randal J. (1993-01-26). "PACE4 является членом семейства пропептидаз млекопитающих, который имеет перекрывающуюся, но не идентичную субстратную специфичность с PACE". Biochemistry . 32 (43): 11586–11590. doi :10.1021/bi00094a015. ISSN  0006-2960. PMID  8218226.
  10. ^ abcde Чэнь, Шэнхань; Цао, Пэнсю; Дун, Нинчжэн; Пэн, Цзяньхао; Чжан, Чуньи; Ван, Хао; Чжоу, Тяньтянь; Ян, Цзюньхуа; Чжан, Юэ; Мартелли, Элизабет Э.; Нага Прасад, Сатьямангла В. (2015-08-10). "PCSK6-опосредованная активация корина необходима для нормального кровяного давления". Nature Medicine . 21 (9): 1048–1053. doi :10.1038/nm.3920. ISSN  1078-8956. PMC 4710517 . PMID  26259032. 
  11. ^ ab Констам, DB; Робертсон, EJ (2000-05-01). "SPC4/PACE4 регулирует сигнальную сеть TGFbeta во время формирования оси". Гены и развитие . 14 (9): 1146–1155. doi :10.1101/gad.14.9.1146. ISSN  0890-9369. PMC 316583. PMID 10809672  . 
  12. ^ ab Berretz, Gesa; Arning, Larissa; Gerding, Wanda M.; Friedrich, Patrick; Fraenz, Christoph; Schlüter, Caroline; Epplen, Jörg T.; Güntürkün, Onur; Beste, Christian; Genç, Erhan; ​​Ocklenburg, Sebastian (2019-05-21). «Структурная асимметрия лобных и височных долей связана с полиморфизмом PCSK6 VNTR». Молекулярная нейробиология . 56 (11): 7765–7773. doi :10.1007/s12035-019-01646-1. ISSN  0893-7648. PMID  31115778. S2CID  160009569.
  13. ^ ab Robinson, Kelsey J.; Hurd, Peter L.; Read, Silven; Crespi, Bernard J. (апрель 2016 г.). «Ген PCSK6 связан с доминированием одной из рук, расстройствами аутистического спектра и магическими идеями в неклинической популяции». Neuropsychologia . 84 : 205–212. doi : 10.1016/j.neuropsychologia.2016.02.020. ISSN  0028-3932. PMID  26921480. S2CID  6142024.
  14. ^ ab Arning, Larissa; Ocklenburg, Sebastian; Schulz, Stefanie; Ness, Vanessa; Gerding, Wanda M.; Hengstler, Jan G.; Falkenstein, Michael; Epplen, Jörg T.; Güntürkün, Onur; Beste, Christian (2013-06-27). "PCSK6 VNTR Polymorphism Is Associated with Degree of Handedness but Not Direction of Handedness". PLOS ONE . ​​8 (6): e67251. Bibcode :2013PLoSO...867251A. doi : 10.1371/journal.pone.0067251 . ISSN  1932-6203. PMC 3695088 . PMID  23826248. 
  15. ^ Шерри, Томас С.; Брандлер, Уильям М.; Параккини, Сильвия; Моррис, Эндрю П.; Ринг, Сьюзан М.; Ричардсон, Алекс Дж.; Талкотт, Джоэл Б.; Стайн, Джон; Монако, Энтони П. (2010-11-04). "PCSK6 связан с доминированием одной руки у людей с дислексией". Human Molecular Genetics . 20 (3): 608–614. doi : 10.1093/hmg/ddq475 . ISSN  1460-2083. PMC 3016905. PMID 21051773  . 
  16. ^ ab Bassi, Daniel E.; Mahloogi, Haleh; Klein-Szanto, Andrés JP (2000). «Пропротеиновые конвертазы Furin и PACE4 играют значительную роль в прогрессировании опухолей». Molecular Carcinogenesis . 28 (2): 63–69. doi :10.1002/1098-2744(200006)28:2<63::aid-mc1>3.0.co;2-c. ISSN  0899-1987. PMID  10900462. S2CID  22849623.
  17. ^ abc Рыкачевска, Уршула; Суур, Бьянка Э.; Рёль, Самуэль; Разуваев Антон; Ленгквист, Мариетт; Сабатер-Ллеаль, Мария; ван дер Лаан, Сандер В.; Миллер, Клинт Л.; Вирка, Роберт С.; Кронквист, Малин; Гонсалес Диес, Мария (28 февраля 2020 г.). «PCSK6 является ключевой протеазой в контроле функции гладкомышечных клеток при ремоделировании сосудов». Исследование кровообращения . 126 (5): 571–585. дои : 10.1161/circresaha.119.316063 . hdl : 1887/3185300 . ISSN  0009-7330. PMID  31893970. S2CID  209539709.
  18. ^ Констам, Дэниел Б.; Робертсон, Элизабет Дж. (11.01.1999). «Регуляция активности морфогенетического белка костной ткани с помощью продоменов и пропротеиновых конвертаз». Журнал клеточной биологии . 144 (1): 139–149. doi : 10.1083/jcb.144.1.139 . ISSN  0021-9525. PMC 2148113. PMID 9885250  . 
  19. ^ Констам, ДБ; Кальфон, М; Робертсон, Э.Дж. (1996-07-01). «SPC4, SPC6 и новая протеаза SPC7 коэкспрессируются с костными морфогенетическими белками в различных местах во время эмбриогенеза». Журнал клеточной биологии . 134 (1): 181–191. doi : 10.1083/jcb.134.1.181 . ISSN  0021-9525. PMC 2120924. PMID 8698813  . 
  20. ^ Mesnard, D. (2006-05-25). «Nodal определяет эмбриональную висцеральную энтодерму и поддерживает плюрипотентные клетки в эпибласте до явного осевого паттернирования». Development . 133 (13): 2497–505. doi : 10.1242/dev.02413 . ISSN  0950-1991. PMID  16728477.
  21. ^ Арнольд, Себастьян Дж.; Робертсон, Элизабет Дж. (2009-01-08). «Принятие обязательства: распределение клеточных линий и паттернирование осей в раннем эмбрионе мыши». Nature Reviews Molecular Cell Biology . 10 (2): 91–103. doi :10.1038/nrm2618. ISSN  1471-0072. PMID  19129791. S2CID  94174.
  22. ^ Бреннан, Дж. (2002-09-15). «Узловая активность в узле управляет лево-правой асимметрией». Гены и развитие . 16 (18): 2339–2344. doi : 10.1101/gad.1016202 . ISSN  0890-9369. PMC 187443. PMID 12231623  . 

Дальнейшее чтение