stringtranslate.com

РАНКЛ

Активатор рецептора лиганда ядерного фактора каппа- Β ( RANKL ), также известный как член суперсемейства лигандов фактора некроза опухоли 11 ( TNFSF11 ), цитокин, индуцируемый активацией, связанной с TNF ( TRANCE ), лиганд остеопротегерина ( OPGL ) и фактор дифференцировки остеокластов ( ODF ), представляет собой белок , который у людей кодируется геном TNFSF11 . [ 5] [6]

RANKL известен как мембранный белок типа II и является членом суперсемейства фактора некроза опухоли (TNF). [7] Было установлено, что RANKL влияет на иммунную систему и контролирует регенерацию и ремоделирование костей. RANKL является геном-регулятором апоптоза , связывающим партнером остеопротегерина (OPG), лигандом для рецептора RANK , и контролирует пролиферацию клеток путем изменения уровней белков Id4 , Id2 и циклина D1 . [8] [9] RANKL экспрессируется в нескольких тканях и органах, включая: скелетные мышцы, тимус, печень, толстую кишку, тонкий кишечник, надпочечники, остеобласты, эпителиальные клетки молочной железы, простату и поджелудочную железу. [9] Изменение уровней концентрации RANKL в нескольких органах подтверждает важность RANKL для роста тканей (особенно роста костей) и иммунных функций в организме.

Экспрессия тканей

Уровень экспрессии RANKL не линейно коррелирует с эффектом этого лиганда. Высокая экспрессия белка RANKL обычно обнаруживается в легких , тимусе и лимфатических узлах . Низкая экспрессия белка обнаруживается в костном мозге , желудке , периферической крови , селезенке , плаценте , лейкоцитах , сердце , щитовидной железе и скелетных мышцах . [9] В то время как костный мозг экспрессирует низкие уровни RANKL, RANKL играет важную роль для адекватного метаболизма костей. Эта связанная с поверхностью молекула (также известная как CD254), обнаруженная на остеобластах , служит для активации остеокластов , которые критически вовлечены в резорбцию кости . Остеокластическая активность запускается посредством связанного с поверхностью остеобластов RANKL, активирующего связанный с поверхностью рецепторный активатор остеокластов ядерного фактора каппа-B (RANK) . Недавние исследования показывают, что в постнатальных костях остеоцит является основным источником RANKL, регулирующего ремоделирование костей. [10] [11] [12] [13] RANKL, полученный из других типов клеток, способствует потере костной массы при состояниях, связанных с воспалением, таких как ревматоидный артрит , и при литических поражениях, вызванных раком , таких как множественная миелома .

Ген и экспрессия

RANKL может быть выражен в трех различных молекулярных формах, состоящих из: (1) тримерного трансмембранного белка, (2) первичной секретируемой формы и (3) укороченного эктодомена . [14] RANKL идентифицирован как часть семейства TNF; RANKL специально классифицируется как TNFSF11, член суперсемейства лигандов TNF. RANKL состоит из 314 аминокислот и первоначально был описан как имеющий последовательность гена, содержащую 5 экзонов . [15] [16] Среди экзонов экзон 1 кодировал внутриклеточные и трансмембранные белковые домены, а экзоны 2-5 кодировали внеклеточные домены. [15] Внеклеточные домены RANKL похожи на другие члены семейства TNF в отношении структурной гомологии и способны отщепляться от поверхности клетки. [15] Хотя функция и значение якорного белка киназы А 11 ( AKAP11 ) в настоящее время неизвестны, AKAP11 находится непосредственно выше RANKL для всех видов, имеющих ген RANKL. [16] Выше AKAP11 может указывать на то, что существует сложный регуляторный процесс, который регулирует уровень экспрессии RANKL.

Функция

RANKL является членом семейства цитокинов фактора некроза опухоли (TNF) . Он связывается с RANK на клетках миелоидной линии и функционирует как ключевой фактор дифференцировки и активации остеокластов . RANKL также может связываться с остеопротегерином , белком, секретируемым в основном клетками линии остеобластов, который является мощным ингибитором образования остеокластов, предотвращая связывание RANKL с RANK. RANKL также выполняет функцию в иммунной системе, где он экспрессируется Т-хелперными клетками и, как полагают, участвует в созревании дендритных клеток . Это фактор выживания дендритных клеток , который помогает регулировать иммунные реакции, зависящие от Т-клеток . Активация Т-клеток вызывает экспрессию RANKL и может привести к увеличению остеокластогенеза и потере костной массы. RANKL также может активировать антиапоптотическую киназу AKT/PKB через сигнальный комплекс, включающий киназу SRC и фактор 6, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли ( TRAF6 ), что указывает на то, что RANKL может играть роль в регуляции апоптоза . [17] Еще одна роль RANKL в иммунитете была обнаружена в синусоидальных макрофагах в лимфатических узлах, которые предупреждают иммунную систему об антигенах, переносимых лимфой . [18] Помимо прямой передачи сигнала через RANK для дифференциации макрофагов, RANKL активирует соседние лимфатические эндотелиальные клетки, чтобы создать нишевую среду для этих специализированных иммунных клеток. [18]

Модели животных

Целенаправленное нарушение соответствующего гена у мышей привело к тяжелому остеопетрозу и отсутствию остеокластов. У мышей с дефицитом, с инактивацией RANKL или его рецептора RANK, наблюдались дефекты ранней дифференциации Т- и В-лимфоцитов, и они не могли сформировать дольчато-альвеолярные структуры молочной железы во время беременности. [9] [17] Было отмечено, что во время беременности сигнализация RANK-RANKL играла решающую роль в регуляции высвобождения скелетного кальция; в результате чего происходила гормональная реакция, стимулирующая пролиферацию в клетках молочной железы. [9] В конечном итоге нарушение дольчато-альвеолярных структур молочной железы приводило к смерти плода. [9] У тех, кто страдает остеопорозом, часто наблюдается сердечно-сосудистый дефект, такой как сердечная недостаточность. Некоторые исследования предполагают, что, поскольку путь RANK-RANKL регулирует высвобождение кальция и гомеостаз, сигнал RANK-RANKL может инвертированно влиять на сердечно-сосудистую систему; Таким образом, объясняется положительная корреляция между остеопорозом и сердечно-сосудистыми заболеваниями. [9]

Роль в раке

Первичные опухоли обычно метастазируют в кости. Рак груди и простаты, как правило, имеет большую вероятность вызвать вторичный рак в кости. [19] Теория семени и почвы Стивена Пэджета предполагает , что микросреда в кости создает достаточную «почву» для роста вторичных опухолей. Некоторые исследования предполагают, что экспрессия RANKL позволяет достаточным условиям микросреды влиять на миграцию раковых клеток (например, хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) и множественную миелому ). [20] У пациентов с множественной миеломой активность RANKL была значительно повышена. Фактически сообщалось, что поверхностная экспрессия RANKL и секретируемая экспрессия RANKL были увеличены на 80% и 50% соответственно. [20] Таким образом, RANKL считается ключевым регулятором сигнала для потери костной массы, вызванной раком.

После того, как вторичные опухолевые клетки мигрировали в кость, опухолевая клетка будет секретировать цитокины и факторы роста, которые могут воздействовать на клетки линии остеобластов. Поскольку остеобласты контролируют регуляцию RANKL, стимуляция через цитокины и факторы роста затем будет стимулировать остеобласты к увеличению экспрессии RANKL, часто одновременно снижая образование костной ткани. Дополнительная частота и активность остеокластов, опосредованная RANKL, в свою очередь, увеличит секрецию факторов роста или факторов, полученных из матрицы, что в конечном итоге может увеличить рост опухоли и активность разрушения кости. [ необходима цитата ]

Клиническое значение

RANKL, благодаря своей способности стимулировать образование и активность остеокластов, является критическим медиатором резорбции костей и общей плотности костей. Избыточная продукция RANKL связана с различными дегенеративными заболеваниями костей, такими как ревматоидный артрит и псориатический артрит . Помимо дегенеративных заболеваний костей, метастазы в кости также могут вызывать боль и другие аномальные проблемы со здоровьем, которые могут значительно снизить качество жизни онкологического пациента. Вот некоторые примеры таких осложнений, являющихся следствием метастазов в кости: гиперкальциемия, патологические переломы и компрессия спинного мозга. [21] Некоторые результаты также свидетельствуют о том, что некоторые раковые клетки, в частности клетки рака предстательной железы, могут активировать усиление ремоделирования костей и в конечном итоге увеличить общее производство костной ткани. [21] Это усиление ремоделирования костей и производства костной ткани увеличивает общий рост метастазов в кости. Общий контроль ремоделирования костей регулируется связыванием RANKL с его рецептором или его рецептором-приманкой, соответственно, RANK и OPG. [21]

Деносумаб

Деносумаб — это полностью человеческое моноклональное антитело к RANKL, одобренное FDA, и во время доклинических испытаний впервые было использовано для лечения пациентов в постменопаузе, страдающих остеопорозом (PMO). [21] [22] На третьем этапе клинических испытаний деносумаба FDA было показано, что он: (1) снижает метаболизм костной ткани, (2) снижает переломы в популяции PMO и (3) увеличивает минеральную плотность костной ткани. [21] Антитело к RANKL, деносумаб, также одобрено для использования в онкологических учреждениях, и при этих показаниях оно носит название Xgeva. Было показано, что как при раке простаты, так и при раке молочной железы деносумаб снижает потерю костной ткани, вызванную лечением рака. [21]

рак простаты

Исследование рака простаты HALT (также известное как NCT00089674) включало 1468 пациентов с неметастатическим раком простаты, которые в настоящее время получали терапию андрогенной депривации . [23] Случайно выбранным пациентам давали либо 60 мг деносумаба, либо добавки кальция и витамина D. Это было сделано для измерения эффективности предотвращения потери костной массы, вызванной лечением. [21] Пациенты, получавшие 60 мг деносумаба, показали увеличение минеральной плотности костей на +5,6% и снижение частоты переломов костей на 1,5%. [21]

Другое клиническое исследование (NCT00321620) было организовано для определения безопасности и эффективности использования деносумаба по сравнению с золедроновой кислотой . [24] В этом исследовании они использовали 1901 пациента с метастатическим поражением костей простаты, которые также страдали от других осложнений заболеваний костей. Опять же, пациенты были рандомизированы, и некоторым из них давали либо 120 мг деносумаба, либо 4 мг золедроновой кислоты. [21] Пациенты, которым давали 120 мг деносумаба (по сравнению с теми, кому давали 4 мг золедроновой кислоты), показали большее увеличение гипокальциемии, большую устойчивость к маркерам метаболизма костной ткани uNTx, задержку ответа как при патологических переломах, так и при компрессии спинного мозга. [21] Однако показатели выживаемости для обеих клинических групп были сопоставимы. [21]

Рак молочной железы

У пациентов с раком груди с положительными гормональными рецепторами значительно повышен риск осложнений, таких как остеопения и остеопороз . Примерно двое из трех пациентов с раком груди имеют положительный гормональный рецептор. [25] В течение последних нескольких лет деносумаб использовался в клинических испытаниях, в первую очередь потому, что большая часть населения страдает от осложнений со стороны костей среди тех, у кого рак груди.

252 пациента были включены в клиническое исследование HALT-BC (также известное как NCT00089661). В дополнение к приему витамина D и добавок кальция, половина пациентов случайным образом получала 60 мг деносумаба, в то время как другая половина получала плацебо. [21] [26] У пациентов, получавших деносумаб, наблюдалось увеличение минеральной плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника , снижение маркеров костного метаболизма, без существенного изменения показателей выживаемости. [21]

NCT00321464 был еще одним рандомизированным контролируемым испытанием III фазы . [27] Подобно NCT00321620 (простата), это исследование измеряло безопасность и эффективность деносумаба по сравнению с золедроновой кислотой . Обе группы показали схожие показатели выживаемости и частоту побочных эффектов. [21]

Множественная миелома

Пациенты с диагнозом множественная миелома имеют приблизительно 80-100% вероятность развития костных осложнений из-за повышения активности и/или образования остеокластов и снижения активности остеобластов. [20] [21] На II этапе клинического исследования деносумаб снизил маркеры костного метаболизма, блокируя путь RANKL/RANK. [21] После завершения этого исследования 1176 пациентов с множественной миеломой или прогрессирующим раком были включены в III этап клинического исследования (известного как NCT00330759). [28] Основной целью исследования NCT00330759 было сравнение эффектов пациентов, которым давали 120 мг деносумаба, с эффектами пациентов, которым давали 4 мг золедроновой кислоты. В результате этого исследования в течение месяца у пациентов, получавших деносумаб, наблюдалось снижение патологических переломов и компрессии спинного мозга; однако с течением времени выяснилось, что деносумаб значительно отсрочил костные осложнения. [21] Как при раке груди, так и при раке простаты у пациентов в группах деносумаба и золедроновой кислоты наблюдались сопоставимые побочные эффекты и показатели выживаемости. [21]

Медроксипрогестерона ацетат

Женщинам в период менопаузы часто назначали различные виды постменопаузальной гормональной терапии для профилактики остеопороза и уменьшения симптомов менопаузы. [29] Медроксипрогестерона ацетат (MPA) является синтетическим прогестином и обычно использовался в качестве контрацептива или использовался в качестве гормональной терапии при эндометриозе или остеопорозе. Недавние исследования показывают, что использование MPA увеличивает риск развития рака молочной железы у пациентов из-за увеличения экспрессии RANKL. [29] MPA вызывает существенную индукцию RANKL в эпителиальных клетках молочной железы, в то время как удаление RANKL снижает заболеваемость раком молочной железы, вызванным MPA. Следовательно, ингибирование RANKL имеет потенциал для профилактики и лечения рака молочной железы. [30] [31]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000120659 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000022015 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Wong BR, Rho J, Arron J, Robinson E, Orlinick J, Chao M и др. (октябрь 1997 г.). «TRANCE — это новый лиганд семейства рецепторов фактора некроза опухоли, который активирует N-концевую киназу c-Jun в Т-клетках». Журнал биологической химии . 272 ​​(40): 25190–25194. doi : 10.1074/jbc.272.40.25190 . PMID  9312132.
  6. ^ Anderson DM, Maraskovsky E, Billingsley WL, Dougall WC, Tometsko ME, Roux ER и др. (ноябрь 1997 г.). «Гомолог рецептора TNF и его лиганд усиливают рост Т-клеток и функцию дендритных клеток». Nature . 390 (6656): 175–179. Bibcode :1997Natur.390..175A. doi :10.1038/36593. PMID  9367155. S2CID  4373990.
  7. ^ Ханада Р., Ханада Т., Сигл В., Шрамек Д., Пеннингер Дж. М. (июль 2011 г.). «RANKL/RANK-за пределами костей». Журнал молекулярной медицины . 89 (7): 647–656. doi :10.1007/s00109-011-0749-z. PMID  21445556. S2CID  25285776.
  8. ^ Mueller CG, Hess E (2012). "Возникающие функции RANKL в лимфоидных тканях". Frontiers in Immunology . 3 : 261. doi : 10.3389/fimmu.2012.00261 . PMC 3432452. PMID  22969763 . 
  9. ^ abcdefg Вада Т., Накашима Т., Хироши Н., Пеннингер Дж. М. (январь 2006 г.). «Передача сигналов RANKL-RANK при остеокластогенезе и заболеваниях костей». Тенденции молекулярной медицины . 12 (1): 17–25. doi :10.1016/j.molmed.2005.11.007. ПМИД  16356770.
  10. ^ Robling AG, Bonewald LF (февраль 2020 г.). «Остеоцит: новые идеи». Annual Review of Physiology . 82 (1): 485–506. doi : 10.1146/annurev-physiol-021119-034332. hdl : 1805/30982. PMC 8274561. PMID  32040934 . 
  11. ^ Xiong J, Onal M, Jilka RL, Weinstein RS, Manolagas SC, O'Brien CA (сентябрь 2011 г.). «Клетки, встроенные в матрикс, контролируют образование остеокластов». Nature Medicine . 17 (10): 1235–1241. doi :10.1038/nm.2448. PMC 3192296 . PMID  21909103. 
  12. ^ Xiong J, Piemontese M, Onal M, Campbell J, Goellner JJ, Dusevich V и др. (1 января 2015 г.). «Остеоциты, а не остеобласты или выстилающие клетки, являются основным источником RANKL, необходимого для формирования остеокластов при ремоделировании кости». PLOS ONE . ​​10 (9): e0138189. Bibcode :2015PLoSO..1038189X. doi : 10.1371/journal.pone.0138189 . PMC 4578942 . PMID  26393791. 
  13. ^ Nakashima T, Hayashi M, Fukunaga T, Kurata K, Oh-Hora M, Feng JQ и др. (сентябрь 2011 г.). «Доказательства регуляции остеоцитами костного гомеостаза посредством экспрессии RANKL». Nature Medicine . 17 (10): 1231–1234. doi :10.1038/nm.2452. PMID  21909105. S2CID  21188945.
  14. ^ Findlay DM, Atkins GJ (октябрь 2011 г.). «Взаимосвязь между сывороточным RANKL и RANKL в костях». Osteoporosis International . 22 (10): 2597–2602. doi :10.1007/s00198-011-1740-9. PMID  21850548. S2CID  908214.
  15. ^ abc Walsh NC, Alexander KA, Manning CA, Karmakar S, Wang JF, Weyand CM и др. (2013). «Активированные человеческие Т-клетки экспрессируют альтернативные транскрипты мРНК, кодирующие секретируемую форму RANKL». Гены и иммунитет . 14 (5): 336–345. doi :10.1038/gene.2013.29. PMC 3740552. PMID  23698708 . 
  16. ^ ab O'Brien CA (апрель 2010 г.). «Контроль экспрессии гена RANKL». Bone . 46 (4): 911–919. doi :10.1016/j.bone.2009.08.050. PMC 2842447 . PMID  19716455. 
  17. ^ ab "Ген Entrez: суперсемейство фактора некроза опухоли TNFSF11 (лиганд), член 11".
  18. ^ ab Camara A, Cordeiro OG, Alloush F, Sponsel J, Chypre M, Onder L, et al. (Июнь 2019). «Мезенхимальные и эндотелиальные стромальные клетки лимфатических узлов взаимодействуют через цитокиновую ось RANK-RANKL для формирования синусоидальной макрофагальной ниши». Immunity . 50 (6): 1467–1481.e6. doi : 10.1016/j.immuni.2019.05.008 . PMID  31201093.
  19. ^ Coleman RE (июнь 2001 г.). «Метастатическое поражение костей: клинические особенности, патофизиология и стратегии лечения». Cancer Treatment Reviews . 27 (3): 165–176. doi :10.1053/ctrv.2000.0210. PMID  11417967.
  20. ^ abc Schmiedel BJ, Scheible CA, Nuebling T, Kopp HG, Wirths S, Azuma M и др. (январь 2013 г.). «Экспрессия, функция и терапевтическое нацеливание RANKL при множественной миеломе и хроническом лимфоцитарном лейкозе». Cancer Research . 73 (2): 683–694. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-12-2280 . PMID  23139212.
  21. ^ abcdefghijklmnopqr Кастеллано Д., Сепульведа Х.М., Гарсиа-Эскобар I, Родригес-Антолин А., Сундлов А., Кортес-Фунес Х. (2011). «Роль ингибирования RANK-лиганда при раке: история деносумаба». Онколог . 16 (2): 136–145. doi : 10.1634/теонколог.2010-0154. ПМК 3228090 . ПМИД  21285392. 
  22. ^ Miller PD (март 2009). «Деносумаб: антитело против RANKL». Current Osteoporosis Reports . 7 (1): 18–22. doi :10.1007/s11914-009-0004-5. PMID  19239825. S2CID  10465712.
  23. ^ «AMG 162 в лечении потери костной массы у пациентов, проходящих андрогенную депривационную терапию неметастатического рака простаты». Nct00089674 . ClinicalTrials.gov. 20 сентября 2018 г.
  24. ^ «Исследование деносумаба по сравнению с золедроновой кислотой для лечения метастазов в костях у мужчин с гормонорезистентным раком предстательной железы». Nct00321620 . ClinicalTrials.gov. Август 2018 г.
  25. ^ "Гормональная терапия рака груди". Cancer.org. Архивировано из оригинала 2 декабря 2016 года . Получено 31 января 2014 года .
  26. ^ «AMG 162 в лечении потери костной массы у пациентов, проходящих терапию ингибиторами ароматазы при неметастатическом раке молочной железы». Nct00089661 . ClinicalTrials.gov. 20 сентября 2018 г.
  27. ^ «Исследование, сравнивающее деносумаб и золедроновую кислоту для лечения метастазов в костях у больных раком молочной железы». Nct00321464 . ClinicalTrials.gov. 20 сентября 2018 г.
  28. ^ «Исследование деносумаба по сравнению с золедроновой кислотой для лечения метастазов в костях у пациентов с запущенным раком или множественной миеломой». Nct00330759 . ClinicalTrials.gov. Август 2018 г.
  29. ^ ab Wood CE, Branstetter D, Jacob AP, Cline JM, Register TC, Rohrbach K и др. (2013). «Влияние прогестина на пути пролиферации клеток в постменопаузальной молочной железе». Breast Cancer Research . 15 (4): R62. doi : 10.1186/bcr3456 . PMC 3978455. PMID  23938070 . 
  30. ^ Schramek D, Leibbrandt A, Sigl V, Kenner L, Pospisilik JA, Lee HJ и др. (ноябрь 2010 г.). «Фактор дифференцировки остеокластов RANKL контролирует развитие рака молочной железы, вызванного прогестином». Nature . 468 (7320): 98–102. Bibcode :2010Natur.468...98S. doi :10.1038/nature09387. PMC 3084017 . PMID  20881962. 
  31. ^ Gonzalez-Suarez E, Jacob AP, Jones J, Miller R, Roudier-Meyer MP, Erwert R и др. (ноябрь 2010 г.). «Лиганд RANK опосредует прогестин-индуцированную пролиферацию и канцерогенез эпителия молочной железы». Nature . 468 (7320): 103–107. Bibcode :2010Natur.468..103G. doi :10.1038/nature09495. PMID  20881963. S2CID  4322105.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .