stringtranslate.com

XRCC3

Белок репарации ДНК XRCC3 — это белок , который у людей кодируется геном XRCC3 . [ 5]

Функция

Этот ген кодирует член семейства белков, родственных RecA/Rad51, который участвует в гомологичной рекомбинации для поддержания стабильности хромосом и восстановления повреждений ДНК. Этот ген функционально дополняет ген китайского хомячка irs1SF, мутант с дефицитом репарации, который проявляет гиперчувствительность к ряду различных агентов, повреждающих ДНК, и является хромосомно нестабильным. Редкий микросателлитный полиморфизм в этом гене связан с раком у пациентов с различной радиочувствительностью. [6]

Белок XRCC3 является одним из пяти паралогов RAD51 , включая RAD51B ( RAD51L1 ), RAD51C (RAD51L2), RAD51D ( RAD51L3 ) , XRCC2 и XRCC3. Каждый из них разделяет около 25% идентичности аминокислотной последовательности с RAD51 и друг с другом. [7]

Все паралоги RAD51 необходимы для эффективного восстановления двухцепочечных разрывов ДНК путем гомологичной рекомбинации, а истощение любого паралога приводит к значительному снижению частоты гомологичной рекомбинации. [8]

Два паралога образуют комплекс, обозначенный CX3 (RAD51C-XRCC3). Четыре паралога образуют второй комплекс, обозначенный BCDX2 (RAD51B-RAD51C-RAD51D-XRCC2). Эти два комплекса действуют на двух различных стадиях гомологичной рекомбинационной репарации ДНК .

Комплекс CX3 действует ниже RAD51, после его привлечения к поврежденным участкам. [8] Комплекс CX3 ассоциируется с активностью резольвазы Холлидея , вероятно, выполняя роль стабилизации путей генной конверсии . [8]

Комплекс BCDX2 отвечает за привлечение или стабилизацию RAD51 в местах повреждения. [8] Комплекс BCDX2, по-видимому, действует, облегчая сборку или стабильность филамента нуклеопротеина RAD51 .

Взаимодействия

Было показано, что XRCC3 взаимодействует с RAD51C . [9] [10] [11] [12]

Эпигенетический дефицит при раке

Существует эпигенетическая причина дефицита XRCC3, которая, по-видимому, увеличивает риск рака. Это подавление XRCC3 сверхэкспрессией белка EZH2 .

Повышенная экспрессия EZH2 приводит к эпигенетической репрессии паралогов RAD51, включая XRCC3, и, таким образом, снижает гомологичную рекомбинационную репарацию. [13] Было высказано предположение, что это снижение является причиной рака молочной железы. [13] EZH2 является каталитической субъединицей комплекса Polycomb Repressor Complex 2 (PRC2), который катализирует метилирование гистона H3 в лизине 27 (H3K27me) и опосредует подавление генов-мишеней посредством локальной реорганизации хроматина. [14] Белок EZH2 активируется при многочисленных видах рака. [14] [15] мРНК EZH2 активируется в среднем в 7,5 раз при раке молочной железы, и от 40% до 75% случаев рака молочной железы имеют повышенную экспрессию белка EZH2. [16]

Интерактивная карта маршрутов

Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы перейти к соответствующим статьям. [§ 1]

  1. ^ Интерактивную карту путей можно редактировать на WikiPathways: «FluoropyrimidineActivity_WP1601».

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000126215 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000021287 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Tebbs RS, Zhao Y, Tucker JD, Scheerer JB, Siciliano MJ, Hwang M, Liu N, Legerski RJ, Thompson LH (август 1995 г.). «Исправление хромосомной нестабильности и чувствительности к различным мутагенам с помощью клонированной кДНК гена репарации ДНК XRCC3». Proc Natl Acad Sci USA . 92 (14): 6354–6358. Bibcode : 1995PNAS...92.6354T. doi : 10.1073 /pnas.92.14.6354 . PMC 41516. PMID  7603995. 
  6. ^ «Ген Энтреза: рентгеновское восстановление XRCC3, дополняющее дефектное восстановление в клетках китайского хомячка 3».
  7. ^ Miller KA, Sawicka D, Barsky D, Albala JS (2004). «Картирование доменов комплексов паралогов белка Rad51». Nucleic Acids Res . 32 (1): 169–78. doi :10.1093/nar/gkg925. PMC 373258. PMID  14704354 . 
  8. ^ abcd Chun J, Buechelmaier ES, Powell SN (2013). "Комплексы паралогов Rad51 BCDX2 и CX3 действуют на разных этапах пути гомологичной рекомбинации, зависящего от BRCA1-BRCA2". Mol. Cell. Biol . 33 (2): 387–95. doi :10.1128/MCB.00465-12. PMC 3554112. PMID  23149936 . 
  9. ^ Hussain S, Wilson JB, Medhurst AL, Hejna J, Witt E, Ananth S, Davies A, Masson JY, Moses R, West SC, de Winter JP, Ashworth A, Jones NJ, Mathew CG (июнь 2004 г.). «Прямое взаимодействие FANCD2 с BRCA2 в путях ответа на повреждение ДНК». Hum. Mol. Genet . 13 (12): 1241–8. doi : 10.1093/hmg/ddh135 . PMID  15115758.
  10. ^ Miller KA, Yoshikawa DM, McConnell IR, Clark R, Schild D, Albala JS (март 2002 г.). «RAD51C взаимодействует с RAD51B и является центральным элементом более крупного белкового комплекса in vivo, исключающего RAD51». J. Biol. Chem . 277 (10): 8406–11. doi : 10.1074/jbc.M108306200 . PMID  11744692.
  11. ^ Liu N, Schild D, Thelen MP, Thompson LH (февраль 2002 г.). «Участие Rad51C в двух различных белковых комплексах паралогов Rad51 в клетках человека». Nucleic Acids Res . 30 (4): 1009–15. doi :10.1093/nar/30.4.1009. PMC 100342. PMID  11842113 . 
  12. ^ Курумизака Х, Икава С, Накада М, Эда К, Кагава В, Таката М, Такеда С, Йокояма С, Шибата Т (май 2001 г.). "Активность гомологичного спаривания белков репарации ДНК человека Xrcc3.Rad51C". Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 98 (10): 5538–43. doi : 10.1073/pnas.091603098 . PMC 33248 . PMID  11331762. 
  13. ^ ab Zeidler M, Kleer CG (2006). "Усилитель белка группы Polycomb Zeste 2: его связь с репарацией ДНК и раком молочной железы". J. Mol. Histol . 37 (5–7): 219–23. doi :10.1007/s10735-006-9042-9. PMID  16855786. S2CID  2332105.
  14. ^ ab Völkel P, Dupret B, Le Bourhis X, Angrand PO (2015). «Разнообразное участие EZH2 в эпигенетике рака». Am J Transl Res . 7 (2): 175–93. PMC 4399085. PMID  25901190 . 
  15. ^ Chang CJ, Hung MC (2012). «Роль EZH2 в прогрессировании опухолей». Br. J. Cancer . 106 (2): 243–7. doi :10.1038/bjc.2011.551. PMC 3261672. PMID  22187039 . 
  16. ^ Kleer CG, Cao Q, Varambally S, Shen R, Ota I, Tomlins SA, Ghosh D, Sewalt RG, Otte AP, Hayes DF, Sabel MS, Livant D, Weiss SJ, Rubin MA, Chinnaiyan AM (2003). "EZH2 является маркером агрессивного рака молочной железы и способствует неопластической трансформации эпителиальных клеток молочной железы". Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 100 (20): 11606–11. Bibcode : 2003PNAS..10011606K. doi : 10.1073/pnas.1933744100 . PMC 208805. PMID  14500907 . 

Дальнейшее чтение