Семейство белков Rab является членом суперсемейства Ras малых G-белков . [ 1] В настоящее время у людей идентифицировано около 70 типов Rab . [2] Белки Rab обычно обладают ГТФазной складкой, которая состоит из шестицепочечного бета-слоя , окруженного пятью альфа-спиралями . [3] ГТФазы Rab регулируют многие этапы мембранного транспорта, включая образование везикул, движение везикул по сетям актина и тубулина и слияние мембран. Эти процессы составляют маршрут, по которому белки клеточной поверхности транспортируются из аппарата Гольджи в плазматическую мембрану и подвергаются рециркуляции. Рециркуляция поверхностных белков возвращает белки на поверхность, функция которой заключается в переносе другого белка или вещества внутри клетки, такого как рецептор трансферрина, или служит средством регулирования количества определенного типа белковых молекул на поверхности.
Белки Rab являются периферическими мембранными белками , закрепленными на мембране через липидную группу, ковалентно связанную с аминокислотой. В частности, белки Rab закреплены через пренильные группы на двух цистеинах на С-конце. Белки-эскорты Rab (REP) доставляют вновь синтезированный и пренилированный Rab к его целевой мембране, связывая гидрофобные , нерастворимые пренильные группы и перенося Rab через цитоплазму. Затем липидные пренильные группы могут встраиваться в мембрану, закрепляя Rab на цитоплазматической поверхности везикулы или плазматической мембраны. Поскольку белки Rab закреплены на мембране через гибкую С-концевую область, их можно рассматривать как «воздушный шар на веревочке».
Rabs переключается между двумя конформациями: неактивной формой, связанной с GDP (гуанозиндифосфатом), и активной формой, связанной с GTP (гуанозинтрифосфатом). Фактор обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF) катализирует преобразование из GDP-связанной в GTP-связанную форму, тем самым активируя Rab. Свойственный GTP-гидролиз Rabs может быть усилен GTPase -активирующим белком (GAP), что приводит к инактивации Rab. REP переносят только GDP-связанную форму Rab, а эффекторы Rab, белки, с которыми взаимодействует Rab и через которые он функционирует, связывают только GTP-связанную форму Rab. Эффекторы Rab очень гетерогенны, и каждая изоформа Rab имеет множество эффекторов, через которые она выполняет множество функций. Специфическое связывание эффектора с белком Rab позволяет белку Rab быть эффективным, и наоборот, конформационный сдвиг белка Rab в неактивное состояние приводит к диссоциации эффектора от белка Rab. [4]
Эффекторные белки выполняют одну из четырех различных функций.
После слияния мембран и диссоциации эффектора Rab возвращается обратно в мембрану своего происхождения. Ингибитор диссоциации GDP (GDI) связывает пренильные группы неактивной, GDP-связанной формы Rab, ингибирует обмен GDP на GTP (что реактивирует Rab) и доставляет Rab к его исходной мембране.
Белки Rab и их функции необходимы для правильного функционирования органелл , и поэтому, когда в цикл белка Rab вносится какое-либо отклонение, возникают физиологические болезненные состояния. [5]
Хороидеремия вызвана мутацией потери функции в гене CHM , который кодирует эскорт-белок Rab (REP-1). REP-1 и REP-2 (подобный REP-1 белок) оба помогают в пренилировании и транспортировке белков Rab. [6] Было обнаружено, что Rab27 преимущественно зависит от REP-1 для пренилирования, что может быть основной причиной хороидеремии. [7]
Мутации в гене GDI1 , который кодирует ингибитор диссоциации гуанозиновых нуклеотидов, как было показано, приводят к неспецифической интеллектуальной инвалидности , связанной с Х-хромосомой . В исследовании, проведенном на мышах, носители делеции гена GDI1 показали выраженные аномалии в формировании кратковременной памяти и моделях социального взаимодействия. Отмечено, что социальные и поведенческие модели, демонстрируемые мышами, которые являются носителями белка GDI1, аналогичны тем, которые наблюдаются у людей с той же делецией. Было показано, что потеря гена GDI1 приводит к накоплению белков Rab4 и Rab5, тем самым подавляя их функцию. [4]
Данные показывают, что сверхэкспрессия Rab GTPases имеет поразительную связь с канцерогенезом , например, при раке простаты. [8] [9] Существует много механизмов, посредством которых дисфункция белка Rab, как было показано, вызывает рак. Назовем несколько, повышенная экспрессия онкогенного Rab1, наряду с белками Rab1A, способствует росту опухолей, часто с плохим прогнозом. Сверхэкспрессия Rab23 была связана с раком желудка . Помимо прямого вызывания рака, нарушение регуляции белков Rab также было связано с прогрессированием уже существующих опухолей и способствовало их злокачественности. [5]
Мутации белка Rab39b связаны с Х-сцепленной умственной отсталостью, а также с редкой формой болезни Паркинсона . [10]
На сегодняшний день у людей идентифицировано около 70 различных Rab. [2] Они в основном участвуют в везикулярном трафике. Их сложность можно понять, если рассматривать их как адресные метки для везикулярного трафика, определяющие идентичность и маршрутизацию везикул. В скобках указаны эквивалентные названия в модельных организмах Saccharomyces cerevisiae [11] и Aspergillus nidulans . [12]
