stringtranslate.com

RAD51C

Гомолог RAD51 C (S. cerevisiae) , также известный как RAD51C , представляет собой белок , который у людей кодируется геном RAD51C . [5] [6]

Функция

Белок RAD51C является одним из пяти паралогов RAD51 , включая RAD51B ( RAD51L1 ), RAD51C (RAD51L2), RAD51D ( RAD51L3 ) , XRCC2 и XRCC3 . Каждый из них разделяет около 25% идентичности аминокислотной последовательности с RAD51 и друг с другом. [7]

Все паралоги RAD51 необходимы для эффективного восстановления двухцепочечных разрывов ДНК путем гомологичной рекомбинации , а истощение любого паралога приводит к значительному снижению частоты гомологичной рекомбинации. [8]

RAD51C образует два различных комплекса с другими родственными паралогами: BCDX2 (RAD51B-RAD51C-RAD51D-XRCC2) и CX3 (RAD51C-XRCC3). Эти два комплекса действуют на двух различных стадиях гомологичной рекомбинационной репарации ДНК . Комплекс BCDX2 отвечает за набор или стабилизацию RAD51 в местах повреждения. [8] Комплекс BCDX2, по-видимому, действует, облегчая сборку или стабильность филамента нуклеопротеина RAD51 .

Комплекс CX3 действует ниже по течению от рекрутирования RAD51 к поврежденным участкам. [8] Было показано, что комплекс CX3 связан с активностью резольвазы Холлидея , вероятно, в роли стабилизации путей генной конверсии . [8]

Ген RAD51C является одним из четырех генов, локализованных в области хромосомы 17q23, где амплификация часто происходит в опухолях молочной железы. [9] Наблюдалась повышенная экспрессия четырех генов во время амплификации, что предполагает возможную роль в прогрессировании опухоли. Для этого гена наблюдался альтернативный сплайсинг , и были идентифицированы два варианта, кодирующие различные изоформы . [5]

Клиническое значение

Характерной чертой многих раковых клеток является то, что части некоторых генов, содержащихся в этих клетках, были рекомбинированы с другими генами. Одно такое слияние генов , которое было идентифицировано в линии клеток рака груди MCF-7, представляет собой химеру между генами RAD51C и ATXN7 . [10] [11] Поскольку белок RAD51C участвует в восстановлении двухцепочечных разрывов хромосом , эта хромосомная перестройка может быть ответственна за другие перестройки. [11]

Мутация, сплайсинг и эпигенетический дефицит при раке

Мутация RAD51C увеличивает риск рака груди и яичников и была впервые установлена ​​как ген восприимчивости к раку человека в 2010 году. [12] [13] [14] У носителей мутации RAD51C риск рака яичников был повышен в 5,2 раза, что указывает на то, что RAD51C является умеренным геном восприимчивости к раку яичников. [15] Патогенная мутация RAD51C присутствовала примерно в 1–3 % невыбранных случаев рака яичников, а среди носителей мутации пожизненный риск рака яичников составлял примерно 10–15 %. [16] [17] [18] [19]

Кроме того, есть три другие причины дефицита RAD51C, которые также, по-видимому, увеличивают риск рака. Это альтернативный сплайсинг , метилирование промотора и репрессия сверхэкспрессией EZH2 .

Три альтернативно сплайсированных транскрипта RAD51C были идентифицированы в колоректальном раке. Вариант 1 присоединен от 3' конца экзона-6 к 5' концу экзона-8, вариант 2 присоединен от 3' конца экзона-5 к 5' концу экзона-8, а вариант 3 присоединен от 3' конца экзона-6 к 5' концу экзона-9. [20] Наличие и экспрессия мРНК варианта 1 RAD51C были обнаружены в 47% случаев колоректального рака. МРНК варианта 1 была экспрессирована примерно в 5 раз чаще в колоректальных опухолях, чем в неопухолевых тканях, и при наличии была экспрессирована в 8 раз чаще, чем мРНК дикого типа RAD51C. Авторы пришли к выводу, что мРНК варианта 1 была связана со злокачественным фенотипом колоректального рака [20]

В случае рака желудка сниженная экспрессия RAD51C была обнаружена примерно в 40–50 % опухолей, и почти все опухоли со сниженной экспрессией RAD51C имели метилирование промотора RAD51C. [21] С другой стороны, метилирование промотора RAD51C было обнаружено только в 1,5 % случаев рака яичников. [17]

Белок EZH2 активируется при многочисленных видах рака. [22] [23] Уровень мРНК EZH2 активируется в среднем в 7,5 раз при раке молочной железы, и от 40% до 75% случаев рака молочной железы имеют повышенную экспрессию белка EZH2. [24] EZH2 является каталитической субъединицей поликомбного репрессивного комплекса 2 (PRC2), который катализирует метилирование гистона H3 в лизине 27 ( H3K27me ) и опосредует эпигенетическое подавление генов -мишеней посредством локальной реорганизации хроматина . [23] EZH2 нацелен на RAD51C, снижая экспрессию мРНК и белка RAD51C (а также подавляет другие паралоги RAD51 RAD51B, RAD51D, XRCC2 и XRCC3). [25] Повышенная экспрессия EZH2, приводящая к подавлению паралогов RAD51 и, как следствие, к снижению гомологичной рекомбинационной репарации, была предложена в качестве причины рака молочной железы. [26]

Взаимодействия

Было показано, что RAD51C взаимодействует с:

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000108384 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000007646 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab "Ген Entrez: RAD51C RAD51 гомолог C (S. cerevisiae)".
  6. ^ Dosanjh MK, Collins DW, Fan W, Lennon GG, Albala JS, Shen Z, Schild D (март 1998). "Выделение и характеристика RAD51C, нового человеческого члена семейства родственных генов RAD51". Nucleic Acids Research . 26 (5): 1179–84. doi :10.1093/nar/26.5.1179. PMC 147393. PMID  9469824 . 
  7. ^ Miller KA, Sawicka D, Barsky D, Albala JS (2004). «Картирование доменов комплексов паралогов белка Rad51». Nucleic Acids Research . 32 (1): 169–78. doi :10.1093/nar/gkg925. PMC 373258. PMID  14704354 . 
  8. ^ abcd Chun J, Buechelmaier ES, Powell SN (январь 2013 г.). «Комплексы паралогов Rad51 BCDX2 и CX3 действуют на разных стадиях пути гомологичной рекомбинации, зависящего от BRCA1-BRCA2». Молекулярная и клеточная биология . 33 (2): 387–95. doi :10.1128/MCB.00465-12. PMC 3554112. PMID  23149936 . 
  9. ^ Wu GJ, Sinclair CS, Paape J, Ingle JN, Roche PC, James CD, Couch FJ (октябрь 2000 г.). «Амплификаций 17q23 при раке груди затрагивают гены PAT1, RAD51C, PS6K и SIGma1B». Cancer Research . 60 (19): 5371–5. PMID  11034073.
  10. ^ Wade N (25.12.2008). «Хаос внутри раковой клетки». Science Visuals . NYTimes.com . Получено 29.12.2008 .
  11. ^ ab Hampton OA, Den Hollander P, Miller CA, Delgado DA, Li J, Coarfa C, Harris RA, Richards S, Scherer SE, Muzny DM, Gibbs RA, Lee AV, Milosavljevic A (февраль 2009 г.). «Карта последовательностей хромосомных точек разрыва в клеточной линии рака груди MCF-7 дает представление об эволюции генома рака». Genome Research . 19 (2): 167–77. doi :10.1101/gr.080259.108. PMC 2652200 . PMID  19056696. 
  12. ^ Мейндл А, Хеллебранд Х, Вик С, Эрвен В, Ваппеншмидт Б, Нидерахер Д, Фройнд М, Лихтнер П, Хартманн Л, Шаал Х, Рамсер Дж, Хониш Э, Кубиш С, Вихманн Х.Э., Каст К., Дайслер Х., Энгель С, Мюллер-Михсок Б, Невелинг К, Кихле М, Мэтью К.Г., Шиндлер Д., Шмутцлер Р.К., Ханенберг Х. (май 2010 г.). «Зародышевые мутации в родословных рака молочной железы и яичников делают RAD51C геном предрасположенности к раку человека». Природная генетика . 42 (5): 410–4. дои : 10.1038/ng.569. PMID  20400964. S2CID  23842635.
  13. ^ Clague J, Wilhoite G, Adamson A, Bailis A, Weitzel JN, Neuhausen SL (2011). "Мутации RAD51C зародышевой линии в случаях рака груди и яичников из семей с высоким риском". PLOS ONE . 6 (9): e25632. Bibcode : 2011PLoSO...625632C. doi : 10.1371/journal.pone.0025632 . PMC 3182241. PMID  21980511 . 
  14. ^ Jønson L, Ahlborn LB, Steffensen AY, Djursby M, Ejlertsen B, Timshel S, Nielsen FC, Gerdes AM, Hansen TV (январь 2016 г.). «Идентификация шести патогенных мутаций RAD51C с помощью мутационного скрининга 1228 датчан с повышенным риском наследственного рака груди и/или яичников». Breast Cancer Research and Treatment . 155 (2): 215–22. doi :10.1007/s10549-015-3674-y. PMID  26740214. S2CID  2889495.
  15. ^ Song H, Dicks E, Ramus SJ, Tyrer JP, Intermaggio MP, Hayward J, Edlund CK, Conti D, Harrington P, Fraser L, Philpott S, Anderson C, Rosenthal A, Gentry-Maharaj A, Bowtell DD, Alsop K, Cicek MS, Cunningham JM, Fridley BL, Alsop J, Jimenez-Linan M, Høgdall E, Høgdall CK, Jensen A, Kjaer SK, Lubiński J, Huzarski T, Jakubowska A, Gronwald J, Poblete S, Lele S, Sucheston-Campbell L, Moysich KB, Odunsi K, Goode EL, Menon U, Jacobs IJ, Gayther SA, Pharoah PD (сентябрь 2015 г.). «Вклад мутаций зародышевой линии в генах RAD51B, RAD51C и RAD51D в рак яичников в популяции». Журнал клинической онкологии . 33 (26): 2901–7. doi :10.1200/JCO.2015.61.2408. PMC 4554751. PMID  26261251 . 
  16. ^ Sopik V, Akbari MR, Narod SA (октябрь 2015 г.). «Генетическое тестирование мутаций RAD51C: в клинике и обществе». Clinical Genetics . 88 (4): 303–12. doi :10.1111/cge.12548. PMID  25470109. S2CID  44829446.
  17. ^ ab Cunningham JM, Cicek MS, Larson NB, Davila J, Wang C, Larson MC, Song H, Dicks EM, Harrington P, Wick M, Winterhoff BJ, Hamidi H, Konecny ​​GE, Chien J, Bibikova M, Fan JB, Kalli KR, Lindor NM, Fridley BL, Pharoah PP, Goode EL (февраль 2014 г.). "Клинические характеристики рака яичников, классифицированные по статусу BRCA1, BRCA2 и RAD51C". Scientific Reports . 4 : 4026. Bibcode :2014NatSR...4E4026C. doi :10.1038/srep04026. PMC 4168524 . PMID  24504028. 
  18. ^ Pennington KP, Walsh T, Harrell MI, Lee MK, Pennil CC, Rendi MH, Thornton A, Norquist BM, Casadei S, Nord AS, Agnew KJ, Pritchard CC, Scroggins S, Garcia RL, King MC, Swisher EM (февраль 2014 г.). «Зародышевые и соматические мутации в генах гомологичной рекомбинации предсказывают ответ на платину и выживание при карциномах яичников, фаллопиевых труб и брюшины». Clinical Cancer Research . 20 (3): 764–75. doi :10.1158/1078-0432.CCR-13-2287. PMC 3944197. PMID  24240112 . 
  19. ^ Ring KL, Garcia C, Thomas MH, Modesitt SC (ноябрь 2017 г.). «Текущая и будущая роль генетического скрининга при гинекологических злокачественных новообразованиях». American Journal of Obstetrics and Gynecology . 217 (5): 512–521. doi :10.1016/j.ajog.2017.04.011. PMID  28411145. S2CID  29024566.
  20. ^ ab Kalvala A, Gao L, Aguila B, Reese T, Otterson GA, Villalona-Calero MA, Duan W (апрель 2015 г.). «Сверхэкспрессия вариантов сплайсинга Rad51C в колоректальных опухолях». Oncotarget . 6 (11): 8777–87. doi :10.18632/oncotarget.3209. PMC 4496183 . PMID  25669972. 
  21. ^ Min A, Im SA, Yoon YK, Song SH, Nam HJ, Hur HS, Kim HP, Lee KH, Han SW, Oh DY, Kim TY, O'Connor MJ, Kim WH, Bang YJ (июнь 2013 г.). «RAD51C-дефицитные раковые клетки высокочувствительны к ингибитору PARP олапарибу». Molecular Cancer Therapeutics . 12 (6): 865–77. doi : 10.1158/1535-7163.MCT-12-0950 . PMID  23512992.
  22. ^ Chang CJ, Hung MC (январь 2012 г.). «Роль EZH2 в прогрессировании опухолей». British Journal of Cancer . 106 (2): 243–7. doi :10.1038/bjc.2011.551. PMC 3261672. PMID  22187039 . 
  23. ^ ab Völkel P, Dupret B, Le Bourhis X, Angrand PO (2015). «Разнообразное участие EZH2 в эпигенетике рака». Американский журнал трансляционных исследований . 7 (2): 175–93. PMC 4399085. PMID 25901190  . 
  24. ^ Kleer CG, Cao Q, Varambally S, Shen R, Ota I, Tomlins SA, Ghosh D, Sewalt RG, Otte AP, Hayes DF, Sabel MS, Livant D, Weiss SJ, Rubin MA, Chinnaiyan AM (сентябрь 2003 г.). «EZH2 является маркером агрессивного рака молочной железы и способствует неопластической трансформации эпителиальных клеток молочной железы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (20): 11606–11. Bibcode : 2003PNAS..10011606K . doi : 10.1073/pnas.1933744100 . PMC 208805. PMID  14500907. 
  25. ^ Zeidler M, Varambally S, Cao Q, Chinnaiyan AM, Ferguson DO, Merajver SD, Kleer CG (ноябрь 2005 г.). «Белок группы Polycomb EZH2 ухудшает восстановление ДНК в эпителиальных клетках молочной железы». Neoplasia . 7 (11): 1011–9. doi :10.1593/neo.05472. PMC 1502020 . PMID  16331887. 
  26. ^ Zeidler M, Kleer CG (сентябрь 2006 г.). «Усилитель белка группы Polycomb Zeste 2: его связи с репарацией ДНК и раком молочной железы». Журнал молекулярной гистологии . 37 (5–7): 219–23. doi :10.1007/s10735-006-9042-9. PMID  16855786. S2CID  2332105.
  27. ^ ab Hussain S, Wilson JB, Medhurst AL, Hejna J, Witt E, Ananth S, Davies A, Masson JY, Moses R, West SC, de Winter JP, Ashworth A, Jones NJ, Mathew CG (июнь 2004 г.). «Прямое взаимодействие FANCD2 с BRCA2 в путях ответа на повреждение ДНК». Human Molecular Genetics . 13 (12): 1241–8. doi : 10.1093/hmg/ddh135 . PMID  15115758.
  28. ^ abcd Miller KA, Yoshikawa DM, McConnell IR, Clark R, Schild D, Albala JS (март 2002 г.). «RAD51C взаимодействует с RAD51B и является центральным элементом более крупного белкового комплекса in vivo, исключающего RAD51». Журнал биологической химии . 277 (10): 8406–11. doi : 10.1074/jbc.M108306200 . PMID  11744692.
  29. ^ Sigurdsson S, Van Komen S, Bussen W, Schild D, Albala JS, Sung P (декабрь 2001 г.). «Функция медиатора человеческого комплекса Rad51B-Rad51C в обмене цепей ДНК, катализируемом Rad51/RPA». Genes & Development . 15 (24): 3308–18. doi :10.1101/gad.935501. PMC 312844 . PMID  11751636. 
  30. ^ abc Liu N, Schild D, Thelen MP, Thompson LH (февраль 2002 г.). «Участие Rad51C в двух различных белковых комплексах паралогов Rad51 в клетках человека». Nucleic Acids Research . 30 (4): 1009–15. doi : 10.1093/nar/30.4.1009. PMC 100342. PMID  11842113. 
  31. ^ Курумизака Х, Икава С, Накада М, Эда К, Кагава В, Таката М, Такеда С, Йокояма С, Шибата Т (май 2001 г.). «Активность гомологичного спаривания белков репарации ДНК человека Xrcc3.Rad51C». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (10): 5538–43. doi : 10.1073/pnas.091603098 . PMC 33248. PMID  11331762 . 

Дальнейшее чтение