stringtranslate.com

PCSK9

Пропротеиновая конвертаза субтилизин/кексин тип 9 ( PCSK9 ) — это фермент , кодируемый геном PCSK9 у людей на хромосоме 1. [ 5] Это 9-й член семейства белков пропротеиновой конвертазы , которые активируют другие белки. [6] Похожие гены ( ортологи ) встречаются у многих видов. Как и многие белки, PCSK9 неактивен при первом синтезе, поскольку часть пептидных цепей блокирует их активность; пропротеиновые конвертазы удаляют эту часть, чтобы активировать фермент. [7] Ген PCSK9 также содержит один из 27 локусов , связанных с повышенным риском ишемической болезни сердца . [8]

PCSK9 повсеместно экспрессируется во многих тканях и типах клеток. [9] PCSK9 связывается с рецептором для частиц липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и разрушает его, которые обычно транспортируют от 3000 до 6000 молекул жира (включая холестерин ) на частицу во внеклеточной жидкости . Рецептор ЛПНП (ЛПНП) на мембранах клеток печени и других клеток связывается и инициирует поглощение частиц ЛПНП из внеклеточной жидкости в клетки и направляет комплекс в лизосомы для разрушения. Если PCSK9 заблокирован, комплекс ЛПНП-ЛПНП разделяется во время транспортировки, при этом ЛПНП перевариваются в лизосоме, но ЛПНП вместо этого возвращаются на поверхность клетки и, таким образом, способны удалять дополнительные частицы ЛПНП из внеклеточной жидкости. [10] [11] Таким образом, блокирование PCSK9 может снизить концентрацию частиц ЛПНП в крови. [12] [13]

PCSK9 имеет медицинское значение, поскольку он действует в гомеостазе липопротеинов . Агенты, которые блокируют PCSK9, могут снижать концентрацию частиц ЛПНП. Первые два ингибитора PCSK9, алирокумаб и эволокумаб , были одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в 2015 году для инъекций один раз в две недели для снижения концентрации частиц ЛПНП, когда статины и другие препараты были недостаточно эффективны или плохо переносились. Стоимость этих новых лекарств по состоянию на 2015 год составляла 14 000 долларов США в год по полной розничной цене; некоторые считают, что их экономическая эффективность неясна. [14] Хотя эти лекарства назначают многие врачи, страховые компании часто отказывают в оплате рецептов. [15] [16] [17] В результате производители фармацевтических препаратов снизили цены на эти лекарства. [18]

История

В феврале 2003 года Набиль Сейда и Джей Бьюн, ученый из Института клинических исследований Монреаля в Канаде, открыли новую человеческую пропротеиновую конвертазу , ген которой был расположен на коротком плече хромосомы 1. [ 19] Тем временем лаборатория под руководством Катрин Буало в больнице Неккер-Энфан Маладес в Париже следила за семьями с семейной гиперхолестеринемией , генетическим заболеванием, которое в 90% случаев вызывает ишемическую болезнь сердца (исследование FRAMINGHAM) и в 60% случаев может привести к ранней смерти; [20] они идентифицировали мутацию на хромосоме 1, которую несут некоторые из этих семей, но не смогли идентифицировать соответствующий ген. Лаборатории объединились и к концу года опубликовали свою работу, связав мутации в гене, теперь идентифицированном как PCSK9, с этим заболеванием. [21] [19] В своей статье они предположили, что мутации могут сделать ген сверхактивным. В том же году исследователи из Университета Рокфеллера и Юго-Западного Техасского университета обнаружили тот же белок у мышей и разработали новый путь , который регулирует холестерин ЛПНП , в котором участвует PCSK9, и вскоре стало ясно, что мутации, выявленные во Франции, привели к чрезмерной активности PCSK9 и, таким образом, чрезмерному удалению рецептора ЛПНП, в результате чего люди, несущие мутации, имели слишком много холестерина ЛПНП. [19] Тем временем Хелен Х. Хоббс и Джонатан Коэн из Юго-Западного Техасского университета изучали людей с очень высоким и очень низким уровнем холестерина и собирали образцы ДНК. [22] С новыми знаниями о роли PCSK9 и его местоположении в геноме они секвенировали соответствующую область хромосомы 1 у людей с очень низким уровнем холестерина и обнаружили бессмысленные мутации в гене, тем самым подтвердив PCSK9 как биологическую цель для разработки лекарств . [19] [23]

В июле 2015 года FDA одобрило первые препараты-ингибиторы PCSK9 для медицинского применения. [24]

Структура

Ген

Ген PCSK9 находится на хромосоме 1 на участке 1p32.3 [25] и включает 15 экзонов . [26] Этот ген образует две изоформы посредством альтернативного сплайсинга . [27] : последовательность и изоформа 

Белок

Кристаллическая структура PCSK9 ( PDB : 2P4E ) [28]

PCSK9 является членом семейства пептидаз S8 . [27] : Семейство и домены 

Решенная структура PCSK9 выявляет четыре основных компонента в предварительно обработанном белке: сигнальный пептид ( остатки 1-30); N-концевой продомен (остатки 31–152); каталитический домен (остатки 153–425); и C-концевой домен (остатки 426–692), который далее делится на три модуля. [29] N-концевой продомен имеет гибкую кристаллическую структуру и отвечает за регуляцию функции PCSK9, взаимодействуя с каталитическим доменом и блокируя его, который в противном случае связывает домен LDLR, подобный эпидермальному фактору роста, подобному повтору A (EGF-A). [29] [30] [31] В то время как предыдущие исследования показали, что C-концевой домен не участвует в связывании LDLR, [32] [33] недавнее исследование Ду и соавторов продемонстрировало, что C-концевой домен действительно связывает LDLR. [29] Секреция PCSK9 в значительной степени зависит от авторасщепления сигнального пептида и N-концевого продомена, хотя N-концевой продомен сохраняет свою связь с каталитическим доменом. В частности, остатки 61–70 в N-концевом продомене имеют решающее значение для его автопроцессинга. [29]

Функция

Синтез

PCSK9 синтезируется как растворимый зимоген , который подвергается автокаталитической внутримолекулярной обработке в эндоплазматическом ретикулуме . [7] Он экспрессируется в основном в печени, кишечнике, почках, коже и центральной нервной системе. [34] После обработки в ЭР PCSK9 локализуется вместе с белком сортилином на своем пути через комплекс Гольджи и транс-Гольджи. Предполагается, что взаимодействие PCSK9-сортилин необходимо для клеточной секреции PCSK9. [35] У здоровых людей уровни PCSK9 в плазме напрямую коррелируют с уровнями сортилина в плазме, следуя суточному ритму, аналогичному синтезу холестерина. [36] [37] Концентрация PCSK9 в плазме выше у женщин по сравнению с мужчинами, и концентрации PCSK9 снижаются с возрастом у мужчин, но увеличиваются у женщин, что позволяет предположить, что уровень эстрогена, скорее всего, играет роль. [38] [39] Экспрессия гена PCSK9 может регулироваться белками, связывающими элемент стерол-ответа (SREBP-1/2) , которые также контролируют экспрессию LDLR. [36]

Гомеостаз холестерина

Как отрицательный посттрансляционный регулятор рецептора липопротеинов низкой плотности (LDLR), PCSK9 играет важную роль в гомеостазе холестерина . При связывании холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL) с рецептором LDL, полученный комплекс LDLR-LDL интернализуется. При воздействии кислой среды в полученной эндосоме LDLR принимает конформацию шпильки. [40] Это конформационное изменение, в свою очередь, вызывает диссоциацию комплекса LDL-LDLR, позволяя LDLR быть рециркулированным обратно в плазматическую мембрану. Связывание PCSK9 с LDLR клеточной поверхности (через домен LDLR EGF-A) также вызывает интернализацию LDLR. Однако, в отличие от связывания LDL, PCSK9 предотвращает конформационное изменение LDLR. Это ингибирование перенаправляет LDLR в лизосому, где он деградирует. [40] Таким образом, PCSK9 снижает экспрессию ЛПНП на поверхности клеток и тем самым снижает метаболизм ЛПНП-частиц, что в свою очередь может привести к гиперхолестеринемии . [41] PCSK9 также играет важную роль в продукции липопротеина апоВ , богатого триглицеридами, в тонком кишечнике и постпрандиальной липемии. [42] [43] [44]

Кожа и воспаление

Липопротеин ApoB , PCSK9 и гены, участвующие в синтезе холестерина, высоко экспрессируются в эпидермисе. [45] [46] Кожная экспрессия PCSK9, вероятно, важна для правильного формирования кожного барьера, поскольку церамиды, свободные жирные кислоты и холестерин являются тремя основными компонентами эпидермального липидного барьера. [47] В соответствии с его функцией в гомеостазе холестерина, существует градиент экспрессии PCSK9 в эпидермисе. PCSK9 селективно экспрессируется в кератиноцитах базального и шиповатого слоя с незначительной экспрессией или без нее в кератиноцитах зернистого слоя. [45] В отличие от кератиноцитов базального слоя, кератиноциты зернистого слоя выделяют большое количество холестерина и других липидов, образуя богатый липидами «раствор» во внутриклеточном пространстве между кератиноцитами. [47] В дополнение к его вероятной роли в формировании эпидермального липидного барьера, PCSK9 также был связан с воспалением кожи. Например, генетические варианты PCSK9 связаны с псориазом [45] , а снижение экспрессии PCSK9 в кератиноцитах приводит к увеличению экспрессии IL-36G и других воспалительных медиаторов, вырабатываемых кератиноцитами [45] .

Другие функции PCSK9

PCSK9 также может играть роль в дифференциации корковых нейронов. [5]

Клиническое значение

Варианты PCSK9 могут снижать или повышать уровень циркулирующего холестерина. Частицы ЛПНП удаляются из крови, когда они связываются с ЛПНП на поверхности клеток, включая клетки печени , и попадают внутрь клеток. Когда PCSK9 связывается с ЛПНП, рецептор разрушается вместе с частицей ЛПНП. PCSK9 разрушает ЛПНП, предотвращая конформационное изменение шпильки ЛПНП. [48] Если PCSK9 не связывается, рецептор вернется на поверхность клетки и может продолжить удалять частицы ЛПНП из кровотока. [49]

Другие варианты связаны с редкой аутосомно-доминантной семейной гиперхолестеринемией (HCHOLA3). [50] [21] [51] Мутации увеличивают активность протеазы, снижая уровень ЛПНП и предотвращая поглощение холестерина клетками. [21]

У людей PCSK9 был первоначально обнаружен как белок, экспрессируемый в мозге. [52] [53] Однако он также был описан в почках, поджелудочной железе, печени и тонком кишечнике. [53] Последние данные указывают на то, что PCSK9 высоко экспрессируется в стенках артерий, таких как эндотелий , гладкомышечные клетки и макрофаги , с локальным эффектом, который может регулировать сосудистый гомеостаз и атеросклероз. [54] [55] [56] Соответственно, теперь совершенно ясно, что PCSK9 оказывает проатеросклеротическое действие и регулирует синтез липопротеинов . [57]

Поскольку PCSK9 связывается с LDLR, что предотвращает удаление частиц LDL из плазмы крови, несколько исследований определили потенциальное использование ингибиторов PCSK9 при лечении гиперлипопротеинемии (обычно называемой гиперхолестеринемией). [14] [53] [58] [59] [60] [61] [62] [63] Кроме того, мутации потери функции в гене PCSK9 приводят к более низким уровням LDL и защите от сердечно-сосудистых заболеваний. [57] [64] [65]

В дополнение к его липопротеиновым синтетическим и проатеросклеротическим эффектам, PCSK9 участвует в метаболизме глюкозы и ожирении , [66] регуляции реабсорбции натрия в почках, что актуально при гипертонии. [67] [68] Кроме того, PCSK9 может участвовать в бактериальных или вирусных инфекциях и сепсисе. [69] [70] [71] В мозге роль PCSK9 по-прежнему остается спорной и может быть либо проапоптотической , либо защитной в развитии нервной системы. [5] Уровни PCSK9 были обнаружены в спинномозговой жидкости в 50-60 раз ниже, чем в сыворотке. [72]

Клинический маркер

Исследование оценки генетического риска по нескольким локусам, основанное на комбинации 27 локусов, включая ген PCSK9, выявило лиц с повышенным риском как инцидентных, так и рецидивирующих событий ишемической болезни сердца, а также улучшенную клиническую пользу от терапии статинами. Исследование было основано на исследовании когорт сообщества (исследование диеты Мальмё и рака) и четырех дополнительных рандомизированных контролируемых испытаниях первичных профилактических когорт (JUPITER и ASCOT) и вторичных профилактических когорт (CARE и PROVE IT-TIMI 22). [8]

Ингибиторы

Несколько исследований определили потенциальное использование ингибиторов PCSK9 при лечении гиперлипопротеинемии (обычно называемой гиперхолестеринемией ). [14] [53] Кроме того, мутации потери функции в гене PCSK9 приводят к более низким уровням ЛПНП и защите от сердечно-сосудистых заболеваний. [57]

Препараты-ингибиторы PCSK9 теперь одобрены FDA для лечения семейной гиперхолестеринемии. [15]

Как мишень для наркотиков

Лекарства могут ингибировать PCSK9, что приводит к снижению концентрации циркулирующих частиц ЛПНП. Поскольку концентрации частиц ЛПНП, по мнению многих экспертов, являются движущей силой сердечно-сосудистых заболеваний, таких как сердечные приступы , вполне вероятно, что эти препараты также могут снижать риск таких заболеваний. В настоящее время проводятся клинические исследования, включая клинические испытания фазы III , для описания влияния ингибирования PCSK9 на сердечно-сосудистые заболевания, а также профиля безопасности и эффективности препаратов. [74] [75] [76] [77] [78] Среди этих ингибиторов, находящихся в разработке в декабре 2013 года, были антитела алирокумаб , эволокумаб , 1D05-IgG2 ( Merck ), RG-7652 и LY3015014, а также терапевтический препарат RNAi инклизиран . [79] Ингибиторы PCSK9 являются перспективными терапевтическими средствами для лечения людей, у которых наблюдается непереносимость статинов, или как способ обойти частый прием статинов для более сильного снижения концентрации ЛПНП. [80] [81]

Обзор, опубликованный в 2015 году, пришел к выводу, что эти агенты при использовании у пациентов с высокой концентрацией частиц ЛПНП (со значительно повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний) кажутся безопасными и эффективными для снижения смертности от всех причин, сердечно-сосудистой смертности и сердечных приступов . [82] Однако обзор 2020 года пришел к выводу, что, хотя лечение ингибиторами PCSK9 обеспечивает дополнительные преимущества сверх максимально переносимой терапии статинами у лиц с высоким риском, [83] применение ингибиторов PCSK9, вероятно, приводит к незначительному или отсутствию какого-либо влияния на смертность. [84]

Regeneron Pharmaceuticals (в сотрудничестве с Sanofi ) стала первой компанией, выпустившей на рынок ингибитор PCSK9, а ее конкурент Amgen вышел на рынок немного позже. Цены были очень высокими, что препятствовало внедрению. [15] Препараты одобрены FDA для лечения гиперхолестеринемии, в частности генетического заболевания гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии , которая вызывает высокий уровень холестерина и сердечные приступы в молодом возрасте. [20] Эти препараты были позже одобрены FDA для снижения сердечно-сосудистых событий, включая снижение смертности от всех причин. [85]

В метаанализе, включающем данные 3 рандомизированных контролируемых исследований, раннее начало приема ингибиторов PCSK9 в течение 72 часов после острого коронарного события вместе с высокими дозами статинов было связано с более быстрым снижением уровня холестерина через 4 недели после сердечного события, что привело к значительному сокращению повторных госпитализаций после острого сердечного события. [86]

Предупреждение

Предупреждение FDA от марта 2014 года о возможных побочных эффектах ингибирования PCSK9 на когнитивные функции вызвало беспокойство, поскольку FDA попросило компании включить нейрокогнитивное тестирование в свои клинические испытания фазы III . [87]

Моноклональные антитела

Ряд моноклональных антител , которые связываются с PCSK9 и ингибируют его вблизи каталитического домена, находились в клинических испытаниях по состоянию на 2014 год . К ним относятся эволокумаб ( Amgen ), бокоцизумаб ( Pfizer ) и алирокумаб ( Sanofi / Regeneron Pharmaceuticals ). [73] По состоянию на июль 2015 года ЕС одобрил эти препараты, включая Эволокумаб/Amgen, согласно отчету информационного агентства Medscape. Метаанализ 24 клинических испытаний показал, что моноклональные антитела против PCSK9 могут снижать уровень холестерина, сердечные события и смертность от всех причин. [82] Самые последние руководящие принципы по контролю уровня холестерина от Американской кардиологической ассоциации и Американского колледжа кардиологии теперь содержат указания относительно того, когда следует рассматривать ингибиторы PCSK9, особенно фокусируясь на случаях, когда максимально переносимые статины и эзетимиб не достигают целевого снижения ЛПНП. [88]

Возможным побочным эффектом моноклонального антитела может быть раздражение в месте инъекции. Перед инфузиями участники получали пероральные кортикостероиды, блокаторы гистаминовых рецепторов и ацетаминофен для снижения риска реакций, связанных с инфузией, которые сами по себе вызывают несколько побочных эффектов. [89]

Пептидные имитаторы

Для ингибирования PCSK9 были разработаны пептиды, имитирующие домен EGFA LDLR, который связывается с PCSK9. [90]

Подавление генов

Антисмысловой олигонуклеотид PCSK9 увеличивает экспрессию LDLR и снижает уровень общего циркулирующего холестерина у мышей. [91] Заблокированная нуклеиновая кислота снижает уровень мРНК PCSK9 у мышей. [92] [93] Первоначальные клинические испытания показали положительные результаты ALN-PCS, который действует посредством РНК-интерференции . [78] [94] [95]

В 2021 году ученые продемонстрировали, что редактирование гена CRISPR может снизить уровень холестерина ЛПНП в крови in vivo у обезьян Macaca fascicularis на 60% в течение нескольких месяцев за счет подавления PCSK9 в печени. [96] [97]

В 2023 году клиническое исследование показало, что генная терапия VERVE-101 , которая работает посредством редактирования генов CRISPR , может снизить уровень холестерина ЛПНП на целых 55% у добровольцев с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией . [98] [99]

Вакцинация

Вакцина, нацеленная на PCSK9, была разработана для лечения высоких концентраций частиц ЛПНП. Вакцина использует VLP ( вирусоподобную частицу ) в качестве иммуногенного носителя антигенного пептида PCSK9. VLP состоят из внешней оболочки вирусной частицы, но не имеют вирусного генома и не способны реплицироваться; они могут вызывать иммунные ответы, не вызывая инфекции. Мыши и макаки, ​​вакцинированные VLP бактериофага, демонстрирующими пептиды, полученные из PCSK9, вырабатывали антитела IgG с высоким титром , которые связывались с циркулирующим PCSK9. Вакцинация была связана со значительным снижением общего холестерина, свободного холестерина, фосфолипидов и триглицеридов. [100]

Ингибиторы естественного происхождения

Растительный алкалоид берберин ингибирует транскрипцию гена PCSK9 в бессмертных человеческих гепатоцитах in vitro [101] и снижает уровень PCSK9 в сыворотке у мышей и хомяков in vivo [102] . Было высказано предположение [102] , что это действие способствует способности берберина снижать уровень холестерина в сыворотке [103 ]. Аннексин А2 , эндогенный белок, является естественным ингибитором активности PCSK9 [104] .

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000169174 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000044254 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abc Seidah NG, Benjannet S, Wickham L, Marcinkiewicz J, Jasmin SB, Stifani S, et al. (февраль 2003 г.). "Секретная пропротеиновая конвертаза нейрального апоптоза-регулируемая конвертаза 1 (NARC-1): регенерация печени и нейрональная дифференциация". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (3): 928–933. Bibcode : 2003PNAS..100..928S. doi : 10.1073 /pnas.0335507100 . PMC 298703. PMID  12552133. 
  6. ^ Zhang L, Song K, Zhu M, Shi J, Zhang H, Xu L, Chen Y (август 2016 г.). «Пропротеиновая конвертаза субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9) в метаболизме липидов, атеросклерозе и ишемическом инсульте». International Journal of Neuroscience . 126 (8): 675–680. doi :10.3109/00207454.2015.1057636. PMID  26040332. S2CID  40377207.
  7. ^ ab Lagace TA (октябрь 2014 г.). «PCSK9 и деградация LDLR: регуляторные механизмы в циркуляции и клетках». Current Opinion in Lipidology . 25 (5): 387–393. doi :10.1097/MOL.00000000000000114. PMC 4166010. PMID  25110901 . 
  8. ^ ab Mega JL, Stitziel NO, Smith JG, Chasman DI, Caulfield M , Devlin JJ, et al. (июнь 2015 г.). «Генетический риск, события ишемической болезни сердца и клиническая польза терапии статинами: анализ испытаний первичной и вторичной профилактики». The Lancet . 385 (9984): 2264–2271. doi :10.1016/S0140-6736(14)61730-X. PMC 4608367 . PMID  25748612. 
  9. ^ "BioGPS - ваша система генного портала". biogps.org . Получено 19 августа 2016 г. .
  10. ^ Weinreich M, Frishman WH (2014). «Антигиперлипидемическая терапия, нацеленная на PCSK9». Cardiology in Review . 22 (3): 140–146. doi :10.1097/CRD.00000000000000014. PMID  24407047. S2CID  2201087.
  11. ^ Lambert G, Sjouke B, Choque B, Kastelein JJ, Hovingh GK (декабрь 2012 г.). «Десятилетие PCSK9». Журнал исследований липидов . 53 (12): 2515–2524. doi : 10.1194/jlr.R026658 . PMC 3494258. PMID  22811413 . 
  12. ^ Gearing ME (18 мая 2015 г.). «Потенциальное новое оружие против болезней сердца: ингибиторы PCSK9». Наука в новостях (запись в блоге). Гарвардский университет.
  13. ^ Джозеф Л., Робинсон Дж. Г. (2015). «Ингибирование пропротеинконвертазы субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9) и будущее гиполипидемической терапии». Прогресс в сердечно-сосудистых заболеваниях . 58 (1): 19–31. doi :10.1016/j.pcad.2015.04.004. PMID  25936907.
  14. ^ abc Hlatky MA, Kazi DS (ноябрь 2017 г.). «Ингибиторы PCSK9: экономика и политика». Журнал Американского колледжа кардиологии . 70 (21): 2677–2687. doi : 10.1016/j.jacc.2017.10.001 . PMID  29169476.
  15. ^ abc Kolata G (2 октября 2018 г.). «Эти препараты для снижения уровня холестерина могут спасти жизни. Так почему же пациенты с заболеваниями сердца их не получают?» . The New York Times . Получено 21 мая 2023 г.
  16. ^ Baum SJ, Toth PP, Underberg JA, Jellinger P, Ross J, Wilemon K (апрель 2017 г.). «Барьеры доступа к ингибитору PCSK9 — проблемы и рекомендации: улучшение процесса доступа для пациентов, врачей и плательщиков». Клиническая кардиология . 40 (4): 243–254. doi :10.1002/clc.22713. PMC 5412679. PMID  28328015 . 
  17. ^ Navar AM, Taylor B, Mulder H, Fievitz E, Monda KL, Fievitz A и др. (ноябрь 2017 г.). «Связь предварительного разрешения и расходов из собственного кармана с доступом пациента к терапии ингибиторами PCSK9». JAMA Cardiology (оригинальное исследование). 2 (11): 1217–1225. doi :10.1001/jamacardio.2017.3451. PMC 5963012. PMID 28973087  . 
    • Weinstock CP (4 октября 2017 г.). «Страховщики не спешат одобрять новые дорогие препараты от холестерина». Здоровье и фармацевтика. Reuters .
  18. ^ Лю А (11 февраля 2019 г.). «PCSK9 снижает цену на 60% из-за снижения цены на препарат Regeneron и Sanofi». Fierce Pharma . Questex . Получено 18.05.2019 .
  19. ^ abcd Hall SS (апрель 2013 г.). «Генетика: ген редкого эффекта». Nature . 496 (7444): 152–155. Bibcode :2013Natur.496..152H. doi : 10.1038/496152a . PMID  23579660.
  20. ^ ab Sijbrands EJ, Westendorp RG, Defesche JC, de Meier PH, Smelt AH, Kastelein JJ (апрель 2001 г.). «Смертность на протяжении двух столетий в большой родословной с семейной гиперхолестеринемией: исследование смертности по генеалогическому древу». BMJ . 322 (7293): 1019–1023. doi :10.1136/bmj.322.7293.1019. PMC 31037 . PMID  11325764. 
  21. ^ abc Abifadel M, Varret M, Rabès JP, Allard D, Ouguerram K, Devillers M и др. (июнь 2003 г.). «Мутации в PCSK9 вызывают аутосомно-доминантную гиперхолестеринемию». Nature Genetics . 34 (2): 154–156. doi :10.1038/ng1161. PMID  12730697. S2CID  19462210.
  22. ^ Параг Х. Джоши, Сет С. Мартин и Роджер С. Блюменталь, «Увлекательная история ингибирования PCSK9: взгляд и перспективы с точки зрения ACC», Cardiology Today , май 2014 г. Получено 5 октября 2018 г.
  23. ^ Abifadel M, Elbitar S, El Khoury P, Ghaleb Y, Chémaly M, Moussalli ML и др. (сентябрь 2014 г.). «Жизнь в приключениях PCSK9: от идентификации нового гена при семейной гиперхолестеринемии к потенциально новому классу антихолестериновых препаратов». Current Atherosclerosis Reports . 16 (9): 439. doi :10.1007/s11883-014-0439-8. PMID  25052769. S2CID  207325099 – через SpringerLink.
  24. ^ "FDA одобряет Praluent для лечения некоторых пациентов с высоким уровнем холестерина" (пресс-релиз). US FDA . 24 июля 2015 г. Архивировано из оригинала 26 июля 2015 г. Получено 26 июля 2015 г.
  25. ^ "Ген PCSK9". MedlinePlus . Бетесда, Мэриленд: Национальная медицинская библиотека (США). 1 января 2020 г.
  26. ^ "PCSK9 proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 [Homo sapiens (human)]". Gene . NCBI . 15 мая 2023 г. Геномный контекст . Получено 20 мая 2023 г. .
  27. ^ ab "PCSK9 - Пропротеин конвертаза субтилизин/кексин тип 9 предшественник - Homo sapiens (человек)". UniProt . 3 мая 2023 . Получено 20 мая 2023 .
  28. ^ Cunningham D, Danley DE, Geoghegan KF, Griffor MC, Hawkins JL, Subashi TA и др. (май 2007 г.). «Структурные и биофизические исследования PCSK9 и его мутантов, связанных с семейной гиперхолестеринемией». Nature Structural & Molecular Biology . 14 (5): 413–419. doi :10.1038/nsmb1235. PMID  17435765. S2CID  37890299.
  29. ^ abcd Du F, Hui Y, Zhang M, Linton MF, Fazio S, Fan D (декабрь 2011 г.). «Взаимодействие новых доменов регулирует секрецию белка пропротеинконвертазы субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9)». Журнал биологической химии . 286 (50): 43054–43061. doi : 10.1074/jbc.M111.273474 . PMC 3234880. PMID  22027821 . 
  30. ^ Lo Surdo P, Bottomley MJ, Calzetta A, Settembre EC, Cirillo A, Pandit S и др. (декабрь 2011 г.). «Механистические последствия деградации рецептора ЛПНП из структуры PCSK9/LDLR при нейтральном pH». EMBO Reports . 12 (12): 1300–1305. doi :10.1038/embor.2011.205. PMC 3245695. PMID  22081141 . 
  31. ^ Piper DE, Jackson S, Liu Q, Romanow WG, Shetterly S, Thibault ST и др. (май 2007 г.). «Кристаллическая структура PCSK9: регулятор плазменного холестерина ЛПНП». Structure . 15 (5): 545–552. doi : 10.1016/j.str.2007.04.004 . PMID  17502100.
  32. ^ Bottomley MJ, Cirillo A, Orsatti L, Ruggeri L, Fisher TS, Santoro JC и др. (январь 2009 г.). «Структурная и биохимическая характеристика комплекса PCSK9-EGF(AB) дикого типа и мутантов с естественной семейной гиперхолестеринемией». Журнал биологической химии . 284 (2): 1313–1323. doi : 10.1074/jbc.M808363200 . hdl : 2434/634756 . PMID  19001363. S2CID  25776087.
  33. ^ Kwon HJ, Lagace TA, McNutt MC, Horton JD, Deisenhofer J (февраль 2008 г.). «Молекулярная основа распознавания рецепторов ЛПНП PCSK9». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (6): 1820–1825. Bibcode : 2008PNAS..105.1820K. doi : 10.1073/pnas.0712064105 . PMC 2538846. PMID  18250299 . 
  34. ^ Norata GD, Tibolla G, Catapano AL (2014-01-01). «Воздействие на PCSK9 при гиперхолестеринемии». Annual Review of Pharmacology and Toxicology . 54 : 273–293. doi : 10.1146/annurev-pharmtox-011613-140025 . PMID  24160703.
  35. ^ Густавсен С., Кьолби М., Найгаард М., Маттайзен М., Лундхеде Дж., Буттеншон Х. и др. (февраль 2014 г.). «Ген риска гиперхолестеринемии SORT1 облегчает секрецию PCSK9». Клеточный метаболизм . 19 (2): 310–318. дои : 10.1016/j.cmet.2013.12.006 . ПМИД  24506872.
  36. ^ ab Schulz R, Schlüter KD, Laufs U (март 2015 г.). "Молекулярная и клеточная функция пропротеиновой конвертазы субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9)". Фундаментальные исследования в кардиологии . 110 (2): 4. doi :10.1007/s00395-015-0463-z. PMC 4298671. PMID  25600226 . 
  37. ^ Cariou B, Langhi C, Le Bras M, Bortolotti M, Lê KA, Theytaz F и др. (январь 2013 г.). «Концентрация PCSK9 в плазме во время пероральной жировой нагрузки и после краткосрочных диет с высоким содержанием жиров, жиров, белков и фруктозы». Питание и метаболизм . 10 (1): 4. doi : 10.1186/1743-7075-10-4 . PMC 3548771. PMID  23298392 . 
  38. ^ Lakoski SG, Lagace TA, Cohen JC, Horton JD, Hobbs HH (июль 2009 г.). «Генетические и метаболические детерминанты уровней PCSK9 в плазме». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 94 (7): 2537–2543. doi :10.1210/jc.2009-0141. PMC 2708952. PMID  19351729 . 
  39. ^ Baass A, Dubuc G, Tremblay M, Delvin EE, O'Loughlin J, Levy E и др. (сентябрь 2009 г.). «Плазменный PCSK9 связан с возрастом, полом и множественными метаболическими маркерами в популяционной выборке детей и подростков». Клиническая химия . 55 (9): 1637–1645. doi : 10.1373/clinchem.2009.126987 . PMID  19628659.
  40. ^ ab Zhang DW, Lagace TA, Garuti R, Zhao Z, McDonald M, Horton JD и др. (июнь 2007 г.). «Связывание пропротеиновой конвертазы субтилизин/кексин типа 9 с эпидермальным фактором роста, подобным повтору А рецептора липопротеинов низкой плотности, снижает рециркуляцию рецептора и увеличивает деградацию». Журнал биологической химии . 282 (25): 18602–18612. doi : 10.1074/jbc.M702027200 . PMID  17452316.
  41. ^ "The Evolving Role of PCSK9 Modulation in the Regulation of LDL-Cholesterol". Архивировано из оригинала 18 мая 2015 г. Получено 13 мая 2015 г.
  42. ^ Bergeron N, Phan BA, Ding Y, Fong A, Krauss RM (октябрь 2015 г.). «Ингибирование пропротеиновой конвертазы субтилизин/кексин типа 9: новый терапевтический механизм снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний». Circulation . 132 (17): 1648–1666. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.016080 . PMID  26503748.
  43. ^ Le May C, Kourimate S, Langhi C, Chétiveaux M, Jarry A, Comera C и др. (май 2009 г.). «Мыши с нулевой генетической активностью пропротеинконвертазы субтилизин кексин типа 9 защищены от постпрандиальной триглицеридемии». Артериосклероз, тромбоз и сосудистая биология . 29 (5): 684–690. doi : 10.1161/ATVBAHA.108.181586 . PMID  19265033.
  44. ^ Rashid S, Tavori H, Brown PE, Linton MF, He J, Giunzioni I, Fazio S (июль 2014 г.). «Пропротеиновая конвертаза субтилизин кексин типа 9 способствует кишечной сверхпродукции богатых триглицеридами липопротеинов аполипопротеина B через оба механизма, зависящие и независимые от рецепторов липопротеинов низкой плотности». Circulation . 130 (5): 431–441. doi :10.1161/CIRCULATIONAHA.113.006720. PMC 4115295 . PMID  25070550. 
  45. ^ abcd Merleev A, Ji-Xu A, Toussi A, Tsoi LC, Le ST, Luxardi G и др. (август 2022 г.). «Пропротеиновая конвертаза субтилизин/кексин типа 9 — это локус восприимчивости к псориазу, который отрицательно связан с IL36G». JCI Insight . 7 (16): e141193. doi :10.1172/jci.insight.141193. PMC 9462487 . PMID  35862195. 
  46. ^ Merleev AA, Le ST, Alexanian C, Toussi A, Xie Y, Marusina AI и др. (август 2022 г.). «Биогеографические и специфичные для заболеваний изменения в составе эпидермальных липидов и анализ отдельных клеток акральных кератиноцитов». JCI Insight . 7 (16): e159762. doi :10.1172/jci.insight.159762. PMC 9462509. PMID 35900871  . 
  47. ^ ab Elias PM (июнь 1983 г.). «Эпидермальные липиды, барьерная функция и десквамация». Журнал исследовательской дерматологии . 80 (Suppl): 44s–49s. doi : 10.1038/jid.1983.12 . PMID  6189923.
  48. ^ Zhang DW, Garuti R, Tang WJ, Cohen JC, Hobbs HH (сентябрь 2008 г.). «Структурные требования к деградации рецептора липопротеинов низкой плотности, опосредованной PCSK9». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (35): 13045–13050. Bibcode : 2008PNAS..10513045Z. doi : 10.1073/pnas.0806312105 . PMC 2526098. PMID  18753623 . 
  49. ^ Поллак А. (5 ноября 2012 г.). «Новые лекарства от липидов дали старт гонке». The New York Times .
  50. ^ "Ген Энтреза: PCSK9 пропротеиновая конвертаза субтилизин/кексин типа 9".
  51. ^ Dubuc G, Chamberland A, Wassef H, Davignon J, Seidah NG, Bernier L, Prat A (август 2004 г.). «Статины повышают активность PCSK9, гена, кодирующего конвертазу-1, регулируемую нейронным апоптозом, которая участвует в семейной гиперхолестеринемии». Артериосклероз, тромбоз и сосудистая биология . 24 (8): 1454–1459. doi : 10.1161/01.ATV.0000134621.14315.43 . PMID  15178557.
  52. ^ O'Connell EM, Lohoff FW (2020). "Пропротеинконвертаза субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9) в мозге и ее значение при нейропсихиатрических расстройствах". Frontiers in Neuroscience . 14 : 609. doi : 10.3389/fnins.2020.00609 . PMC 7303295. PMID  32595449 . 
  53. ^ abcd Norata GD, Tavori H, Pirillo A, Fazio S, Catapano AL (октябрь 2016 г.). «Биология пропротеиновой конвертазы субтилизин кексин 9: за пределами снижения холестерина липопротеинов низкой плотности». Cardiovascular Research . 112 (1): 429–442. doi :10.1093/cvr/cvw194. PMC 5031950 . PMID  27496869. 
  54. ^ Ferri N, Tibolla G, Pirillo A, Cipollone F, Mezzetti A, Pacia S и др. (февраль 2012 г.). «Пропротеиновая конвертаза субтилизин кексин типа 9 (PCSK9), секретируемая культивируемыми гладкомышечными клетками, снижает уровни LDLR макрофагов». Атеросклероз . 220 (2): 381–386. doi :10.1016/j.atherosclerosis.2011.11.026. PMID  22176652.
  55. ^ Wu CY, Tang ZH, Jiang L, Li XF, Jiang ZS, Liu LS (январь 2012 г.). «PCSK9 siRNA ингибирует апоптоз HUVEC, вызванный ox-LDL через путь Bcl/Bax-caspase9-caspase3». Молекулярная и клеточная биохимия . 359 (1–2): 347–358. doi :10.1007/s11010-011-1028-6. PMID  21847580. S2CID  8017156.
  56. ^ Giunzioni I, Tavori H, Covarrubias R, Major AS, Ding L, Zhang Y и др. (январь 2016 г.). «Локальные эффекты человеческого PCSK9 на атеросклеротическое поражение». Журнал патологии . 238 (1): 52–62. doi :10.1002/path.4630. PMC 5346023. PMID 26333678  . 
  57. ^ abc Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH, Hobbs HH (март 2006 г.). «Изменения последовательности в PCSK9, низкий уровень ЛПНП и защита от ишемической болезни сердца». The New England Journal of Medicine . 354 (12): 1264–1272. doi : 10.1056/NEJMoa054013 . PMID  16554528.
  58. ^ Groves C, Shetty C, Strange RC, Waldron J, Ramachandran S (апрель 2017 г.). «Исследование пациентов с высоким риском, максимально предварительно леченных, для определения потенциального использования ингибиторов PCSK9 при различных пороговых значениях общего холестерина и холестерина ЛПНП» (PDF) . Postgraduate Medical Journal . 93 (1098): 205–208. doi :10.1136/postgradmedj-2016-134062. PMID  27531965. S2CID  22438076.
  59. ^ Robinson JG (август 2016 г.). «Нестатины и ингибиторы пропротеинконвертазы субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9): роль в несемейной гиперхолестеринемии». Прогресс в сердечно-сосудистых заболеваниях . 59 (2): 165–171. doi :10.1016/j.pcad.2016.07.011. PMID  27498088.
  60. ^ Rosenson RS, Jacobson TA, Preiss D, Djedjos SC, Dent R, Bridges I, Miller M (октябрь 2016 г.). "Erratum to: Efficacy and Safety of the PCSK9 Inhibitor Evolocumab in Patients with Mixed Hyperlipidemia". Cardiovascular Drugs and Therapy . 30 (5): 537. doi :10.1007/s10557-016-6684-z. PMC 6828239. PMID  27497929 . 
  61. ^ Peng W, Qiang F, Peng W, Qian Z, Ke Z, Yi L и др. (ноябрь 2016 г.). «Терапевтическая эффективность моноклональных антител PCSK9 у пациентов с гиперхолестеринемией и дислипидемией, не реагирующих на статины: систематический обзор и метаанализ». Международный журнал кардиологии . 222 : 119–129. doi : 10.1016/j.ijcard.2016.07.239. PMID  27494723.
  62. ^ Urban D, Pöss J, Böhm M, Laufs U (октябрь 2013 г.). «Нацеливание на пропротеиновую конвертазу субтилизин/кексин типа 9 для лечения дислипидемии и атеросклероза». Журнал Американского колледжа кардиологии . 62 (16): 1401–1408. doi : 10.1016/j.jacc.2013.07.056 . PMID  23973703.
  63. ^ Norata GD, Tibolla G, Catapano AL (август 2014 г.). «Ингибирование PCSK9 для лечения гиперхолестеринемии: обещания и возникающие проблемы». Сосудистая фармакология . 62 (2): 103–111. doi :10.1016/j.vph.2014.05.011. PMID  24924410.
  64. ^ Cohen J, Pertsemlidis A, Kotowski IK, Graham R, Garcia CK, Hobbs HH (февраль 2005 г.). «Низкий уровень холестерина ЛПНП у лиц африканского происхождения в результате частых бессмысленных мутаций в PCSK9». Nature Genetics . 37 (2): 161–165. doi :10.1038/ng1509. PMID  15654334. S2CID  35526497.
  65. ^ Kathiresan S (май 2008). «Миссенс-вариант PCSK9, связанный с пониженным риском раннего инфаркта миокарда». The New England Journal of Medicine . 358 (21): 2299–2300. doi : 10.1056/NEJMc0707445 . PMID  18499582.
  66. ^ Ridker PM, Pradhan A, MacFadyen JG, Libby P, Glynn RJ (август 2012 г.). «Польза для сердечно-сосудистой системы и риски диабета при терапии статинами в первичной профилактике: анализ исследования JUPITER». Lancet . 380 (9841): 565–571. doi :10.1016/S0140-6736(12)61190-8. PMC 3774022 . PMID  22883507. 
  67. ^ Berger JM, Vaillant N, Le May C, Calderon C, Brégeon J, Prieur X и др. (март 2015 г.). «Дефицит PCSK9 не изменяет артериальное давление и баланс натрия в мышиных моделях гипертонии». Атеросклероз . 239 (1): 252–259. doi :10.1016/j.atherosclerosis.2015.01.012. PMID  25621930.
  68. ^ Sharotri V, Collier DM, Olson DR, Zhou R, Snyder PM (июнь 2012 г.). «Регулирование транспорта эпителиальных натриевых каналов пропротеиновой конвертазой субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9)». Журнал биологической химии . 287 (23): 19266–19274. doi : 10.1074/jbc.M112.363382 . PMC 3365958. PMID  22493497 . 
  69. ^ Магнаско Л., Сепулькри С., Антонелло Р.М., Ди Белла С., Лабате Л., Луццати Р. и др. (2022). «Роль PCSK9 в инфекционных заболеваниях». Современная медицинская химия . 29 (6): 1000–1015. дои : 10.2174/0929867328666210714160343. hdl : 11368/2998545 . PMID  34269657. S2CID  235959945.
  70. ^ Norata GD, Pirillo A, Ammirati E, Catapano AL (январь 2012 г.). «Возникающая роль липопротеинов высокой плотности как игрока в иммунной системе». Атеросклероз . 220 (1): 11–21. doi :10.1016/j.atherosclerosis.2011.06.045. PMID  21783193.
  71. ^ Diedrich G (сентябрь 2006 г.). «Как вирус гепатита С проникает в клетки?». Журнал FEBS . 273 (17): 3871–3885. doi : 10.1111/j.1742-4658.2006.05379.x . PMID  16934030. S2CID  28432320.
  72. ^ Chen YQ, Troutt JS, Konrad RJ (май 2014 г.). «PCSK9 присутствует в спинномозговой жидкости человека и поддерживается в удивительно постоянных концентрациях в течение дня». Липиды . 49 (5): 445–455. doi :10.1007/s11745-014-3895-6. PMID  24659111. S2CID  4052058.
  73. ^ abc Lambert G, Sjouke B, Choque B, Kastelein JJ, Hovingh GK (декабрь 2012 г.). «Десятилетие PCSK9». Журнал исследований липидов . 53 (12): 2515–2524. doi : 10.1194/jlr.R026658 . PMC 3494258. PMID  22811413 . 
  74. ^ Лопес Д. (2008). «Ингибирование PCSK9 как новая стратегия лечения гиперхолестеринемии». Drug News & Perspectives . 21 (6): 323–330. doi :10.1358/dnp.2008.21.6.1246795. PMID  18836590.
  75. ^ Steinberg D, Witztum JL (июнь 2009 г.). «Ингибирование PCSK9: мощное оружие для достижения идеального уровня холестерина ЛПНП». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (24): 9546–9547. Bibcode : 2009PNAS..106.9546S. doi : 10.1073 /pnas.0904560106 . PMC 2701045. PMID  19506257. 
  76. ^ Mayer G, Poirier S, Seidah NG (ноябрь 2008 г.). «Аннексин А2 — это белок, связывающий C-терминальный PCSK9, который регулирует уровни эндогенных рецепторов липопротеинов низкой плотности». Журнал биологической химии . 283 (46): 31791–31801. doi : 10.1074/jbc.M805971200 . PMID  18799458.
  77. ^ "Bristol-Myers Squibb выбирает препарат Isis, нацеленный на PCSK9, в качестве кандидата на разработку для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний". Пресс-релиз . FierceBiotech. 2008-04-08 . Получено 2010-09-18 .
  78. ^ ab Fitzgerald K, White S, Borodovsky A, Bettencourt BR, Strahs A, Clausen V, et al. (Январь 2017). "Высокопрочный терапевтический ингибитор РНК-интерференции PCSK9". The New England Journal of Medicine . 376 (1): 41–51. doi :10.1056/NEJMoa1609243. PMC 5778873. PMID  27959715 . 
  79. ^ Sheridan C (декабрь 2013 г.). «Данные фазы 3 для ингибитора PCSK9 потрясающие». Nature Biotechnology . 31 (12): 1057–1058. doi :10.1038/nbt1213-1057. PMID  24316621. S2CID  34214247.
  80. ^ Stein EA, Raal FJ (декабрь 2014 г.). «Новые методы лечения для снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности». Клиники эндокринологии и метаболизма Северной Америки . 43 (4): 1007–1033. doi :10.1016/j.ecl.2014.08.008. PMID  25432394.
  81. ^ Vogel RA (июнь 2012 г.). «Ингибирование PCSK9: следующий статин?». Журнал Американского колледжа кардиологии . 59 (25): 2354–2355. doi : 10.1016/j.jacc.2012.03.011 . PMID  22465426.
  82. ^ ab Navarese EP, Kolodziejczak M, Schulze V, Gurbel PA, Tantry U, Lin Y и др. (Июль 2015 г.). «Эффекты антител к пропротеинконвертазе субтилизина/кексина типа 9 у взрослых с гиперхолестеринемией: систематический обзор и метаанализ». Annals of Internal Medicine . 163 (1): 40–51. doi :10.7326/M14-2957. PMID  25915661. S2CID  207538324.
  83. ^ Durairaj A, Sabates A, Nieves J, Moraes B, Baum S (август 2017 г.). «Пропротеинконвертаза субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9) и ее ингибиторы: обзор физиологии, биологии и клинических данных». Современные варианты лечения в сердечно-сосудистой медицине . 19 (8): 58. doi :10.1007/s11936-017-0556-0. PMID  28639183. S2CID  25301414.
  84. ^ Schmidt AF, Carter JL, Pearce LS, Wilkins JT, Overington JP, Hingorani AD, Casas JP (октябрь 2020 г.). "Моноклональные антитела PCSK9 для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний". База данных систематических обзоров Cochrane . 10 (12): CD011748. doi :10.1002/14651858.CD011748.pub3. PMC 8094613. PMID  33078867. 
  85. ^ Wendling P (30 апреля 2019 г.). «FDA расширяет показания для PCSK9 Alirocumab (Praluent)». Medscape .
  86. ^ Nagendra L, Mahajan K, Gupta G, Dutta D (сентябрь 2023 г.). «Влияние раннего начала применения ингибиторов субтилизин/кексин типа 9 у пациентов с острым коронарным синдромом: систематический обзор метаанализа». Indian Heart J . 75 (6): 416–422. doi : 10.1016/j.ihj.2023.09.005 . PMC 10774595 . PMID  37777180. 
  87. ^ Carroll J (7 марта 2014 г.). «Акции Regeneron, Sanofi и Amgen страдают из-за беспокойства FDA по поводу класса PCSK9». FierceBiotech .
  88. ^ Alenghat FJ, Davis AM (февраль 2019 г.). «Управление холестерином в крови». JAMA . 321 (8): 800–801. doi :10.1001/jama.2019.0015. PMC 6679800 . PMID  30715135. 
  89. ^ Fitzgerald K, Frank-Kamenetsky M, Shulga-Morskaya S, Liebow A, Bettencourt BR, Sutherland JE и др. (январь 2014 г.). «Влияние препарата РНК-интерференции на синтез пропротеинконвертазы субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9) и концентрацию сывороточного холестерина ЛПНП у здоровых добровольцев: рандомизированное, одностороннее слепое, плацебо-контролируемое исследование фазы 1». Lancet . 383 (9911): 60–68. doi :10.1016/S0140-6736(13)61914-5. PMC 4387547 . PMID  24094767. 
  90. ^ Shan L, Pang L, Zhang R, Murgolo NJ, Lan H, Hedrick JA (октябрь 2008 г.). «PCSK9 связывается с несколькими рецепторами и может быть функционально ингибирован пептидом EGF-A». Biochemical and Biophysical Research Communications . 375 (1): 69–73. doi :10.1016/j.bbrc.2008.07.106. PMID  18675252.
  91. ^ Graham MJ, Lemonidis KM, Whipple CP, Subramaniam A, Monia BP, Crooke ST, Crooke RM (апрель 2007 г.). «Антисмысловое ингибирование пропротеиновой конвертазы субтилизин/кексин типа 9 снижает уровень ЛПНП в сыворотке у гиперлипидемических мышей». Journal of Lipid Research . 48 (4): 763–767. doi : 10.1194/jlr.C600025-JLR200 . PMID  17242417.
  92. ^ Gupta N, Fisker N, Asselin MC, Lindholm M, Rosenbohm C, Ørum H и др. (май 2010 г.). Deb S (ред.). «Заблокированный антисмысловой олигонуклеотид нуклеиновой кислоты (LNA) подавляет PCSK9 и усиливает экспрессию LDLR in vitro и in vivo». PLOS ONE . ​​5 (5): e10682. Bibcode :2010PLoSO...510682G. doi : 10.1371/journal.pone.0010682 . PMC 2871785 . PMID  20498851. 
  93. ^ Lindholm MW, Elmén J, Fisker N, Hansen HF, Persson R, Møller MR и др. (февраль 2012 г.). «PCSK9 LNA антисмысловые олигонуклеотиды вызывают устойчивое снижение холестерина ЛПНП у нечеловекообразных приматов». Molecular Therapy . 20 (2): 376–381. doi :10.1038/mt.2011.260. PMC 3277239 . PMID  22108858. 
  94. ^ "Alnylam сообщает о положительных предварительных клинических результатах ALN-PCS, терапевтического препарата RNAi, нацеленного на PCSK9 для лечения тяжелой гиперхолестеринемии". Пресс-релиз . BusinessWire. 2011-01-04. Архивировано из оригинала 2013-02-21 . Получено 2011-01-04 .
  95. ^ Франк-Каменецкий М., Грефхорст А., Андерсон Н.Н., Рэйси ТС., Брамлейдж Б., Акинц А. и др. (август 2008 г.). «Терапевтическая РНК-интерференция, нацеленная на PCSK9, резко снижает уровень холестерина в плазме у грызунов и холестерина ЛПНП у нечеловекообразных приматов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (33): 11915–11920. Bibcode : 2008PNAS..10511915F. doi : 10.1073/pnas.0805434105 . PMC 2575310. PMID  18695239 . 
  96. ^ "Ученые взломали гены обезьян, чтобы исправить их холестерин". Футуризм . Получено 13 июня 2021 г.
  97. ^ Musunuru K, Chadwick AC, Mizoguchi T, Garcia SP, DeNizio JE, Reiss CW и др. (май 2021 г.). «Редактирование оснований PCSK9 in vivo CRISPR надолго снижает уровень холестерина у приматов». Nature . 593 (7859): 429–434. Bibcode :2021Natur.593..429M. doi :10.1038/s41586-021-03534-y. PMID  34012082. S2CID  234790939.
  98. ^ «Показано, что редактирование гена CRISPR навсегда снижает высокий уровень холестерина». Ars Technica . 15 ноября 2023 г. . Получено 15 ноября 2023 г. .
  99. ^ "VERVE-101: терапия редактирования генов на основе CRISPR демонстрирует перспективность снижения уровней ЛПНП и PCSK9 у пациентов с HeFH". Американский колледж кардиологии .
  100. ^ Crossey E, Amar MJ, Sampson M, Peabody J, Schiller JT, Chackerian B, Remaley AT (октябрь 2015 г.). «Вакцина VLP, снижающая уровень холестерина и воздействующая на PCSK9». Vaccine . 33 (43): 5747–5755. doi :10.1016/j.vaccine.2015.09.044. PMC 4609631 . PMID  26413878. 
  101. ^ Li H, Dong B, Park SW, Lee HS, Chen W, Liu J (октябрь 2009 г.). «Гепатоцитарный ядерный фактор 1альфа играет важную роль в транскрипции гена PCSK9 и регуляции естественным гипохолестеринемическим соединением берберином». Журнал биологической химии . 284 (42): 28885–28895. doi : 10.1074/jbc.M109.052407 . PMC 2781434. PMID  19687008 . 
  102. ^ ab Dong B, Li H, Singh AB, Cao A, Liu J (февраль 2015 г.). «Ингибирование транскрипции PCSK9 берберином включает в себя подавление экспрессии белка HNF1α в печени через путь деградации убиквитина-протеасомы». Журнал биологической химии . 290 (7): 4047–4058. doi : 10.1074/jbc.M114.597229 . PMC 4326815. PMID  25540198 . 
  103. ^ Dong H, Zhao Y, Zhao L, Lu F (апрель 2013 г.). «Влияние берберина на липиды крови: системный обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований». Planta Medica . 79 (6): 437–446. doi : 10.1055/s-0032-1328321 . PMID  23512497.
  104. ^ Сейда Н.Г., Пуарье С., Денис М., Паркер Р., Мяо Б., Мапелли С. и др. (2012). «Аннексин А2 является естественным внепеченочным ингибитором деградации рецептора ЛПНП, индуцированной PCSK9». ПЛОС ОДИН . 7 (7): е41865. Бибкод : 2012PLoSO...741865S. дои : 10.1371/journal.pone.0041865 . ПМК 3407131 . ПМИД  22848640. 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки