stringtranslate.com

Раб (G-белок)

Семейство белков Rab является членом суперсемейства малых G - белков Ras . [1] В настоящее время у людей идентифицировано около 70 типов Rabs . [2] Белки Rab обычно имеют складку ГТФазы , которая состоит из шестинитевого бета-листа , окруженного пятью альфа-спиралями . [3] Rab GTPases регулируют многие этапы мембранного транспорта, включая образование везикул, движение везикул по актиновым и тубулиновым сетям и слияние мембран. Эти процессы составляют путь, по которому белки клеточной поверхности транспортируются из аппарата Гольджи к плазматической мембране и перерабатываются. Рециркуляция поверхностных белков возвращает на поверхность белки, функция которых заключается в переносе внутри клетки другого белка или вещества, например рецептора трансферрина, или служит средством регуляции количества белковых молекул определенного типа на поверхности.

Функция

Четыре этапа везикулярного транспорта белка Rab (перечислены в тексте)

Rab-белки представляют собой периферические мембранные белки , прикрепленные к мембране посредством липидной группы, ковалентно связанной с аминокислотой. В частности, Rabs закрепляются посредством пренильных групп на двух цистеинах на С-конце. Белки сопровождения Rab (REP) доставляют вновь синтезированные и пренилированные Rab к мембране назначения путем связывания гидрофобных нерастворимых пренильных групп и переноса Rab через цитоплазму. Липидные пренильные группы затем могут встраиваться в мембрану, закрепляя Rab на цитоплазматической поверхности пузырька или плазматической мембране. Поскольку белки Rab прикреплены к мембране посредством гибкой С-концевой области, их можно рассматривать как «воздушный шар на веревке».

Рабы переключаются между двумя конформациями: неактивной формой, связанной с GDP (гуанозиндифосфат), и активной формой, связанной с GTP (гуанозинтрифосфат). Фактор обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF) катализирует преобразование из формы, связанной с GDP, в форму, связанную с GTP, тем самым активируя Rab. Присущий Rab гидролиз GTP может быть усилен белком, активирующим GTPase (GAP), что приводит к инактивации Rab. REP несут только GDP-связанную форму Rab, а Rab-эффекторы, белки, с которыми Rab взаимодействует и посредством которых он функционирует, связывают только GTP-связанную форму Rab. Эффекторы Rab очень гетерогенны, и каждая изоформа Rab имеет множество эффекторов, посредством которых она выполняет множество функций. Специфическое связывание эффектора с белком Rab позволяет белку Rab быть эффективным, и наоборот, сдвиг конформации белка Rab в неактивное состояние приводит к диссоциации эффектора от белка Rab. [4]

Эффекторные белки выполняют одну из четырех различных функций.

  1. Окулировка, выбор и покрытие груза
  2. Транспорт везикул
  3. Снятие покрытия и привязывание пузырьков
  4. Слияние пузырьков [4]

После слияния мембран и диссоциации эффекторов Rab возвращается обратно в исходную мембрану. Ингибитор диссоциации GDP (GDI) связывает пренильные группы неактивной, связанной с GDP формы Rab, ингибирует обмен GDP на GTP (который реактивирует Rab) и доставляет Rab к его исходной мембране.

Клиническое значение

Белки Rab и их функции необходимы для правильного функционирования органелл , и поэтому, когда в цикл белка Rab вносится какое-либо отклонение, возникают физиологические болезненные состояния. [5]

Хороидеремия

Хороидеремия вызвана мутацией потери функции в гене CHM , который кодирует эскортный белок Rab (REP-1). REP-1 и REP-2 (белок, подобный REP-1) помогают в пренилировании и транспортировке Rab-белков. [6] Было обнаружено, что Rab27 преимущественно зависит от REP-1 в отношении пренилирования, которое может быть основной причиной хороидеремии. [7]

Интеллектуальная недееспособность

Было показано, что мутации в гене GDI1 , который кодирует ингибитор диссоциации гуанозиновых нуклеотидов, приводят к Х-сцепленной неспецифической умственной отсталости . В исследовании, проведенном на мышах, носители делеции гена GDI1 показали заметные нарушения в формировании кратковременной памяти и моделях социального взаимодействия. Отмечено, что социальные и поведенческие закономерности, наблюдаемые у мышей-носителей белка GDI1, аналогичны тем, которые наблюдаются у людей с той же делецией. На примере экстрактов головного мозга мутантных мышей было показано , что потеря гена GDI1 приводит к накоплению белков Rab4 и Rab5, тем самым ингибируя их функцию. [4]

Рак/канцерогенез

Данные показывают, что сверхэкспрессия Rab GTPases имеет поразительную связь с канцерогенезом , например, при раке простаты. [8] [9] Существует множество механизмов, с помощью которых дисфункция Rab-белка может вызывать рак. Например, повышенная экспрессия онкогенного Rab1 вместе с белками Rab1A способствует росту опухолей, часто с плохим прогнозом. Сверхэкспрессия Rab23 связана с раком желудка . Помимо прямой причины рака, нарушение регуляции Rab-белков также связано с прогрессированием уже существующих опухолей и способствует их злокачественности. [5]

болезнь Паркинсона

Мутации белка Rab39b связаны с Х-сцепленной умственной отсталостью, а также с редкой формой болезни Паркинсона . [10]

Типы Rab-белков

На данный момент у людей идентифицировано около 70 различных Rabs. [2] Они в основном участвуют в торговле пузырьками. Их сложность можно понять, если рассматривать их как адресные метки для торговли везикулами, определяющие идентичность и маршрутизацию везикул. В скобках указаны эквивалентные названия у модельных организмов Saccharomyces cerevisiae [11] и Aspergillus nidulans . [12]

Другие Rab-белки

Рекомендации

  1. ^ Стенмарк Х, Олкконен В.М. (2001). «Семейство Rab GTPase». Геномная биология . 2 (5): ОБЗОРЫ3007. doi : 10.1186/gb-2001-2-5-reviews3007 . ПМЦ  138937 . ПМИД  11387043.
  2. ^ аб Сето, Синтаро; Цудзимура, Кунио; Хории, Тосинобу; Койде, Юкио (01 января 2014 г.), Хаят, Массачусетс (редактор), «Глава 10 - Выживание микобактерий в альвеолярных макрофагах в результате ингибирования образования аутофагосом коронином-1a», Аутофагия: рак, другие патологии, воспаление, Иммунитет, инфекция и старение , Амстердам: Academic Press, стр. 161–170, doi : 10.1016/b978-0-12-405877-4.00010-x, ISBN. 978-0-12-405877-4, получено 19 ноября 2020 г.
  3. ^ Хутагалунг А.Х., Новик П.Дж. (январь 2011 г.). «Роль Rab GTPases в мембранном транспорте и физиологии клеток». Физиологические обзоры . 91 (1): 119–49. doi : 10.1152/physrev.00059.2009. ПМК 3710122 . ПМИД  21248164. 
  4. ^ abc Seabra MC, Mules EH, Hume AN ​​(январь 2002 г.). «Rab GTPases, внутриклеточный трафик и болезни». Тенденции молекулярной медицины . 8 (1): 23–30. дои : 10.1016/s1471-4914(01)02227-4. ПМИД  11796263.
  5. ^ Аб Цзенг Х.Т., Ван Ю.К. (октябрь 2016 г.). «Раб-опосредованный транспорт пузырьков при раке». Журнал биомедицинской науки . 23 (1): 70. дои : 10.1186/s12929-016-0287-7 . ПМЦ 5053131 . ПМИД  27716280. 
  6. ^ Кремерс Ф.П., Армстронг С.А., Сибра MC, Браун М.С., Гольдштейн Дж.Л. (январь 1994 г.). «REP-2, белок сопровождения Rab, кодируемый геном, подобным хороидеремии». Журнал биологической химии . 269 ​​(3): 2111–7. дои : 10.1016/S0021-9258(17)42142-9 . ПМИД  8294464.
  7. ↑ Сибра MC, Хо Ю.К., Анант Дж.С. (13 октября 1995 г.). «Дефицитное геранилгеранилирование Ram/Rab27 при хороидеремии». Журнал биологической химии . 270 (41): 24420–24427. дои : 10.1074/jbc.270.41.24420 . ПМИД  7592656.
  8. ^ Джонсон И.Р., Паркинсон-Лоуренс Э.Дж., Шандала Т., Вейгерт Р., Батлер Л.М., Брукс Д.А. (декабрь 2014 г.). «Измененный биогенез эндосом при раке простаты имеет биомаркерный потенциал». Молекулярные исследования рака . 12 (12): 1851–62. дои : 10.1158/1541-7786.MCR-14-0074. ПМЦ 4757910 . ПМИД  25080433. 
  9. ^ Джонсон И.Р., Паркинсон-Лоуренс Э.Дж., Киган Х., Спиллейн К.Д., Барри-О'Кроули Дж., Уотсон В.Р. и др. (ноябрь 2015 г.). «Эндосомная экспрессия генов: новый индикатор прогноза для пациентов с раком простаты?». Онкотаргет . 6 (35): 37919–29. doi : 10.18632/oncotarget.6114. ПМК 4741974 . ПМИД  26473288. 
  10. ^ Лесаж С., Брас Дж., Кормье-Деквайр Ф., Кондройер С., Николас А., Дарвент Л., Геррейро Р., Мажуни Э., Федерофф М., Хьютинк П., Вуд Н.В., Гассер Т., Харди Дж., Тисон Ф., Синглтон А., Брайс А. (июнь 2015 г.). «Мутации потери функции в RAB39B связаны с типичной болезнью Паркинсона с ранним началом». Неврология. Генетика . 1 (1): е9. doi :10.1212/NXG.0000000000000009. ПМК 4821081 . ПМИД  27066548. 
  11. ^ «База данных генома Saccharomyces (SGD)» . Дрожжевая геномная организация . Стэндфордский Университет.
  12. ^ «База данных генома Aspergillus (AspGD)» . Стэндфордский Университет.
  13. ^ Кесслер Д., Грюн Г.К., Хайдер Д., Моргнер Дж., Рейс Х., Шмид К.В., Йендроссек В. (2012). «Действие малых ГТФаз Rab11 и Rab25 на транспортировку пузырьков во время миграции клеток». Клеточная физиология и биохимия . 29 (5–6): 647–56. дои : 10.1159/000295249 . ПМИД  22613965.

Внешние ссылки