Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens
Белок репарации ДНК XRCC3 — это белок , который у людей кодируется геном XRCC3 . [ 5]
Функция
Этот ген кодирует член семейства белков, родственных RecA/Rad51, который участвует в гомологичной рекомбинации для поддержания стабильности хромосом и восстановления повреждений ДНК. Этот ген функционально дополняет ген китайского хомячка irs1SF, мутант с дефицитом репарации, который проявляет гиперчувствительность к ряду различных агентов, повреждающих ДНК, и является хромосомно нестабильным. Редкий микросателлитный полиморфизм в этом гене связан с раком у пациентов с различной радиочувствительностью. [6]
Белок XRCC3 является одним из пяти паралогов RAD51 , включая RAD51B ( RAD51L1 ), RAD51C (RAD51L2), RAD51D ( RAD51L3 ) , XRCC2 и XRCC3. Каждый из них разделяет около 25% идентичности аминокислотной последовательности с RAD51 и друг с другом. [7]
Все паралоги RAD51 необходимы для эффективного восстановления двухцепочечных разрывов ДНК путем гомологичной рекомбинации, а истощение любого паралога приводит к значительному снижению частоты гомологичной рекомбинации. [8]
Два паралога образуют комплекс, обозначенный CX3 (RAD51C-XRCC3). Четыре паралога образуют второй комплекс, обозначенный BCDX2 (RAD51B-RAD51C-RAD51D-XRCC2). Эти два комплекса действуют на двух различных стадиях гомологичной рекомбинационной репарации ДНК .
Комплекс CX3 действует ниже RAD51, после его привлечения к поврежденным участкам. [8] Комплекс CX3 ассоциируется с активностью резольвазы Холлидея , вероятно, выполняя роль стабилизации путей генной конверсии . [8]
Комплекс BCDX2 отвечает за привлечение или стабилизацию RAD51 в местах повреждения. [8] Комплекс BCDX2, по-видимому, действует, облегчая сборку или стабильность филамента нуклеопротеина RAD51 .
Взаимодействия
Было показано, что XRCC3 взаимодействует с RAD51C . [9] [10] [11] [12]
Эпигенетический дефицит при раке
Существует эпигенетическая причина дефицита XRCC3, которая, по-видимому, увеличивает риск рака. Это подавление XRCC3 сверхэкспрессией белка EZH2 .
Повышенная экспрессия EZH2 приводит к эпигенетической репрессии паралогов RAD51, включая XRCC3, и, таким образом, снижает гомологичную рекомбинационную репарацию. [13] Было высказано предположение, что это снижение является причиной рака молочной железы. [13] EZH2 является каталитической субъединицей комплекса Polycomb Repressor Complex 2 (PRC2), который катализирует метилирование гистона H3 в лизине 27 (H3K27me) и опосредует подавление генов-мишеней посредством локальной реорганизации хроматина. [14] Белок EZH2 активируется при многочисленных видах рака. [14] [15] мРНК EZH2 активируется в среднем в 7,5 раз при раке молочной железы, и от 40% до 75% случаев рака молочной железы имеют повышенную экспрессию белка EZH2. [16]
Интерактивная карта маршрутов
Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы перейти к соответствующим статьям. [§ 1]
- ^ Интерактивную карту путей можно редактировать на WikiPathways: «FluoropyrimidineActivity_WP1601».
Смотрите также
Ссылки
- ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000126215 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000021287 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Tebbs RS, Zhao Y, Tucker JD, Scheerer JB, Siciliano MJ, Hwang M, Liu N, Legerski RJ, Thompson LH (август 1995 г.). «Исправление хромосомной нестабильности и чувствительности к различным мутагенам с помощью клонированной кДНК гена репарации ДНК XRCC3». Proc Natl Acad Sci USA . 92 (14): 6354–6358. Bibcode : 1995PNAS...92.6354T. doi : 10.1073 /pnas.92.14.6354 . PMC 41516. PMID 7603995.
- ^ «Ген Энтреза: рентгеновское восстановление XRCC3, дополняющее дефектное восстановление в клетках китайского хомячка 3».
- ^ Miller KA, Sawicka D, Barsky D, Albala JS (2004). «Картирование доменов комплексов паралогов белка Rad51». Nucleic Acids Res . 32 (1): 169–78. doi :10.1093/nar/gkg925. PMC 373258. PMID 14704354 .
- ^ abcd Chun J, Buechelmaier ES, Powell SN (2013). "Комплексы паралогов Rad51 BCDX2 и CX3 действуют на разных этапах пути гомологичной рекомбинации, зависящего от BRCA1-BRCA2". Mol. Cell. Biol . 33 (2): 387–95. doi :10.1128/MCB.00465-12. PMC 3554112. PMID 23149936 .
- ^ Hussain S, Wilson JB, Medhurst AL, Hejna J, Witt E, Ananth S, Davies A, Masson JY, Moses R, West SC, de Winter JP, Ashworth A, Jones NJ, Mathew CG (июнь 2004 г.). «Прямое взаимодействие FANCD2 с BRCA2 в путях ответа на повреждение ДНК». Hum. Mol. Genet . 13 (12): 1241–8. doi : 10.1093/hmg/ddh135 . PMID 15115758.
- ^ Miller KA, Yoshikawa DM, McConnell IR, Clark R, Schild D, Albala JS (март 2002 г.). «RAD51C взаимодействует с RAD51B и является центральным элементом более крупного белкового комплекса in vivo, исключающего RAD51». J. Biol. Chem . 277 (10): 8406–11. doi : 10.1074/jbc.M108306200 . PMID 11744692.
- ^ Liu N, Schild D, Thelen MP, Thompson LH (февраль 2002 г.). «Участие Rad51C в двух различных белковых комплексах паралогов Rad51 в клетках человека». Nucleic Acids Res . 30 (4): 1009–15. doi :10.1093/nar/30.4.1009. PMC 100342. PMID 11842113 .
- ^ Курумизака Х, Икава С, Накада М, Эда К, Кагава В, Таката М, Такеда С, Йокояма С, Шибата Т (май 2001 г.). "Активность гомологичного спаривания белков репарации ДНК человека Xrcc3.Rad51C". Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 98 (10): 5538–43. doi : 10.1073/pnas.091603098 . PMC 33248 . PMID 11331762.
- ^ ab Zeidler M, Kleer CG (2006). "Усилитель белка группы Polycomb Zeste 2: его связь с репарацией ДНК и раком молочной железы". J. Mol. Histol . 37 (5–7): 219–23. doi :10.1007/s10735-006-9042-9. PMID 16855786. S2CID 2332105.
- ^ ab Völkel P, Dupret B, Le Bourhis X, Angrand PO (2015). «Разнообразное участие EZH2 в эпигенетике рака». Am J Transl Res . 7 (2): 175–93. PMC 4399085. PMID 25901190 .
- ^ Chang CJ, Hung MC (2012). «Роль EZH2 в прогрессировании опухолей». Br. J. Cancer . 106 (2): 243–7. doi :10.1038/bjc.2011.551. PMC 3261672. PMID 22187039 .
- ^ Kleer CG, Cao Q, Varambally S, Shen R, Ota I, Tomlins SA, Ghosh D, Sewalt RG, Otte AP, Hayes DF, Sabel MS, Livant D, Weiss SJ, Rubin MA, Chinnaiyan AM (2003). "EZH2 является маркером агрессивного рака молочной железы и способствует неопластической трансформации эпителиальных клеток молочной железы". Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 100 (20): 11606–11. Bibcode : 2003PNAS..10011606K. doi : 10.1073/pnas.1933744100 . PMC 208805. PMID 14500907 .
Дальнейшее чтение
- Копецны Й (1976). "[Рациональные подходы к лечению недержания мочи (перевод автора)]". Ceskoslovenská Gynekologie . 41 (6): 408–9. PMID 975276.
- Price EA, Bourne SL, Radbourne R, Lawton PA, Lamerdin J, Thompson LH, Arrand JE (1998). «Редкие микросателлитные полиморфизмы в генах репарации ДНК XRCC1, XRCC3 и XRCC5, связанные с раком у пациентов с различной радиочувствительностью». Somat. Cell Mol. Genet . 23 (4): 237–247. doi :10.1007/BF02674415. PMID 9542526. S2CID 32956047.
- Liu N, Lamerdin JE, Tebbs RS, Schild D, Tucker JD, Shen MR, Brookman KW, Siciliano MJ, Walter CA, Fan W, Narayana LS, Zhou ZQ, Adamson AW, Sorensen KJ, Chen DJ, Jones NJ, Thompson LH (1998). "XRCC2 и XRCC3, новые члены человеческого семейства Rad51, способствуют стабильности хромосом и защищают от перекрестных связей ДНК и других повреждений". Mol. Cell . 1 (6): 783–793. doi : 10.1016/S1097-2765(00)80078-7 . PMID 9660962.
- Pierce AJ, Johnson RD, Thompson LH, Jasin M (1999). "XRCC3 способствует гомологически-направленному восстановлению повреждений ДНК в клетках млекопитающих". Genes Dev . 13 (20): 2633–2638. doi :10.1101/gad.13.20.2633. PMC 317094. PMID 10541549 .
- Winsey SL, Haldar NA, Marsh HP, Bunce M, Marshall SE, Harris AL, Wojnarowska F, Welsh KI (2000). «Вариант в гене репарации ДНК XRCC3 связан с развитием меланомного рака кожи». Cancer Res . 60 (20): 5612–6. PMID 11059748.
- Kurumizaka H, Ikawa S, Nakada M, Eda K, Kagawa W, Takata M, Takeda S, Yokoyama S, Shibata T (2001). "Активность гомологичного спаривания белков репарации ДНК человека Xrcc3.Rad51C". Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 98 (10): 5538–5543. doi : 10.1073/pnas.091603098 . PMC 33248. PMID 11331762 .
- Masson JY, Stasiak AZ, Stasiak A, Benson FE, West SC (2001). «Образование комплекса белками рекомбинационной репарации человека RAD51C и XRCC3». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 98 (15): 8440–8446. Bibcode : 2001PNAS...98.8440M. doi : 10.1073 /pnas.111005698 . PMC 37455. PMID 11459987.
- Miller KA, Yoshikawa DM, McConnell IR, Clark R, Schild D, Albala JS (2002). «RAD51C взаимодействует с RAD51B и является центральным элементом более крупного белкового комплекса in vivo, исключающего RAD51». J. Biol. Chem . 277 (10): 8406–8411. doi : 10.1074/jbc.M108306200 . PMID 11744692.
- Liu N, Schild D, Thelen MP, Thompson LH (2002). «Участие Rad51C в двух различных белковых комплексах паралогов Rad51 в клетках человека». Nucleic Acids Res . 30 (4): 1009–1015. doi :10.1093/nar/30.4.1009. PMC 100342. PMID 11842113 .
- Shen H, Sturgis EM, Dahlstrom KR, Zheng Y, Spitz MR, Wei Q (2002). «Вариант гена репарации ДНК XRCC3 и риск плоскоклеточного рака головы и шеи: анализ случай-контроль». Int. J. Cancer . 99 (6): 869–872. doi : 10.1002/ijc.10413 . PMID 12115490.
- Duan Z, Shen H, Lee JE, Gershenwald JE, Ross MI, Mansfield PF, Duvic M, Strom SS, Spitz MR, Wei Q (2002). «Вариант гена репарации ДНК XRCC3 241Met не связан с риском злокачественной меланомы кожи». Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev . 11 (10 Pt 1): 1142–3. PMID 12376526.
- Seedhouse C, Bainton R, Lewis M, Harding A, Russell N, Das-Gupta E (2003). «Распределение генотипов гена XRCC1 указывает на роль репарации эксцизии оснований в развитии острого миелобластного лейкоза, связанного с терапией». Blood . 100 (10): 3761–3766. doi : 10.1182/blood-2002-04-1152 . PMID 12393447.
- Smith TR, Miller MS, Lohman K, Lange EM, Case LD, Mohrenweiser HW, Hu JJ (2003). «Полиморфизмы генов XRCC1 и XRCC3 и восприимчивость к раку груди». Cancer Lett . 190 (2): 183–190. doi :10.1016/S0304-3835(02)00595-5. PMID 12565173.
- Jacobsen NR, Nexø BA, Olsen A, Overvad K, Wallin H, Tjønneland A, Vogel U (2004). «Нет связи между полиморфизмом гена репарации ДНК XRCC3 T241M и риском рака кожи и рака молочной железы». Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev . 12 (6): 584–5. PMID 12815008.
- Zhu G, Duffy DL, Turner DR, Ewen KR, Montgomery GW, Martin NG (2005). «Анализ сцепления и ассоциации генов восстановления радиационных повреждений XRCC3 и XRCC5 с плотностью невусов у подростков-близнецов». Twin Research . 6 (4): 315–321. doi :10.1375/136905203322296683. hdl : 2328/10191 . PMID 14511439.
- Bertram CG, Gaut RM, Barrett JH, Randerson-Moor J, Whitaker L, Turner F, Bataille V, dos Santos Silva I, Swerdlow AJ, Bishop DT, Newton Bishop JA (2004). «Оценка варианта гена репарации ДНК XRCC3 как возможного генотипа восприимчивости к невусу или меланоме». J. Invest. Dermatol . 122 (2): 429–432. doi : 10.1046/j.0022-202X.2003.12541.x . PMID 15009726.
- Tarsounas M, Davies AA, West SC (2004). «Локализация и активация RAD51 после повреждения ДНК». Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci . 359 (1441): 87–93. doi :10.1098/rstb.2003.1368. PMC 1693300 . PMID 15065660.