PI 3-киназа класса III представляет собой подгруппу семейства ферментов фосфоинозитид 3-киназы , которые имеют общую структуру белкового домена, субстратную специфичность и метод активации.
Существует только одна известная PI 3-киназа класса III, Vps34, которая также является единственной PI 3-киназой, экспрессируемой во всех эукариотических клетках. У людей она кодируется геном PIK3C3 . В клетках человека Vps34 ассоциируется с регуляторной субъединицей PIK3R4 (p150, Vps15). [1]
Vps34 точнее описывается как фосфатидилинозитол 3-киназа. In vivo Vps34 может фосфорилировать только фосфатидилинозитол с образованием фосфатидилинозитол (3)-фосфата ( PtdIns(3)P ).
Vps34 был впервые идентифицирован в скрининге Saccharomyces cerevisiae (почковые дрожжи) для белков, вовлеченных в везикулярно-опосредованную вакуолярную сортировку белков ( отсюда Vps). Было идентифицировано несколько белков , содержащих домен связывания фосфоинозитида, специфичный для PtdIns(3)P, которые функционируют в транспорте клеточных белков.
Было показано, что Vps34 взаимодействует с Vps15 (PIK3R4, p150), протеинкиназой. Vps15 может активировать липидкиназную активность Vps34 и взаимодействовать с Rab5 , который, как предполагается, привлекает комплекс Vps34/15 к ранним эндосомам . Vps15 имеет метку миристоилирования , которая связывает комплекс с мембраной. Комплекс Vps34/15 также может взаимодействовать с Rab7 . Вместе комплекс может функционировать от ранних до поздних эндосом.
Vps34 имеет домен связывания кальмодулина , но его активность, как было ясно показано, не зависит от кальция in vitro и in vivo. Функциональная роль его взаимодействия с кальмодулином in vivo не изучена.
Активность Vps34 необходима для аутофагии у дрожжей и была сильно вовлечена в этот процесс у млекопитающих. Vps34 также был вовлечен в распознавание аминокислот. Vps34 необходим для активности mTORC1 в ответ на аминокислоты в культивируемых клетках, поскольку нокдаун siRNA полностью ингибирует сигнализацию mTORC1, что определяется фосфорилированием S6K . Секвестрация продукта Vps34 путем сверхэкспрессии домена FYVE также нарушает сигнализацию mTOR. Однако генетическая абляция Vps34 у Drosophila не влияет на сигнализацию dTORC1. Таким образом, роль Vps34 в аминокислотной сигнализации mTORC1 остается спорной.
В одной из недавних работ было высказано предположение, что человеческий ортолог регулируется внутриклеточным кальцием, однако позднее было показано, что это происходит из-за кальций-независимого ингибирования Vps34 EGTA , эффекта, не наблюдавшегося при использовании других хелаторов кальция.
Механизмы, регулирующие активность Vps34 в клетках млекопитающих, пока не изучены.
