Ингибитор Rho-киназы

Ингибиторы Rho-киназы ( ингибиторы rho-ассоциированной протеинкиназы или ингибиторы ROCK ) представляют собой ряд соединений, которые воздействуют на Rho-киназу (ROCK) и ингибируют путь ROCK. ^[1] Клинические испытания показали, что ингибирование пути ROCK способствует сердечно-сосудистым преимуществам терапии статинами . Кроме того, ингибиторы ROCK могут иметь клиническое применение для борьбы с эректильной дисфункцией , антигипертензией и ингибирования метастазов опухолей. ^[2] Совсем недавно они изучались для лечения глаукомы ^[3] и в качестве терапевтической мишени для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включая ишемический инсульт. ^[4] Хотя было показано, что терапия статинами снижает риск серьезных сердечно-сосудистых событий, включая ишемический инсульт, ^[5] взаимодействие между путем ROCK и терапией статинами для лечения и профилактики инсультов у пожилых людей еще не доказано. ^[4]

На клеточном уровне ROCK выполняет множество функций, включая регуляцию сокращения гладкомышечных клеток, миграцию клеток и поддержание жизнеспособности и морфологии клеток, частично путем регулирования стрессовых волокон и фокальных адгезий . ^[2] В частности, ингибитор ROCK используется в практике культивирования клеток , частично для ограничения клеточной гибели и ограниченной дедифференцировки, ^{[6] [7] [8]} и поэтому широко применяется для индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC) и культур эмбриональных стволовых клеток , ^[9] хотя исследования показали неоднозначные результаты для других типов клеток. ^[10]

Путь ингибитора ROCK

Молекулярный механизм

Ингибиторы Rho-киназы действуют на Rho-киназу, изменяя конформацию белка, нарушая транслокацию к плазматической мембране, предотвращая АТФ-зависимое фосфорилирование и блокируя связывание RhoA с ROCK. ^[11] Некоторые исследования предполагают, что ингибиторы Rho-киназы также играют роль в антиангиогенезе, блокируя сигнальные пути ERK и Akt. ^{[12] [13]} Ингибитор Rho-киназы также действует, блокируя rho-опосредованное дефосфорилирование MLC20. ^[14]

Примеры

Известен ряд ингибиторов Rho-киназы. ^{[15] [16] [17]}

Химическая структура фасудила

• АТ-13148 ^[18]
• БА-210
• β- Элемен
• Белумосудил
• Хроман 1 ^{[19] [20]}
• DJ4, который является селективным мультиспецифическим конкурентным ингибитором АТФ активности киназ ROCK1 (IC50 5 нМ), ROCK2 (IC50 50 нМ), MRCKα (IC50 10 нМ) и MRCKβ (IC50 100 нМ), не влияя на активность PAK1 и DMPK при концентрациях 5 мкМ в анализах активности бесклеточной киназы in vitro . ^[21] DJ4 снижает образование стрессовых волокон и ингибирует миграцию и инвазию клеток меланомы (A375), молочной железы (MD-MB-231) и немелкоклеточного рака легких (A549) независимо от индукции гибели клеток.
• Фасудил в настоящее время не одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), но в Японии и Китае он используется для улучшения и профилактики церебрального вазоспазма и симптомов церебральной ишемии после операции по поводу субарахноидального кровоизлияния .
• ГСК-576371 ^[22]
• ^GSK429286A , _C21H16F4N4O2 [ _{23 ]}​_​​_​​
• Ингибитор H-1152 H-1152 примерно в 9–16 раз более эффективен, чем Y-27632 и HA-1077 (Фасудил) ^[24]
• Гидроксифасудил, активный метаболит фасудила
• Ибупрофен
• LX-7101 ^[25]
• Нетарсудил , одобрен в США для лечения глаукомы и глазной гипертензии. ^[26]
• RKI-1447 , мощный низкомолекулярный ингибитор ROCK1 и ROCK2 . ^[27] Исследования показывают, что RKI-1447 может обладать антиинвазивной и противоопухолевой активностью.
• Рипасудил , используемый в Японии для лечения глаукомы и глазной гипертензии .
• ТКС-7001
• Тиазовивин
• Веросудил (AR-12286) ^[28]
• Y-27632 , первый ингибитор ROCK с малой молекулой. Он селективно ингибирует ROCK1 с Ki ₁₄₀ нМ. ^[29]
• Y-30141
• Y-33075
• Y-39983

Ссылки

1. Ляо, Джеймс К.; Сето, Минору; Нома, Кенсуке (июль 2007 г.). «Ингибиторы Rho-киназы (ROCK)». Журнал кардиоваскулярной фармакологии . 50 (1): 17–24. doi :10.1097/FJC.0b013e318070d1bd. ISSN  0160-2446. PMC 2692906.  PMID 17666911  .
2. Liao JK, Seto M, Noma K (июль 2007 г.). "Ингибиторы Rho-киназы (ROCK)". Журнал кардиоваскулярной фармакологии . 50 (1): 17–24. doi : 10.1097/FJC.0b013e318070d1bd. PMC 2692906. PMID  17666911. 
3. Wang SK, Chang RT (2014). «Новый вариант лечения глаукомы: ингибиторы Rho-киназы». Клиническая офтальмология . 8 : 883–90. doi : 10.2147/OPTH.S41000 . PMC 4025933. PMID  24872673 . 
4. Sladojevic N, Yu B, Liao JK (декабрь 2017 г.). «ROCK как терапевтическая цель при ишемическом инсульте». Expert Review of Neurotherapeutics . 17 (12): 1167–1177. doi :10.1080/14737175.2017.1395700. PMC 6221831. PMID  29057688 . 
5. O'Brien EC, Greiner MA, Xian Y, Fonarow GC, Olson DM , Schwamm LH и др. (октябрь 2015 г.). «Клиническая эффективность терапии статинами после ишемического инсульта: основные результаты из терапевтической области статинов в пациенто-ориентированном исследовании результатов, которые предпочитают пациенты с инсультом, и исследования эффективности (PROSPER)». Циркуляция . 132 (15): 1404–13. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.016183 . PMID  26246175. S2CID  11252336.
6. Matsumoto E, Furumatsu T, Kanazawa T, Tamura M, Ozaki T (март 2012 г.). «Ингибитор ROCK предотвращает дедифференциацию человеческих суставных хондроцитов». Biochemical and Biophysical Research Communications . 420 (1): 124–9. doi :10.1016/j.bbrc.2012.02.127. PMID  22405765.
7. Furumatsu T, Matsumoto-Ogawa E, Tanaka T, Lu Z, Ozaki T (апрель 2014 г.). «Ингибирование ROCK усиливает отложение аггрекана и подавляет выработку матриксной металлопротеиназы-3 в суставных хондроцитах человека». Connective Tissue Research . 55 (2): 89–95. doi :10.3109/03008207.2013.852544. PMID  24111521. S2CID  41211282.
8. Qi Y, Liang X, Dai F, Guan H, Sun J, Yao W (июль 2020 г.). «Активация пути RhoA/ROCK регулируется рецептором AT1 и участвует в миграции гладких мышц и дедифференцировке посредством содействия полимеризации актинового цитоскелета». Международный журнал молекулярных наук . 21 (15): 5398. doi : 10.3390/ijms21155398 . PMC 7432407. PMID  32751352. 
9. Claassen DA, Desler MM, Rizzino A (август 2009). «Ингибирование ROCK усиливает восстановление и рост криоконсервированных человеческих эмбриональных стволовых клеток и человеческих индуцированных плюрипотентных стволовых клеток». Molecular Reproduction and Development . 76 (8): 722–32. doi :10.1002/mrd.21021. PMC 3257892. PMID  19235204 . 
10. Нукага Т., Сакай Д., Шол Дж., Суяма К., Накай Т., Хияма А., Ватанабе М. (2019). «Минимальная устойчивость дедифференцировки ингибитором ROCK на клетках пульпозного ядра крысы in vitro». Хирургия позвоночника и смежные исследования . 3 (4): 385–391. doi :10.22603/ssrr.2019-0019. PMC 6834460. PMID  31768460 . 
11. Ямагучи, Хирото; Каса, Миюки; Амано, Муцуки; Кайбути, Кодзо; Хакосима, Тосио (01 марта 2006 г.). «Молекулярный механизм регуляции ро-киназы путем димеризации и ее ингибирования фасудилом». Структура . 14 (3): 589–600. дои : 10.1016/j.str.2005.11.024 . ISSN  0969-2126. ПМИД  16531242.
12. Хата, Ясуаки; Миура, Мунеки; Накао, Синтаро; Кавахара, Шухей; Кита, Такеши; Исибаши, Тацуро (1 февраля 2008 г.). «Антиангиогенные свойства фасудила, мощного ингибитора Rho-киназы». Японский журнал офтальмологии . 52 (1): 16–23. дои : 10.1007/s10384-007-0487-5. ISSN  1613-2246. PMID  18369695. S2CID  179423.
13. Халил, Рауф А. (2010). Ро-киназа в гладких мышцах сосудов. Morgan & Claypool Life Sciences.
14. Нагумо, Хиромицу; Сасаки, Ясухару; Оно, Ёситака; Окамото, Хироюки; Сето, Минору; Такува, Йо (1 января 2000 г.). «Ингибитор Rho-киназы HA-1077 предотвращает Rho-опосредованное ингибирование миозинфосфатазы в гладкомышечных клетках». Американский журнал физиологии. Клеточная физиология . 278 (1): C57–C65. дои : 10.1152/ajpcell.2000.278.1.C57 . ISSN  0363-6143. ПМИД  10644512.
15. You, Y., Zhu, K., Wang, J., Liang, Q., Li, W., Wang, L., ... и Shi, J. (2023). Ингибитор ROCK: внимание к последним обновлениям. Chinese Chemical Letters, 108336. https://doi.org/10.1016/j.cclet.2023.108336
16. Luo M, Li YQ, Lu YF, Wu Y, Liu R, Zheng YR, Yin M (ноябрь 2020 г.). «Изучение потенциала ингибиторов RhoA для улучшения восстанавливаемых при физических нагрузках повреждений спинного мозга: систематический обзор и метаанализ». Журнал химической нейроанатомии . 111 : 101879. doi : 10.1016/j.jchemneu.2020.101879 . ISSN  0891-0618. PMID  33197553.
17. de Sousa GR, Vieira GM, das Chagas PF, Pezuk JA, Brassesco MS (октябрь 2020 г.). «Должны ли мы продолжать качаться? Портреты от таргетирования Rho-киназ при раке». Фармакологические исследования . 160 : 105093. doi : 10.1016/j.phrs.2020.105093. PMID  32726671. S2CID  220877441.
18. Rath N, Munro J, Cutiongco MF, Jagiełło A, Gadegaard N, McGarry L, et al. (Июнь 2018 г.). «Ингибирование Rho-киназы AT13148 блокирует инвазию аденокарциномы протоков поджелудочной железы и рост опухоли». Cancer Research . 78 (12): 3321–3336. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-17-1339 . PMC 6005347 . PMID  29669760. 
19. Хроман 1, номер CAS: 1273579-40-0.
20. Chen Y, Tristan CA, Chen L, Jovanovic VM, Malley C, Chu PH и др. (Май 2021 г.). «Универсальная полифармакологическая платформа способствует цитопротекции и жизнеспособности человеческих плюрипотентных и дифференцированных клеток». Nature Methods . 18 (5): 528–541. doi :10.1038/s41592-021-01126-2. PMC 8314867 . PMID  33941937. 
21. Kale VP, Hengst JA, Desai DH, Dick TE, Choe KN, Colledge AL и др. (Ноябрь 2014 г.). «Новый селективный мультикиназный ингибитор ROCK и MRCK эффективно блокирует миграцию и инвазию раковых клеток». Cancer Letters . 354 (2): 299–310. doi :10.1016/j.canlet.2014.08.032. PMC 4182185 . PMID  25172415. 
22. Phrommintikul A, Tran L, Kompa A, Wang B, Adrahtas A, Cantwell D и др. (апрель 2008 г.). «Влияние ингибитора Rho-киназы на гипертрофию сердца, вызванную перегрузкой давлением, и связанную с ней диастолическую дисфункцию». Американский журнал физиологии. Физиология сердца и кровообращения . 294 (4): H1804-14. doi :10.1152/ajpheart.01078.2007. PMID  18245565. S2CID  6554772.
23. GSK429286A@pubchem
24. Teixeira, CE; Jin, L.; Priviero, FB; Ying, Z.; Webb, RC (2007). «Сравнительный фармакологический анализ ингибиторов Rho-киназы и идентификация молекулярных компонентов сенсибилизации Ca2+ в нижних мочевыводящих путях крыс». Biochemical Pharmacology . 74 (4): 647–658. doi :10.1016/j.bcp.2007.06.004. PMC 1987395 . PMID  17603024. 
25. Boland S, Bourin A, Alen J, Geraets J, Schroeders P, Castermans K и др. (сентябрь 2015 г.). «Разработка, синтез и биологическая характеристика селективных ингибиторов LIMK». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 25 (18): 4005–10. doi :10.1016/j.bmcl.2015.07.009. PMID  26233434.
26. "Информация о назначении препарата RHOPRESSA" (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США.
27. Patel RA, Forinash KD, Pireddu R, Sun Y, Sun N, Martin MP и др. (октябрь 2012 г.). «RKI-1447 — мощный ингибитор Rho-ассоциированных ROCK-киназ с антиинвазивной и противоопухолевой активностью при раке молочной железы». Cancer Research . 72 (19): 5025–34. doi :10.1158/0008-5472.CAN-12-0954. PMC 3463757 . PMID  22846914. 
28. Williams RD, Novack GD, van Haarlem T, Kopczynski C (ноябрь 2011 г.). «Глазной гипотензивный эффект ингибитора Rho-киназы AR-12286 у пациентов с глаукомой и глазной гипертензией». American Journal of Ophthalmology . 152 (5): 834–41.e1. doi :10.1016/j.ajo.2011.04.012. PMID  21794845.
29. "информация о различных видах ингибиторов ROCK". selleckchemicals.

Дальнейшее чтение

• Ингибиторы Rho-киназы (ROCK) и их терапевтический потенциал. 2016