stringtranslate.com

ПИКФАЙВ

PIKfyve , фосфоинозитидкиназа, содержащая палец FYVE , представляет собой фермент , который у людей кодируется геном PIKFYVE . [5] [6]

Функция

Основная ферментативная активность PIKfyve заключается в фосфорилировании PtdIns3P до PtdIns(3,5)P2 . Активность PIKfyve отвечает за выработку как PtdIns(3,5)P2, так и фосфатидилинозитол-5-фосфата (PtdIns5P). [7] [8] [9] [10] PIKfyve — это большой белок, содержащий ряд функциональных доменов и экспрессируемый в нескольких сплайсированных формах. Сообщенные полноразмерные клоны мышиной и человеческой кДНК кодируют белки из 2052 и 2098 аминокислотных остатков соответственно. [6] [11] [8] [12] За счет прямого связывания мембранного PtdIns(3)P, [13] домен пальца FYVE PIKfyve необходим для локализации белка в цитозольном листке эндосом . [6] [13] Нарушенная ферментативная активность PIKfyve из-за доминирующих интерферирующих мутантов, опосредованной siRNA абляции или фармакологического ингибирования вызывает увеличение лизосом и цитоплазматическую вакуолизацию из-за нарушенного синтеза PtdIns(3,5)P2 и нарушенного процесса деления лизосом и гомеостаза. [14] Таким образом, посредством продукции PtdIns(3,5)P2 PIKfyve участвует в нескольких аспектах везикулярной динамики, [15] [16] тем самым влияя на ряд путей транспортировки, которые исходят из эндосомальной системы или пересекают ее по пути к транс-Гольджи сети или более поздним компартментам вдоль эндоцитарного пути. [17] [18] [19] [20] [21] [22]

Медицинское значение

Мутации PIKfyve, затрагивающие один из двух аллелей PIKFYVE, обнаружены в 8 из 10 семей с пятнистой дистрофией роговицы Франсуа-Нитена . [23] Нарушение обоих аллелей PIKFYVE у мышей является летальным на стадии предимплантационного эмбриона. [24] Роль PIKfyve в инвазии патогенов выведена на основании данных клеточных исследований, свидетельствующих о причастности PIKfyve к репликации ВИЧ и сальмонелл . [20] [25] [26] Связь PIKfyve с диабетом 2 типа выведена из наблюдений, что нарушение PIKfyve ингибирует регулируемое инсулином поглощение глюкозы. [27] [28] Соответственно, мыши с селективным нарушением гена Pikfyve в скелетных мышцах , ткани, в основном ответственной за снижение постпрандиального уровня сахара в крови , демонстрируют системную резистентность к инсулину ; непереносимость глюкозы ; гиперинсулинемия ; и повышенное ожирение , т.е. симптомы, типичные для человеческого преддиабета . [29]

Ингибиторы PIKfyve как потенциальные терапевтические средства при лечении рака

Несколько низкомолекулярных ингибиторов PIKfyve показали себя перспективными в качестве противораковых терапевтических средств в доклинических исследованиях из-за избирательной токсичности в клетках неходжкинской лимфомы B [30] или в клетках глиобластомы U-251 . [31] Ингибиторы PIKfyve также вызывают гибель клеток меланомы A-375, рост и пролиферация которых зависят от аутофагии из-за нарушенного гомеостаза лизосом. [32] Потенциальное терапевтическое использование ингибиторов PIKfyve ожидает клинических испытаний.

Взаимодействия

PIKfyve физически ассоциируется со своим регулятором ArPIKfyve, белком, кодируемым человеческим геном VAC14 , и содержащим домен Sac1 PtdIns(3,5)P2 5-фосфатазой Sac3, кодируемой FIG4 , с образованием стабильного тройного гетероолигомерного комплекса, который поддерживается гомоолигомерными взаимодействиями ArPIKfyve. Наличие двух ферментов с противоположными активностями для синтеза и оборота PtdIns(3,5)P2 в одном комплексе указывает на необходимость жесткого контроля уровней PtdIns(3,5)P2. [16] [33] [34] PIKfyve также взаимодействует с эффектором Rab9 RABEPK и адаптером кинезина JLP, кодируемым SPAG9 . [18] [22] Эти взаимодействия связывают PIKfyve с эндосомой на основе микротрубочек и транс-сетевым трафиком Гольджи . При постоянной активации глутаматных рецепторов PIKfyve связывается с Ca v 1.2 , потенциалзависимым кальциевым каналом типа 1.2, и способствует его лизосомальной деградации , тем самым защищая нейроны от эксайтотоксичности. [35] PIKfyve отрицательно регулирует Ca 2+ -зависимый экзоцитоз в нейроэндокринных клетках, не влияя на потенциалзависимые кальциевые каналы. [36]

Эволюционная биология

PIKFYVE принадлежит к большому семейству эволюционно консервативных липидных киназ. Однокопийные гены, кодирующие фосфоинозитидкиназы, содержащие домен FYVE с аналогичной структурой, существуют в большинстве геномов от дрожжей до человека. Растение A. thaliana имеет несколько копий фермента. Высшие эукариоты (после D. melanogaster ) приобретают дополнительный домен DEP . Фермент Fab1p S. cerevisiae необходим для синтеза PtdIns(3,5)P2 в базальных условиях и в ответ на гиперосмотический шок. PtdIns5P, вырабатываемый активностью киназы PIKfyve в клетках млекопитающих, не обнаруживается в почкующихся дрожжах. [37] Дрожжевой Fab1p ассоциируется с Vac14p (ортологом человеческого ArPIKfyve) и Fig4p (ортологом Sac3). [38] Комплекс Fab1 дрожжей также включает Vac7p и, вероятно, Atg18p, белки, которые не обнаружены в комплексе PIKfyve млекопитающих. [39] S. cerevisiae могли бы выживать без Fab1. [40] Напротив, нокаутирование ферментов, содержащих домен FYVE, у A. thaliana , D. melanogaster , C. elegans и M. musculus приводит к эмбриональной летальности, что указывает на то, что фосфоинозитидкиназы, содержащие домен FYVE, стали необходимыми в эмбриональном развитии многоклеточных организмов. [24] [41] [42] [43] Таким образом, в ходе эволюции фосфоинозитидкиназы, содержащие домен FYVE, сохраняют несколько аспектов структурной организации, активности ферментов и белковых взаимодействий от почкующихся дрожжей. У высших эукариот ферменты приобретают один дополнительный домен, участвующий в производстве PtdIns5P, нового набора взаимодействующих белков, и становятся необходимыми для эмбрионального развития.

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000115020 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000025949 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ «Ген Entrez: фосфоинозитидкиназа, содержащая палец FYVE».
  6. ^ abc Шишева А, Сбрисса Д, Икономов О (январь 1999). "Клонирование, характеристика и экспрессия новой Zn2+-связывающей FYVE-пальцевой содержащей фосфоинозитид киназы в инсулин-чувствительных клетках". Молекулярная и клеточная биология . 19 (1): 623–34. doi :10.1128/MCB.19.1.623. PMC 83920. PMID 9858586  . 
  7. ^ Шишева А (2001). "PIKfyve: дорога к PtdIns 5-P и PtdIns 3,5-P(2)". Cell Biology International . 25 (12): 1201–6. doi :10.1006/cbir.2001.0803. PMID  11748912. S2CID  29411107.
  8. ^ ab Sbrissa D, Ikonomov OC, Deeb R, Shisheva A (декабрь 2002 г.). «Биосинтез фосфатидилинозитол 5-фосфата связан с PIKfyve и участвует в пути осмотического ответа в клетках млекопитающих». Журнал биологической химии . 277 (49): 47276–84. doi : 10.1074/jbc.M207576200 . PMID  12270933.
  9. ^ Sbrissa D, Ikonomov OC, Filios C, Delvecchio K, Shisheva A (август 2012 г.). "Функциональная диссоциация между синтезированным PIKfyve PtdIns5P и PtdIns(3,5)P2 с помощью ингибитора PIKfyve YM201636". American Journal of Physiology. Cell Physiology . 303 (4): C436-46. doi :10.1152/ajpcell.00105.2012. PMC 3422984 . PMID  22621786. 
  10. ^ Zolov SN, Bridges D, Zhang Y, Lee WW, Riehle E, Verma R и др. (октябрь 2012 г.). «In vivo, Pikfyve генерирует PI(3,5)P2, который служит как сигнальным липидом, так и основным предшественником PI5P». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (43): 17472–7. Bibcode : 2012PNAS..10917472Z. doi : 10.1073/pnas.1203106109 . PMC 3491506. PMID  23047693. 
  11. ^ Sbrissa D, Ikonomov OC, Shisheva A (июль 1999). "PIKfyve, млекопитающий ортолог дрожжевой Fab1p липидной киназы, синтезирует 5-фосфоинозитиды. Эффект инсулина". Журнал биологической химии . 274 (31): 21589–97. doi : 10.1074/jbc.274.31.21589 . PMID  10419465.
  12. ^ Кабесас А., Паттни К., Стенмарк Х. (апрель 2006 г.). «Клонирование и субклеточная локализация человеческой фосфатидилинозитол-3-фосфат-5-киназы, PIKfyve/Fab1». Gene . 371 (1): 34–41. doi :10.1016/j.gene.2005.11.009. PMID  16448788.
  13. ^ ab Sbrissa D, Ikonomov OC, Shisheva A (февраль 2002 г.). "Фосфатидилинозитол-3-фосфатные взаимодействующие домены в PIKfyve. Специфичность связывания и роль в PIKfyve. Локализация в эндомембране". Журнал биологической химии . 277 (8): 6073–9. doi : 10.1074/jbc.M110194200 . PMID  11706043.
  14. ^ Sharma G, Guardia CM, Roy A, Vassilev A, Saric A, Griner LN и др. (февраль 2019 г.). «Семейство ингибиторов PIKFYVE с терапевтическим потенциалом против зависимых от аутофагии раковых клеток нарушает множественные события в гомеостазе лизосом». Autophagy . 15 (10): 1694–1718. doi :10.1080/15548627.2019.1586257. PMC 6735543 . PMID  30806145. 
  15. ^ Ikonomov OC, Sbrissa D, Shisheva A (август 2006 г.). "Локализованный синтез PtdIns 3,5-P2 для регулирования ранней эндосомной динамики и слияния". American Journal of Physiology. Cell Physiology . 291 (2): C393-404. CiteSeerX 10.1.1.318.2620 . doi :10.1152/ajpcell.00019.2006. PMID  16510848. 
  16. ^ ab Sbrissa D, Ikonomov OC, Fu Z, Ijuin T, Gruenberg J, Takenawa T, Shisheva A (август 2007 г.). «Основной белковый механизм для синтеза и оборота фосфатидилинозитол-3,5-бисфосфата млекопитающих, который регулирует прогрессию эндосомального транспорта. Новая фосфатаза Sac присоединяется к комплексу ArPIKfyve-PIKfyve». Журнал биологической химии . 282 (33): 23878–91. doi : 10.1074/jbc.M611678200 . PMID  17556371.
  17. ^ Ikonomov OC, Sbrissa D, Shisheva A (июль 2001). «Mammalian cell morphology and endocytic membrane gomeostasis require enzymatically active phosphoinositide 5-kinase PIKfyve». Журнал биологической химии . 276 (28): 26141–7. doi : 10.1074/jbc.M101722200 . PMID  11285266.
  18. ^ ab Ikonomov OC, Sbrissa D, Mlak K, Deeb R, Fligger J, Soans A, et al. (декабрь 2003 г.). "Активный PIKfyve ассоциируется с и способствует прикреплению мембраны позднего фактора транспорта эндосомы к транс-Гольджи сети Rab9 эффектора p40". Журнал биологической химии . 278 (51): 50863–71. doi : 10.1074/jbc.M307260200 . PMID  14530284.
  19. ^ Rutherford AC, Traer C, Wassmer T, Pattni K, Bujny MV, Carlton JG и др. (октябрь 2006 г.). «Фосфатидилинозитол 3-фосфат 5-киназа млекопитающих (PIKfyve) регулирует ретроградный транспорт эндосом в TGN». Journal of Cell Science . 119 (Pt 19): 3944–57. doi :10.1242/jcs.03153. PMC 1904490 . PMID  16954148. 
  20. ^ ab Jefferies HB, Cooke FT, Jat P, Boucheron C, Koizumi T, Hayakawa M и др. (февраль 2008 г.). «Селективный ингибитор PIKfyve блокирует продукцию PtdIns(3,5)P(2) и нарушает эндомембранный транспорт и ретровирусное почкование». EMBO Reports . 9 (2): 164–70. doi :10.1038/sj.embor.7401155. PMC 2246419. PMID  18188180 . 
  21. ^ Шишева А (июнь 2008 г.). «PIKfyve: Партнеры, значимость, дебаты и парадоксы». Cell Biology International . 32 (6): 591–604. doi :10.1016/j.cellbi.2008.01.006. PMC 2491398. PMID 18304842  . 
  22. ^ ab Ikonomov OC, Fligger J, Sbrissa D, Dondapati R, Mlak K, Deeb R, Shisheva A (февраль 2009 г.). «Адаптер кинезина JLP связывает PIKfyve с сетевым трафиком фурина от эндосомы к транс-Гольджи на основе микротрубочек». Журнал биологической химии . 284 (6): 3750–61. doi : 10.1074/jbc.M806539200 . PMC 2635046. PMID  19056739 . 
  23. ^ Li S, Tiab L, Jiao X, Munier FL, Zografos L, Frueh BE и др. (июль 2005 г.). «Мутации в PIP5K3 связаны с роговичной дистрофией Франсуа-Нитена mouchetée fleck». American Journal of Human Genetics . 77 (1): 54–63. doi :10.1086/431346. PMC 1226194 . PMID  15902656. 
  24. ^ ab Ikonomov OC, Sbrissa D, Delvecchio K, Xie Y, Jin JP, Rappolee D, Shisheva A (апрель 2011 г.). «Фосфоинозитидкиназа PIKfyve имеет жизненно важное значение в раннем эмбриональном развитии: предимплантационная летальность эмбрионов PIKfyve-/-, но нормальность мышей PIKfyve+/-». Журнал биологической химии . 286 (15): 13404–13. doi : 10.1074/jbc.M111.222364 . PMC 3075686. PMID  21349843 . 
  25. ^ Мюррей Дж.Л., Мавракис М., Макдональд Нью-Джерси, Йилла М., Шэн Дж., Беллини В.Дж. и др. (сентябрь 2005 г.). «Rab9 GTPase необходима для репликации вируса иммунодефицита человека типа 1, филовирусов и вируса кори». Журнал вирусологии . 79 (18): 11742–51. doi :10.1128/JVI.79.18.11742-11751.2005. ПМЦ 1212642 . ПМИД  16140752. 
  26. ^ Керр MC, Ван Дж.Т., Кастро Н.А., Гамильтон Н.А., Таун Л., Браун Д.Л. и др. (апрель 2010 г.). «Ингибирование киназы PtdIns(5) PIKfyve нарушает внутриклеточную репликацию сальмонеллы». Журнал ЭМБО . 29 (8): 1331–47. дои : 10.1038/emboj.2010.28. ПМЦ 2868569 . ПМИД  20300065. 
  27. ^ Ikonomov OC, Sbrissa D, Mlak K, Shisheva A (декабрь 2002 г.). «Требование ферментативной активности PIKfyve при острых и долгосрочных клеточных эффектах инсулина». Эндокринология . 143 (12): 4742–54. doi : 10.1210/en.2002-220615 . PMID  12446602.
  28. ^ Ikonomov OC, Sbrissa D, Dondapati R, Shisheva A (июль 2007 г.). "Взаимодействие ArPIKfyve-PIKfyve и его роль в регулируемой инсулином транслокации GLUT4 и транспорте глюкозы в адипоцитах 3T3-L1". Experimental Cell Research . 313 (11): 2404–16. doi :10.1016/j.yexcr.2007.03.024. PMC 2475679 . PMID  17475247. 
  29. ^ Ikonomov, OC; Sbrissa, D.; Delvecchio, K.; Feng, HZ; Cartee, GD; Jin, JP; Shisheva, A. (2013). «Нарушение мышечно-специфического гена Pikfyve вызывает непереносимость глюкозы, резистентность к инсулину, ожирение и гиперинсулинемию, но не переключение типа мышечных волокон». American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism . 305 (1): E119-31. doi :10.1152/ajpendo.00030.2013. PMC 3725567 . PMID  23673157. 
  30. ^ Гейл, С.; Ландретт, С.; Бихарри, Н.; Конрад, К.; Эрнандес, М.; Беккет, П.; Фергюсон, СМ.; Менделькерн, Т.; Чжэн, М.; Сюй, Т.; Ротберг, Дж.; Лихенштейн, Х. (2017). «Идентификация апилимода как первого в своем классе ингибитора киназы PIKfyve для лечения В-клеточной неходжкинской лимфомы». Кровь . 129 (13): 1768–1778. doi :10.1182/blood-2016-09-736892. PMC 5766845. PMID  28104689 . 
  31. ^ Li, Z; Mbah, NE; Overmeyer, JH; Sarver, JG; George, S; Trabbic, CJ; Erhardt, PW; Maltese, WA (2019). «Сигнальный путь JNK играет ключевую роль в метуозе (неапоптотической гибели клеток), вызванном MOMIPP в глиобластоме». BMC Cancer . 19 (1): 77. doi : 10.1186/s12885-019-5288-y . PMC 6335761 . PMID  30651087. 
  32. ^ Sharma G, Guardia CM, Roy A, Vassilev A, Saric A, Griner LN и др. (февраль 2019 г.). «Семейство ингибиторов PIKFYVE с терапевтическим потенциалом против зависимых от аутофагии раковых клеток нарушает множественные события в гомеостазе лизосом». Autophagy . 15 (10): 1694–1718. doi :10.1080/15548627.2019.1586257. PMC 6735543 . PMID  30806145. 
  33. ^ Sbrissa D, Ikonomov OC, Fenner H, Shisheva A (декабрь 2008 г.). "ArPIKfyve homomeric and heteromeric interactions scaffold PIKfyve and Sac3 in a complex to promote PIKfyve activity and functional". Журнал молекулярной биологии . 384 (4): 766–79. doi :10.1016/j.jmb.2008.10.009. PMC 2756758 . PMID  18950639. 
  34. ^ Ikonomov OC, Sbrissa D, Fenner H, Shisheva A (декабрь 2009 г.). "Комплекс ядра PIKfyve-ArPIKfyve-Sac3: сайты контакта и их последствия для активности фосфатазы Sac3 и гомеостаза эндоцитарной мембраны". Журнал биологической химии . 284 (51): 35794–806. doi : 10.1074/jbc.M109.037515 . PMC 2791009. PMID  19840946 . 
  35. ^ Tsuruta F, Green EM, Rousset M, Dolmetsch RE (октябрь 2009 г.). «PIKfyve регулирует деградацию CaV1.2 и предотвращает эксайтотоксическую гибель клеток». Журнал клеточной биологии . 187 (2): 279–94. doi :10.1083/jcb.200903028. PMC 2768838. PMID  19841139 . 
  36. ^ Osborne SL, Wen PJ, Boucheron C, Nguyen HN, Hayakawa M, Kaizawa H, et al. (Февраль 2008). «PIKfyve отрицательно регулирует экзоцитоз в нейросекреторных клетках». Журнал биологической химии . 283 (5): 2804–13. doi : 10.1074/jbc.M704856200 . PMID  18039667.
  37. ^ Michell RH, Heath VL, Lemmon MA, Dove SK (январь 2006 г.). «Фосфатидилинозитол 3,5-бисфосфат: метаболизм и клеточные функции». Trends in Biochemical Sciences . 31 (1): 52–63. doi :10.1016/j.tibs.2005.11.013. PMID  16364647.
  38. ^ Botelho RJ, Efe JA, Teis D, Emr SD (октябрь 2008 г.). «Сборка сигнального комплекса фосфоинозитидкиназы Fab1 требует фосфоинозитидфосфатазы Fig4». Молекулярная биология клетки . 19 (10): 4273–86. doi :10.1091/mbc.E08-04-0405. PMC 2555960. PMID  18653468 . 
  39. ^ Jin N, Chow CY, Liu L, Zolov SN, Bronson R, Davisson M и др. (декабрь 2008 г.). «VAC14 зарождает белковый комплекс, необходимый для острого взаимопревращения PI3P и PI(3,5)P(2) у дрожжей и мышей». The EMBO Journal . 27 (24): 3221–34. doi :10.1038/emboj.2008.248. PMC 2600653. PMID  19037259 . 
  40. ^ Ямамото А, ДеВальд Д.Б., Вороненков И.В., Андерсон Р.А., Эмр С.Д., Кошланд Д. (май 1995 г.). «Новый гомолог PI (4) P 5-киназы, Fab1p, необходимый для нормальной функции и морфологии вакуолей у дрожжей». Молекулярная биология клетки . 6 (5): 525–39. дои : 10.1091/mbc.6.5.525. ПМК 301213 . ПМИД  7663021. 
  41. ^ Rusten TE, Rodahl LM, Pattni K, Englund C, Samakovlis C, Dove S, et al. (сентябрь 2006 г.). "Fab1 фосфатидилинозитол 3-фосфат 5-киназа контролирует перемещение, но не подавление эндоцитозированных рецепторов". Молекулярная биология клетки . 17 (9): 3989–4001. doi :10.1091/mbc.E06-03-0239. PMC 1556381. PMID  16837550 . 
  42. ^ Nicot AS, Fares H, Payrastre B, Chisholm AD, Labouesse M, Laporte J (июль 2006 г.). «Фосфоинозитидная киназа PIKfyve/Fab1p регулирует терминальное созревание лизосом у Caenorhabditis elegans». Молекулярная биология клетки . 17 (7): 3062–74. doi :10.1091/mbc.E05-12-1120. PMC 1483040. PMID  16801682 . 
  43. ^ Whitley P, Hinz S, Doughty J (декабрь 2009 г.). «Протеины Arabidopsis FAB1/PIKfyve необходимы для развития жизнеспособной пыльцы». Plant Physiology . 151 (4): 1812–22. doi :10.1104/pp.109.146159. PMC 2785992 . PMID  19846542. 

Дальнейшее чтение