stringtranslate.com

РАД52

Гомолог RAD52 (S. cerevisiae) , также известный как RAD52 , представляет собой белок , который у человека кодируется геном RAD52 . [5] [6]

Функция

Белок, кодируемый этим геном, имеет сходство с Saccharomyces cerevisiae Rad52, белком , важным для восстановления двухцепочечных разрывов ДНК и гомологичной рекомбинации . Было показано, что этот генный продукт связывает концы одноцепочечной ДНК и опосредует взаимодействие ДНК-ДНК, необходимое для отжига комплементарных цепей ДНК. Также было обнаружено, что он взаимодействует с белком рекомбинации ДНК RAD51 , что предполагает его роль в рекомбинации и репарации ДНК, связанной с RAD51. [6]

Роль в рекомбинационной репарации ДНК

RAD52 опосредует функцию RAD51 в гомологичной рекомбинационной репарации (HRR) как в дрожжах Saccharomyces cerevisiae , так и в клетках млекопитающих мышей и человека. Однако белок RAD52 выполняет совершенно разные функции в HRR дрожжей и человека. У S. cerevisiae белок Rad52, действуя отдельно, облегчает загрузку белка Rad51 на одноцепочечную ДНК, предварительно покрытую репликационным белком А, в пресинаптической фазе рекомбинации. [7] [8]

Однако у мышей и людей BRCA2 в первую очередь опосредует упорядоченную сборку RAD51 на оцДНК, форме, которая активна для гомологичного спаривания и инвазии цепей. [9] BRCA2 также перенаправляет RAD51 из дцДНК и предотвращает диссоциацию от оцДНК. [9] Кроме того, четыре паралога RAD51 , состоящие из RAD51B ( RAD51L1 ), RAD51C (RAD51L2), RAD51D ( RAD51L3 ), XRCC2, образуют комплекс, называемый комплексом BCDX2 . Этот комплекс участвует в рекрутировании или стабилизации RAD51 в местах повреждения. [10] Комплекс BCDX2, по-видимому, действует, облегчая сборку или стабильность нуклеопротеиновой нити RAD51 . Однако при наличии мутации BRCA2 человеческий RAD52 может опосредовать сборку RAD51 на оцДНК и заменять BRCA2 при гомологичной рекомбинационной репарации ДНК [11] , хотя и с меньшей эффективностью, чем BRCA2.

Кроме того, человеческий RAD52 в сочетании с ERCC1 способствует предрасположенному к ошибкам пути репарации гомологичной ДНК при одноцепочечном отжиге. [12] Хотя этот путь восстановления подвержен ошибкам, он может быть необходим для выживания клеток с повреждением ДНК, которое иначе не поддается восстановлению.

Человеческий RAD52 также играет важную роль в восстановлении двухцепочечных разрывов ДНК в активных сайтах транскрипции во время фазы G0/G1 клеточного цикла. Репарация этих двухцепочечных разрывов, по-видимому, использует механизм рекомбинации на основе матрицы РНК, зависящий от RAD52. [13] Белок синдрома B Коккейна (CSB) (кодируемый ERCC6 ) локализуется в двухцепочечных разрывах в сайтах активной транскрипции, за которым следуют RAD51 , RAD51C и RAD52 для осуществления гомологичной рекомбинационной репарации с использованием вновь синтезированной РНК в качестве матрицы. . [13]

микроРНК и риск рака

Три первичных нетранслируемых участка (3'UTR) информационных РНК (мРНК) часто содержат регуляторные последовательности, которые могут вызывать посттранскрипционное молчание РНК . Такие 3'-UTR часто содержат сайты связывания микроРНК (миРНК). Связываясь со специфическими сайтами внутри 3'-UTR, микроРНК могут снижать экспрессию генов различных мРНК, либо ингибируя трансляцию , либо непосредственно вызывая деградацию транскрипта.

МикроРНК (миРНК), по-видимому, регулируют экспрессию более 60% генов, кодирующих белки генома человека. [14] Одна микроРНК, миР-210 , репрессирует RAD52. [15] Как отметили Devlin et al., уровень миР-210 повышается в большинстве солидных опухолей и отрицательно влияет на клинический исход. [16]

3'-UTR RAD52 также имеет сайт связывания микроРНК let-7 . Женщины с однонуклеотидным полиморфизмом (SNP) в сайте связывания let-7 (rs7963551), который вызывает снижение связывания let-7, вероятно, имеют повышенную экспрессию RAD52 (как было показано для этого SNP в печени [17] ). . Женщины с этим SNP в 3'UTR RAD52 продемонстрировали снижение риска рака молочной железы с отношением шансов 0,84, 95% доверительным интервалом 0,75-0,95. [18]

В китайской популяции хань тот же SNP, что и выше, в 3'-UTR сайта связывания RAD52 для let-7 (rs7963551) снижал риск развития глиомы. Риск глиомы, связанной с генотипом RAD52 rs7963551, имел отношение шансов (по сравнению с лицами без SNP) 0,44 для лиц старше 41 года и отношение шансов 0,58 для лиц 41 года и моложе. [19]

Ли и др. [17] обнаружили значительно сниженный риск развития клеточной карциномы печени среди лиц с генотипом RAD52 rs7963551 CC (тот же SNP, что и выше) по сравнению с лицами с генотипом AA в китайской популяции. Они также обнаружили, что в 44 образцах нормальной ткани печени человека присутствие SNP rs7963551 было связано со значительным увеличением экспрессии мРНК RAD52.

Таким образом, повышенная экспрессия RAD52 защищает от различных видов рака.

Другое исследование измененных сайтов связывания микроРНК в RAD52 и их влияния на предрасположенность к раку было проведено Naccarati et al. [20] Они обнаружили два сайта связывания микроРНК RAD52, которые часто менялись и влияли на риск рака толстой кишки. Лица с гомозиготным или гетерозиготным SNP в rs1051669 подвергались повышенному риску рака толстой кишки (ОШ 1,78, 95% ДИ 1,13–2,80, p = 0,01 для гомозигот и OR 1,72, 95% ДИ 1,10–2,692, p = 0,02 для гетерозигот). Гетерозиготные носители другого SNP RAD52 (rs11571475) имели пониженный риск рака толстой кишки (ОШ 0,76, 95% ДИ 0,58–1,00, p = 0,05). Из 21 гена гомологичного пути рекомбинационной репарации и 7 генов негомологичного пути соединения концов единственными SNP, обнаруженными в областях связывания микроРНК, которые имели достаточно высокую частоту для оценки и которые влияли на риск рака толстой кишки, были два в RAD52 и один в MRE11A .

Повреждение ДНК, по-видимому, является основной причиной рака [21] , а нарушения репарации ДНК лежат в основе многих форм рака. [22] Если репарация ДНК недостаточна, повреждение ДНК имеет тенденцию накапливаться. Такое избыточное повреждение ДНК может увеличить мутационные ошибки во время репликации ДНК из-за склонного к ошибкам синтеза транслейкоза . Чрезмерное повреждение ДНК может также усилить эпигенетические изменения из-за ошибок во время репарации ДНК. [23] [24] Такие мутации и эпигенетические изменения могут привести к раку . Частое увеличение или дефицит RAD52-опосредованной репарации ДНК, вызванной микроРНК, из-за изменений связывания микроРНК, вероятно, способствует предотвращению или прогрессированию рака молочной железы, головного мозга, печени или толстой кишки.

Взаимодействия

Было показано, что RAD52 взаимодействует с RAD51. [25] Rad52 облегчит загрузку Rad51 на оцДНК, взаимодействуя с белком RPA .

Внутригенная комплементация

Когда несколько копий полипептида, кодируемого геном , образуют агрегат, такая белковая структура называется мультимером. Когда мультимер образуется из полипептидов, продуцируемых двумя разными мутантными аллелями конкретного гена, смешанный мультимер может проявлять большую функциональную активность, чем несмешанные мультимеры, образованные каждым из мутантов по отдельности. В таком случае это явление называется внутригенной комплементацией . Было обнаружено, что мутантный аллель RAD52 Saccharomyces cerevisiae , экспрессирующий усеченный на С-конце белок, дополняет другие мутантные миссенс- аллели RAD52 . [26] Это открытие внутригенной комплементации предполагает, что белок RAD52 имеет мультимерную структуру, которая обеспечивает кооперативные взаимодействия между составляющими его мономерами.

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000002016 — Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000030166 — Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Шен З., Денисон К., Лобб Р., Гейтвуд Дж. М., Чен DJ (январь 1995 г.). «Человеческие и мышиные гомологи дрожжевого гена RAD52: клонирование кДНК, анализ последовательности, отнесение к хромосоме человека 12p12.2-p13 и экспрессия мРНК в тканях мыши». Геномика . 25 (1): 199–206. дои : 10.1016/0888-7543(95)80126-7. ПМИД  7774919.
  6. ^ ab «Ген Энтреза: гомолог RAD52 RAD52 (S. cerevisiae)» .
  7. ^ Шинохара А, Огава Т (1998). «Стимуляция Rad52 дрожжевой Rad51-опосредованной рекомбинации». Природа . 391 (6665): 404–7. Бибкод : 1998Natur.391..404S. дои : 10.1038/34943. PMID  9450759. S2CID  4304549.
  8. ^ Нью Дж.Х., Сугияма Т., Зайцева Е., Ковальчиковски С.К. (1998). «Белок Rad52 стимулирует обмен цепей ДНК с помощью Rad51 и репликационного белка A». Природа . 391 (6665): 407–10. Бибкод : 1998Natur.391..407N. дои : 10.1038/34950. PMID  9450760. S2CID  4408959.
  9. ^ аб Холломан В.К. (2011). «Разгадка механизма гомологичной рекомбинации BRCA2». Нат. Структура. Мол. Биол . 18 (7): 748–54. дои : 10.1038/nsmb.2096. ПМЦ 3647347 . ПМИД  21731065. 
  10. ^ Чун Дж., Бюхельмайер Э.С., Пауэлл С.Н. (2013). «Паралоговые комплексы Rad51 BCDX2 и CX3 действуют на разных стадиях BRCA1-BRCA2-зависимого пути гомологичной рекомбинации». Мол. Клетка. Биол . 33 (2): 387–95. дои : 10.1128/MCB.00465-12. ПМЦ 3554112 . ПМИД  23149936. 
  11. ^ Фэн З., Скотт С.П., Буссен В., Шарма Г.Г., Го Г., Пандита Т.К., Пауэлл С.Н. (2011). «Инактивация Rad52 синтетически смертельна при дефиците BRCA2». Учеб. Натл. акад. наук. США . 108 (2): 686–91. дои : 10.1073/pnas.1010959107 . ПМК 3021033 . ПМИД  21148102. 
  12. ^ Старк Дж. М., Пирс А. Дж., О Дж., Пастинк А., Джасин М. (2004). «Генетические этапы гомологичной репарации млекопитающих с отчетливыми мутагенными последствиями». Мол. Клетка. Биол . 24 (21): 9305–16. дои : 10.1128/MCB.24.21.9305-9316.2004. ПМК 522275 . ПМИД  15485900. 
  13. ^ Аб Вэй Л., Накадзима С., Бём С., Бернштейн К.А., Шен З., Цанг М., Левин А.С., Лан Л. (2015). «Повреждение ДНК во время фазы G0/G1 запускает РНК-матрицу, синдром Коккейна B-зависимую гомологичную рекомбинацию». Учеб. Натл. акад. наук. США . 112 (27): E3495–504. Бибкод : 2015PNAS..112E3495W. дои : 10.1073/pnas.1507105112 . ПМК 4500203 . ПМИД  26100862. 
  14. ^ Фридман Р.К., Фарх К.К., Бердж CB, Бартель Д.П. (2009). «Большинство мРНК млекопитающих являются консервативными мишенями микроРНК». Геном Рез . 19 (1): 92–105. дои : 10.1101/гр.082701.108. ПМЦ 2612969 . ПМИД  18955434. 
  15. ^ Кросби М.Э., Кулшрешта Р., Иван М., Глейзер П.М. (2009). «Регуляция микроРНК экспрессии генов репарации ДНК при гипоксическом стрессе». Рак Рез . 69 (3): 1221–9. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-08-2516. ПМК 2997438 . ПМИД  19141645. 
  16. ^ Девлин С., Греко С., Мартелли Ф., Иван М. (2011). «МиР-210: больше, чем тихий игрок в условиях гипоксии». ИУБМБ Жизнь . 63 (2): 94–100. дои : 10.1002/iub.427. ПМЦ 4497508 . ПМИД  21360638. 
  17. ^ ab Li Z, Го Y, Чжоу L, Ge Y, Вэй L, Ли L, Чжоу C, Вэй J, Юань Q, Ли J, Ян М (2015). «Связь функционального генетического варианта RAD52, расположенного в сайте связывания микроРНК, с риском гепатоцеллюлярной карциномы, связанной с HBV». Мол. Карциног . 54 (9): 853–8. дои : 10.1002/mc.22156 . PMID  24729511. S2CID  25174260.
  18. ^ Цзян Ю, Цинь Z, Ху Z, Гуань X, Ван Y, Хэ Y, Сюэ J, Лю X, Чэнь J, Дай J, Цзинь G, Ма Х, Ван С, Шэнь Х (2013). «Генетические вариации сайта связывания hsa-let-7 в RAD52 связаны с предрасположенностью к раку молочной железы». Канцерогенез . 34 (3): 689–93. дои : 10.1093/carcin/bgs373 . ПМИД  23188672.
  19. ^ Лу С, Чен Ю.Д., Хан С., Вэй Дж., Ге Ю., Пан В., Цзян Т., Цю С.Г., Ян М. (2014). «Генетический вариант RAD52, расположенный в сайте связывания микроРНК, связан с риском глиомы у ханьцев». Дж. Нейронкол . 120 (1): 11–7. дои : 10.1007/s11060-014-1527-x. PMID  25012956. S2CID  1082923.
  20. ^ Наккарати А, Роза Ф, Выметалкова В, Бароне Е, Йираскова К, Ди Гаэтано С, Новотный Дж, Леви М, Водичкова Л, Джеминьяни Ф, Бухлер Т, Ланди С, Водика П, Пардини Б (2015). «Репарация двухцепочечного разрыва и колоректальный рак: варианты генов в пределах 3'-НТО и связывание микроРНК как модуляторы риска рака и клинического исхода». Онкотаргет . 7 (17): 23156–69. doi : 10.18632/oncotarget.6804. ПМК 5029617 . ПМИД  26735576. 
  21. ^ Кастан МБ (2008). «Реакция на повреждение ДНК: механизмы и роль в заболеваниях человека: лекция на премию Мемориала ГСГ Клоуза 2007 г.». Мол. Рак Рез . 6 (4): 517–24. дои : 10.1158/1541-7786.MCR-08-0020 . ПМИД  18403632.
  22. ^ Харпер Дж.В., Элледж С.Дж. (2007). «Реакция на повреждение ДНК: десять лет спустя». Мол. Клетка . 28 (5): 739–45. doi : 10.1016/j.molcel.2007.11.015 . ПМИД  18082599.
  23. ^ О'Хаган Х.М., Мохаммад Х.П., Бэйлин С.Б. (2008). «Двухнитевые разрывы могут инициировать молчание генов и SIRT1-зависимое начало метилирования ДНК на экзогенном промоторном острове CpG». ПЛОС Генетика . 4 (8): е1000155. дои : 10.1371/journal.pgen.1000155 . ПМЦ 2491723 . ПМИД  18704159. 
  24. ^ Куоццо С, Порчеллини А, Ангрисано Т, Морано А, Ли Б, Ди Пардо А, Мессина С, Юлиано Р, Фуско А, Сантильо М.Р., Мюллер М.Т., Кьяриотти Л., Готтесман М.Э., Авведименто Э.В. (июль 2007 г.). «Повреждение ДНК, репарация, направленная на гомологию, и метилирование ДНК». ПЛОС Генетика . 3 (7): е110. дои : 10.1371/journal.pgen.0030110 . ЧВК 1913100 . ПМИД  17616978. 
  25. ^ Чен Г, Юань СС, Лю В, Сюй Ю, Трухильо К, Сонг Б, Конг Ф, Гофф С.П., Ву Ю, Арлингхаус Р., Балтимор Д., Гассер П.Дж., Парк М.С., Сун П., Ли Э.Ю. (апрель 1999 г.). «Радиационно-индуцированная сборка рекомбинационного комплекса Rad51 и Rad52 требует ATM и c-Abl» (PDF) . Журнал биологической химии . 274 (18): 12748–52. дои : 10.1074/jbc.274.18.12748 . PMID  10212258. S2CID  2587580.
  26. ^ Баунди-Миллс КЛ, Ливингстон DM. Аллель Saccharomyces cerevisiae RAD52, экспрессирующая С-концевой укороченный белок: активность и внутригенная комплементация миссенс-мутаций. Генетика. 1993;133(1):39-49.

дальнейшее чтение