1-Фенил-2-пропиламинопентан ( PPAP ; кодовое название разработки MK-306 ) — экспериментальный препарат, родственный селегилину , который действует как усилитель катехоламинергической активности (CAE). [1] [2] [3] [4]
PPAP является CAE и усиливает высвобождение норадреналина и дофамина , опосредованное распространением нервного импульса . [1] [3] [4] [5] Он вызывает психостимулирующие эффекты у животных. [4] Препарат является производным фенетиламина и амфетамина и был получен из селегилина. [3] [4]
PPAP был впервые описан в литературе в 1988 году [6] и в первой крупной статье в 1992 году. [4] [7] Это привело к разработке улучшенного усилителя моноаминергической активности (MAE) бензофуранилпропиламинопентана (BPAP) в 1999 году. [1] [3] PPAP был эталонным соединением для изучения системы MAE в течение многих лет. [1] [2] [3] Однако он был заменен BPAP, который является более мощным , селективным и также усиливает серотонин . [8] [1] [2] [3] [9] [10] Был интерес к PPAP для потенциального клинического использования у людей, в том числе для лечения депрессии , синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) и болезни Альцгеймера . [4]
PPAP классифицируется как усилитель катехоламинергической активности (CAE), препарат, который стимулирует опосредованное распространением импульса высвобождение катехоламиновых нейротрансмиттеров норадреналина и дофамина в мозге . [1] [2] [3] [4] [5] [11]
В отличие от стимуляторов, таких как амфетамин , которые неконтролируемым образом высвобождают поток нейротрансмиттеров моноаминов, (–)-PPAP вместо этого только увеличивает количество нейротрансмиттеров, которые высвобождаются, когда нейрон стимулируется получением импульса от соседнего нейрона. [11] [5] И амфетамин, и (–)-PPAP способствуют высвобождению моноаминов; однако, в то время как амфетамин заставляет нейроны высвобождать запасы нейротрансмиттеров в синапс независимо от внешнего воздействия, (–)-PPAP не влияет на характер высвобождения нейротрансмиттеров и вместо этого высвобождает большее количество нейротрансмиттеров, чем обычно. [11] [5]
Недавние открытия показали, что известные синтетические усилители моноаминергической активности (MAE), такие как PPAP, BPAP и селегилин , могут оказывать свое действие посредством агонизма рецептора 1, ассоциированного со следовыми аминами (TAAR1) . [12] [13] Об этом свидетельствует антагонист TAAR1 EPPTB, отменяющий эффекты MAE BPAP и селегилина, среди прочих открытий. [12] [13] Другое соединение, разагилин , также, как было обнаружено, отменяет эффекты MAE и было предложено в качестве возможного антагониста TAAR1. [13]
Терапевтический индекс PPAP в моделях на животных выше, чем у амфетамина, при этом обеспечивая сопоставимые улучшения в обучении , сохранении и антидепрессивном эффекте. [4] Было обнаружено, что он уменьшает дефицит, вызванный истощающим дофамин агентом тетрабеназином в тесте на обучение в челночном ящике у крыс. [4] [14]
PPAP и селегилин гораздо менее эффективны, чем BPAP, как MAE. [3] [10] В то время как PPAP и селегилин активны в дозах от 1 до 5 мг/кг in vivo у крыс, BPAP активен в дозах от 0,05 до 10 мг/кг. [3] BPAP в 130 раз эффективнее селегилина в тесте челночного ящика. [1] Однако, в отличие от BPAP, эффекты MAE PPAP и селегилина не отменяются антагонистом BPAP 3 -F-BPAP . [2] Кроме того, в то время как PPAP и селегилин селективны как MAE норадреналина и дофамина, BPAP является MAE не только норадреналина и дофамина, но также и серотонина . [1] [10] [2] [4]
В отличие от родственного CAE селегилина , (–)-PPAP не обладает активностью ингибитора моноаминоксидазы . [8] [15]
PPAP, также известный как α, N -дипропилфенетиламин или как α-десметил-α, N - дипропиламфетамин, является замещенным производным фенэтиламина и амфетамина . [4] Он был получен путем структурной модификации селегилина ( L -депренил; ( R )-(–)- N ,α-диметил- N -2-пропинилфенетиламин). [4]
В литературе использовались как рацемический PPAP, так и впоследствии его более активный (–)- или (2 R ) -энантиомер (–)-PPAP. [4] [14] [1] [2] [5] [16]
PPAP по химической структуре похож на пропиламфетамин ( N -пропиламфетамин), но имеет удлиненную α- цепь .
Родственный MAE, BPAP, является замещенным производным бензофурана и родственником триптамина , который был получен путем структурной модификации PPAP. [1] Он был разработан путем замены бензольного кольца в PPAP на бензофурановое кольцо. [10] [17] Другой родственный MAE, индолилпропиламинопентан (IPAP), является производным триптамина, который является аналогом PPAP, в котором бензольное кольцо было заменено на индольное кольцо. [17] [12] [13]
PPAP (MK-306) и его (–)-энантиомер (–)-PPAP не следует путать с лигандом сигма-рецептора R (−)- N -(3-фенил-n-пропил)-1-фенил-2-аминопропаном ((–)-PPAP — та же аббревиатура) [18] или с антибиотиком цефамицинового ряда цефокситином (MK-306 — то же кодовое название разработки). [19] [20] [21]
Рацемический PPAP (MK-306) был впервые описан в научной литературе в 1988 году [6] , а ряд статей, характеризующих его, был опубликован в начале 1990-х годов. [22] [23] [24] [25] [26 ] [27 ] [7] [4] [28] Первая крупная статья о препарате была опубликована в 1992 году. [4] Он был синтезирован Йожефом Кноллем и коллегами. [7] [4] Эффективность различных энантиомеров PPAP была оценена в 1994 году . [14] В последующих статьях использовался (–)-PPAP. [1] [2] [5] [16]
Было опубликовано несколько патентов PPAP. [29] [30] [31]
Разработка PPAP сыграла решающую роль в выяснении того, что эффекты CAE селегилина не связаны с его ингибированием моноаминоксидазы . [8] [1] [2] [3] В течение многих лет PPAP служил эталонным соединением при изучении MAE. [1] [2] [3] Однако в конечном итоге его заменил BPAP, открытый в 1999 году. [8] [1] [2] [3] [9] [10] Этот MAE является более мощным и селективным , чем PPAP, и, в отличие от PPAP и селегилина, также усиливает серотонин . [8] [1] [2] [3] [9]
PPAP был предложен в качестве потенциального терапевтического средства для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), болезни Альцгеймера и депрессии на основе доклинических результатов . [4] Разработчики PPAP пытались провести его клиническое исследование, но безуспешно, и он никогда не оценивался на людях. [1]
Признавая, что (–)депренил-индуцированная активация нигростриарной дофаминергической системы не связана с ингибированием МАО-Б (32), мы провели исследование взаимосвязи структуры и активности с целью разработки аналогов депренила, которые, с одной стороны, свободны от ингибирующего свойства МАО и, с другой стороны, в отличие от депренила, не метаболизируются в амфетамины (44). (–)PPAP был выбран в качестве референтного вещества для дальнейших исследований. Хотя (–)PPAP был первым веществом-усилителем, полученным из ПЭА, свободным от нежелательных эффектов (–)депренила, его клиническая эффективность, несмотря на все наши усилия, никогда не проверялась. На рисунке 8 показана химическая структура и фармакологический спектр наиболее важных веществ, полученных из ПЭА, которые обладают эффектом усилителя.
Поскольку (–)-депренил является высокоэффективным и селективным ингибитором МАО-В, мы провели исследование взаимосвязи структуры и активности для разработки усилителя, полученного из депренила, свободного от ингибирующего свойства МАО-В (11). (–)-1-фенил-2-пропиламинопентан [(–)-PPAP] является нашим эталонным веществом с этим фармакологическим профилем. [...] Примечательно, что 1 мг/кг (–)-PPAP, производное от (–)-депренила вещество-усилитель, лишенное ингибирующей активности MAO-B своего исходного соединения, полностью антагонизировало вызванную тетрабеназином депрессию обучения у крыс HP и было неэффективным у крыс LP. [...] Более того, 3-F-BPAP не влиял на эффект усилителя (–)-PPAP, аналога (–)-депренила, лишенного ингибирующей активности MAO-B (34, рис. 4). Данные ясно показывают, что молекулярный механизм, посредством которого производные от PEA вещества, (–)-депренил и (–)-PPAP, оказывают свой эффект усилителя in vivo, не идентичен тому, посредством стимуляции которого действует производное от триптамина вещество, (–)-BPAP.
Это было показано с разработкой (–)-1-фенил-2-пропиламинопентана, (–)-PPAP, производного (–)-депренила, который разделял активность усилителя с его исходным соединением, но был свободен от его ингибирующего свойства MAO-B (Knoll et al., 1992). (–)-PPAP усиливал дофаминергическую активность в мозге, как и (–)-депренил. Прогресс Кнолла в выяснении механизма действия (–)-депренила, ответственного за усиление дофаминергической активности, можно проследить в его последующих обзорах (Knoll, 1978, 1983, 1987, 1992, 1995), пока он не пришел к окончательному выводу, что (–)-депренил действует в первую очередь как синтетическое вещество-усилитель, полученное из ПЭА (Knoll, 1998). [...] Поскольку (–)-депренил является высокоэффективным и селективным ингибитором МАО-В, было проведено исследование зависимости структуры от активности для разработки производного от депренила вещества-усилителя, свободного от свойств ингибитора МАО-В (Knoll et al., 1992), и (–)-PPAP в настоящее время является референтным веществом с этим фармакологическим профилем. [...] Подкожное введение 1 мг/кг тетрабеназина один раз в день в течение 5 дней, которое истощает запасы катехоламинов в мозге, значительно подавляет у крыс приобретение двустороннего условного рефлекса избегания в челночной камере. Вещества-усилители антагонизируют, в зависимости от дозы, ингибирование обучения, вызванное тетрабеназином. Селективный и высокоэффективный усилитель, полученный из триптамина, BPAP действовал в диапазоне доз от 0,05 до 10 мг/кг. Усиливающие вещества, полученные из ПЭА, (–)-депренил и (–)-PPAP, были гораздо менее активны (1–5 мг/кг).
Это привело нас в 1992 году к 1-фенил-2-пропиламино-пентану (PPAP) — совершенно новому и очень важному соединению (рис. 3.1). Мы начали эту работу в начале 1989 года. Я наконец понял, что мы обязаны потерей свойства высвобождения катехоламинов, столь характерного для депренила, объемному замещению, присоединенному к азоту, поэтому мы ввели объемные замещения в амфетамин. [...]
Демонстрация того, что аналог DEP (−)-1-фенил-2-пропиламинопентан, лишенный ингибирующего свойства МАО, усиливает, как и DEP, активность катехоламинергического двигателя мозга, показала, что этот эффект не связан с селективным ингибированием МАО-Б. [...] РАЗРАБОТКА (− )-1-ФЕНИЛ-2-ПРОПИЛАМИНОПЕНТАНА Knoll разработал (− )-1-фенил-2-пропиламинопентан, аналог DEP, который так же активен, как DEP, в повышении активности катехоламинергического двигателя мозга, но лишен свойства MAOI. Это исследование предоставило основные доказательства того, что основной эффект DEP, специфическая стимуляция катехоламинергического двигателя мозга, не связан с ингибированием MAO.31
Выбранное нами эталонное соединение (7)BPAP, бензофурановый аналог (7)PPAP, гораздо более мощный усилитель высвобождения катехоламинов и серотонина в мозге, опосредованного распространением импульса, чем (7)депренил или (7)PPAP, и соединение, структурно не связанное с PEA и амфетаминами, по-видимому, является особенно многообещающим экспериментальным инструментом для изучения природы и физиологической роли механизма CAE/SAE в мозге.
DA-высвобождающие агенты — это тип препарата, который вызывает, посредством различных механизмов, высвобождение DA из пресинаптического нейрона в синаптическую щель, что приводит к увеличению внеклеточной концентрации нейромедиатора. Примерами являются амфетамин, лиздексамфетамин (L -лизин-d-амфетамин; вывансе), метамфетамин, метилендиоксиметамфетамин (МДМА) и 4-метиламинорекс [27,84–87]. Кроме того, (-)1-(бензофуран-2-ил)-2-пропиламинопентан, (- )BPAP, (-)-1-фенил-2-пропиламинопентан и (-)PPAP являются усилителями активности дофамина. BPAP и PPAP действуют как мощные стимуляторы высвобождения нейротрансмиттеров в дофаминергических нейронах, оставляя активность МАО в значительной степени неизменной. BPAP и PPAP контролируемо увеличивают количество нейротрансмиттеров, которые высвобождаются при стимуляции нейрона соседним нейроном, и в настоящее время они находятся на стадии исследования [39,88,89].